核苷类似物十年成就和挑战与优化治疗(南充100409))概要.ppt

核苷类似物抗乙肝病毒治疗核苷类似物抗乙肝病毒治疗十年成就与面临的挑战十年成就与面临的挑战及优化治疗及优化治疗 感染科医生doc干扰素干扰素干扰素干扰素 19911991l抗病毒药物的出现抗病毒药物的出现抗病毒药物的出现抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2005 2005替比夫定替比夫定替比夫定替比夫定 20062006拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定 19981998阿德福韦阿德福韦阿德福韦阿德福韦 2002 2002恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦 2005 2005ALTALT血清学血清学血清学血清学HBV DNA HBV DNA(PCR)(PCR)HBV DNA HBV DNA(杂交法杂交法杂交法杂交法)l实验室检测方法的发展实验室检测方法的发展实验室检测方法的发展实验室检测方法的发展HBV DNAHBV DNA(实时实时实时实时 PCR)PCR)替诺福韦替诺福韦替诺福韦替诺福韦 2008 2008口服抗病毒治疗的口服抗病毒治疗的口服抗病毒治疗的口服抗病毒治疗的“新时代新时代新时代新时代”治疗治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化经典试验：拉米夫定揭开核苷类似物经典试验：拉米夫定揭开核苷类似物治疗慢乙肝的新治疗慢乙肝的新10年年血清血清血清血清HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率转阴率转阴率 (%)(%)拉米夫定治疗一年病毒学应答达拉米夫定治疗一年病毒学应答达拉米夫定治疗一年病毒学应答达拉米夫定治疗一年病毒学应答达80%80%LamivudineLamivudine安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂周周周周 Dienstag JL,et al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Engl J Med 1999;341:1256-63.拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe 指南指南10APASL11Keeffe 指南指南8Keeffe 指南指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;中国指南中国指南15西安方案西安方案14各种指南的出台和更新各种指南的出台和更新为乙肝临床诊治提供了规范性的参考为乙肝临床诊治提供了规范性的参考8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.9.Lok AS&McMahon BJHepatology 2007;45:507539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.Sorrell MF,et al.Ann Intern Med 2009;150:104-110.14.中华肝脏病杂志2000年第8卷第6期.15.中华传染病杂志2005.25 抗病毒治疗抗病毒治疗 免疫调节治疗免疫调节治疗 抗炎保肝降酶抗炎保肝降酶治疗治疗 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 对症治疗对症治疗 慢性乙肝的主要治疗措施抗病毒治疗是关键：共识抗病毒治疗是关键：共识只要有适应证且条件允许只要有适应证且条件允许就应进行就应进行规范规范的抗病毒治疗的抗病毒治疗持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展的主要病因认识到：认识到：抗病毒治疗的重要性！抗病毒治疗的重要性！HBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素高负荷是肝硬化发生的重要相关因素高负荷是肝硬化发生的重要相关因素高负荷是肝硬化发生的重要相关因素 N=3,774;p value for log-rank test,0.001Chen CJ et al JAMA 2006;295:65Iloeje U et al Gastroenterology 2006 HBV DNAHBV DNA水平与肝癌的相关性水平与肝癌的相关性 Chen CJ.J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(台湾队列研究台湾队列研究台湾队列研究台湾队列研究:3851:3851:3851:3851例例例例HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg阳性者经阳性者经阳性者经阳性者经13131313年隨访年隨访年隨访年隨访)持续高持续高HBVHBV载量载量是慢性乙肝病情进展是慢性乙肝病情进展的主要病因的主要病因抗病毒治疗能改变自然史吗？抗病毒治疗能改变自然史吗？Y首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展*p0.001p8 log HBV DNAp 1 log)2年后无年后无ADV基因型耐药基因型耐药贺普丁联合贺维力治疗拉米夫定耐药患者贺普丁联合贺维力治疗拉米夫定耐药患者:病毒学应答病毒学应答研究目的：研究目的：目前各研究观察的病人数量均有限目前各研究观察的病人数量均有限 本研究希望通过本研究希望通过MetaMeta分析分析 综合各研究，扩大样本量综合各研究，扩大样本量 进一步探寻联合治疗的优势进一步探寻联合治疗的优势Meta-analysis:Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus(Enqiang Chen,Hong Tang et al,Virology J.2009)研究方法：研究方法：利用利用PUBMEDPUBMED、EMBASEEMBASE、Web of ScienceWeb of Science、中国、中国知网及维普等国内外数据库，检索世界范围内以中、知网及维普等国内外数据库，检索世界范围内以中、英文发表的关于阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫英文发表的关于阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的乙型肝炎患者的所有随机对照研究定耐药的乙型肝炎患者的所有随机对照研究按照事先制定的纳入标准与排除标准，筛选文献按照事先制定的纳入标准与排除标准，筛选文献两名研究者独立进行文献方法学质量评估并提取资料两名研究者独立进行文献方法学质量评估并提取资料研究数据的统计分析采用研究数据的统计分析采用CochraneCochrane协作网提供的协作网提供的RevMan4.2RevMan4.2软件进行。软件进行。Meta-analysis:Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus(Enqiang Chen,Hong Tang et al)分析指标：分析指标：共纳入共纳入6 6篇文献（篇文献（3 3篇英文和篇英文和3 3篇中文），包括篇中文），包括442442名患者名患者采用下列指标，对阿德福韦联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药采用下列指标，对阿德福韦联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的有效性和安全性进行评价：的慢性乙型肝炎的有效性和安全性进行评价：（1 1）ALTALT复常率复常率 （2 2）病毒应答率）病毒应答率 （3 3）HBeAgHBeAg阴转率阴转率 （4 4）Anti-HBeAnti-HBe转换率转换率 （5 5）ADVADV耐药发生率耐药发生率Meta-analysis:Adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus(Enqiang Chen,Hong Tang et al)76.2%vs.65.5%;RR=1.15,CI=1.02-1.30,P=0.02 Biochemical Response(ADV+LAM可提高可提高ALT复常率复常率)Virologic Response(ADV+LAM可可提高提高HBV DNA不可检测率不可检测率)61.2%vs.44.4%RR=1.28,CI=1.10-1.50,P=0.002 Hepatitis B e antigen clearance(ADV+LAM可提高可提高HBeAg阴转率阴转率)21.6%vs.10.3%;RR=2.09,CI=1.18-3.72,P=0.01 Hepatitis B e antigen seroconversion(ADV+LAM可提高可提高HBeAg/Anti-HBe转换率转换率)14.2%vs.5.5%;RR=2.47,CI=1.15-5.28,P=0.02 Emergence of ADV-resistant mutation(ADV+LAM可降低可降低ADV耐药发生率耐药发生率)1.3%vs.5.8%;RR=0.31,CI=0.10-0.97,P=0.04 小小 结结 LAM LAM耐药：耐药：ADV ADVLAMLAM优于优于ADVADV单用单用 （生化学、病毒学、血清学和耐药）（生化学、病毒学、血清学和耐药）应答不佳的应答不佳的优化治疗优化治疗早期应答不佳早期应答不佳,远期应答率低远期应答率低1.Liaw YF.Antivir Ther.2009;14:13-22.2.Entecavir Antivial Drugs Adivisory Committee.Briefing document 2005 HBeAg(+)HBeAg(+)早期应答不佳早期应答不佳,远期耐药率高远期耐药率高(目前各种目前各种NAs均有此数据）均有此数据）Zeuzem S et al.Hepatology 2007;46:(Suppl 1):681A.Abstract 994.*和基线和基线 ALT 2 x ULN 24周时的周时的HBV DNA水平水平LdT治疗患者治疗患者104周的耐药比例周的耐药比例(%)4 log10 copies/mL50703142 34 log10 copies/mL3 log10 copies/mL1729PCR-阴性阴性560102030405060708090100HBeAg-阳性患者阳性患者*HBeAg-阴性患者阴性患者LdT GLOBE 研究研究贺普丁优化贺普丁优化ADV疗效不佳患者的初步观察疗效不佳患者的初步观察Optimization therapy by Lamivudine for HBeAg-positive Chronic Optimization therapy by Lamivudine for HBeAg-positive Chronic Hepatitis B Patients with Poor Response to Adefovir MonotherapyHepatitis B Patients with Poor Response to Adefovir MonotherapyLichun Wang,Enqiang Chen,Jing Cao,Li Liu1,Lichun Wang,Enqiang Chen,Jing Cao,Li Liu1,Jinrong Wang,Bingjun Lei and Hong Tang*Jinrong Wang,Bingjun Lei and Hong Tang*(JVH,2009)(JVH,2009)研究目的：研究目的：拉米夫定用于优化阿德福韦酯治疗拉米夫定用于优化阿德福韦酯治疗CHBCHB的临床的临床疗效及不良反应疗效及不良反应研究方法：研究方法：慢性乙型肝炎患者予慢性乙型肝炎患者予阿德福韦酯阿德福韦酯10mgQd10mgQd抗抗病毒治疗病毒治疗1 1年左右疗效欠佳的患者年左右疗效欠佳的患者（共（共3131例），加用拉米例），加用拉米夫定夫定100mgQd100mgQd治疗治疗2424周，评价周，评价1212周与周与2424周病毒学应答、周病毒学应答、生化学应答、血清学应答疗效，及评价联合治疗的安全性生化学应答、血清学应答疗效，及评价联合治疗的安全性LAM+ADVStudy designBaseline characteristics of the study populationsVariablevaluesTotal cases 31Gender(male%)24(77.42%)Age(years)28.29 6.52Positive family history of CHB(%)16(51.61)ADV monotherapy duration(weeks)48-60(median:52)ALT abnormal6HBV DNA(log10 copies/mL)1.58104-5.0107(median:5.96105)Positive HBeAg(%)29(93.55%)The decreasing of HBV DNA at week 12 and 24 after optimization treatment Time(week)CVR(n=31)EVR(n=31)BR（n=6）SR(n=29)YesNoYesNoYesNoYesNo12229131842227241120274601019CVR=complete virological responseEVR=effective virological responseBR=biochemical responseSR=serological responseThe response at week 12 and 24 after optimization treatment 安全性及耐药发生率安全性及耐药发生率1 1例患者加用贺普丁例患者加用贺普丁1212周时发现周时发现BUNBUN升高，升高，过后自行恢复正常过后自行恢复正常未发生未发生YMDDYMDD变异，亦无病毒学突破变异，亦无病毒学突破小小 结结对于对于ADVADV治疗治疗1 1年应答不佳的患者年应答不佳的患者:ADVADV联合联合LAMLAM治疗可增加其抗病毒疗效治疗可增加其抗病毒疗效过去耐药后换药过去耐药后换药 现在耐药后加药现在耐药后加药目前和未来策略：优化治疗：目前和未来策略：优化治疗：预防预防/延迟耐药的出现延迟耐药的出现,提高疗效提高疗效根据早期病毒学的应答（24周/48周）来评估远期的疗效对早期病毒学应答不佳的进行加药初治联合治疗或强效药物慢乙肝抗病毒治疗的实践和认识慢乙肝抗病毒治疗的实践和认识谢谢 谢！谢！