硝酸酯类药物应用.ppt

硝酸酯的药理学特性硝酸酯的药理学特性及其在心血管疾病中的应及其在心血管疾病中的应用用内 容 提 要1234硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位硝酸酯类药物的药理特性长效硝酸酯药物-依姆多的治疗优势硝酸酯类在临床应用中的主要问题 1846年 第一次合成NTG用于合成炸药 1867年 第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）1879年 第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）1950年 第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市 1970年 新适应症心力衰竭、心肌梗塞 1978年 第一个5-ISMN”elantan”long 上市古老的药物古老的药物 百年的历百年的历史史1980年年 发现新的硝酸酯药理作用发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集抑制血小板聚集;改善血改善血粘度粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌增生等增生等.1987年年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供供体药物体药物 1992年年 被美国被美国Science杂志选为当年的明星分子杂志选为当年的明星分子(Molecule of the year)1998年年 NO的研究获的研究获”诺贝尔生理医学奖诺贝尔生理医学奖“1999年年 德国柏林举行德国柏林举行“硝酸酯硝酸酯-120年年”大会大会 2010年年 中华医学会心血管分会组织主委、专家编中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。酸酯药物临床应用的中国专家共识。古老的药物古老的药物 百年的历史百年的历史硝酸酯的作用机制硝酸酯的作用机制:外源性的外源性的NO供体供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张 扩张血管扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力血管阻力冠脉痉挛冠脉痉挛抑制心脏输出阻力抑制心脏输出阻力tPCP/PAP心室舒张末压心室舒张末压舒张张力舒张张力冠脉血流冠脉血流心输出量心输出量静脉扩张静脉 容量血管容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳最佳O2平衡平衡O2 消耗消耗O2 供应供应PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressureO2供应供应PCP=Pulmonary capillary pressurePAP=Pulmonary arterial pressure 抗心肌缺血治疗的原理扩张动脉扩张动脉降低降低动脉阻力动脉阻力降低后负荷降低后负荷降低降低交感兴奋性交感兴奋性降低心率降低心率和心肌收缩力和心肌收缩力降低心脏负担降低心脏负担左心室左心室右心室右心室舒张舒张冠状动脉冠状动脉改善改善冠脉血供冠脉血供扩张静脉扩张静脉降低降低静脉回流静脉回流降低前负荷降低前负荷大大中中小小容量血管扩张：容量血管扩张：-回心血量下降回心血量下降-心室容积下降心室容积下降-左心室灌注压、收左心室灌注压、收缩压下降缩压下降-心室壁张力下降心室壁张力下降（心肌需氧量的决定（心肌需氧量的决定因素）因素）-心肌前负荷下降心肌前负荷下降心肌氧需求量心肌氧需求量硝酸酯剂量依赖性的血管舒张血管舒张效应效应冠脉输送血管扩张：冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与区的流动，增加灌注与供氧供氧 -扩张侧枝血管扩张侧枝血管 -有利于血液经侧枝有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区更多地分流至缺血区 -避免避免“窃血窃血”现象现象血液重分布血液重分布改善缺血区灌注改善缺血区灌注阻力小动脉扩张阻力小动脉扩张:-心脏后负荷下降心脏后负荷下降 -心肌氧需求量进一心肌氧需求量进一步下降（步下降（MVO2）伴随的负效应伴随的负效应 -反射性心动过速和反射性心动过速和心肌收缩力增加心肌收缩力增加 -增加氧耗量增加氧耗量系统收缩压系统收缩压局部血管阻力局部血管阻力静脉静脉(容量血管容量血管)动脉动脉(传导血管传导血管)小动脉小动脉(阻力血管阻力血管)基线基线基线基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉 大剂量扩张动脉大剂量扩张动脉大剂量扩张动脉大剂量扩张动脉硝酸酯剂量硝酸酯剂量效应关系效应关系硝酸酯类药物的分类及代表硝酸酯类药物的分类及代表w 硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）w 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液）w 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定w 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：已很少应用OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（ISDNISDN）及）及其代谢其代谢CH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GTN硝酸甘油二硝酸异山梨酯5单硝起效时间1-3mins.l.1-5mins.l.15-30minoral.10-15minoral消除半衰期2-4min3040min45h首过代谢强有无生物利用度1oral2030oral100oral55%t.d.s.100i.v.4060s.l.活性代谢产物无2-ISMN，5-ISMN无脂溶性剂型口服、舌下、贴膜、静脉、外用膏口服（速释）舌下、静脉喷雾剂口服口服缓释代表药物的药代动力学特点代表药物的药代动力学特点比较比较心肌心肌缺血缺血综合征综合征心绞痛、无症状性心肌缺血、心绞痛、无症状性心肌缺血、急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛急性心肌梗塞、冠状动脉痉挛(ACS)控制控制血压血压高血压急症、围手术期高血压、高血压急症、围手术期高血压、老年收缩期高血压老年收缩期高血压心力心力衰竭衰竭急性心力衰竭、与地高辛和（或）急性心力衰竭、与地高辛和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭利尿剂合用治疗慢性心力衰竭其他其他抗血小板作用、改善心室重构抗血小板作用、改善心室重构硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会中华心血管病杂志编委会硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位硝酸酯类在心血管疾病应用中的地位药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 -舌下含服或喷用舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制酯控制 症状症状(I-B)-单用单用-阻滞剂效果不佳时合用钙拮抗剂或长效硝酸阻滞剂效果不佳时合用钙拮抗剂或长效硝酸酯酯(I-B)-若若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替作为替 代代(I-C)AHA/ACCAHA/ACC Guidelines GuidelinesAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南的慢性稳定性心绞痛治疗指南慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸长效硝酸酯类酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯长效硝酸酯(I-B)(2006 ESC/中华心血管分会2007)慢性稳定性心绞痛诊断与治疗慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南指南(2006 ESC/中华心血管分会2007)当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受受体体阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂阻滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯酯类，应注意避免耐药性产生类，应注意避免耐药性产生(IIa-C).1818治疗急性心力衰竭的血管扩张剂治疗急性心力衰竭的血管扩张剂血管扩张剂 适应症 剂量主要副作用 其他 硝酸甘油肺淤血/水肿 起始20 g/min，低血压，连续用药 5-单硝酸盐血压90mmHg 头痛 时耐药 二硝酸异 肺淤血/水肿 起始1mg/h 低血压 连续用药 山梨醇酯 最大10mg/h 头痛 时耐药 硝普钠高血压HF肺淤血/水肿0.3-5g/kg/min低血压，敏感性低 异氰酸盐 中毒 脑钠素*肺淤血/水肿 冲击量2g/kg+低血压 0.015-0.03g/kg/min*ESC国家限制使用 最大200 g/min血压90mmHg血压90mmHg血压90mmHg2008年年ESC急性心力衰竭临床指南急性心力衰竭临床指南2009 ACC/AHA 成人心力衰竭诊疗指成人心力衰竭诊疗指南南I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII对于已经服用对于已经服用ACE抑制剂和抑制剂和受体阻滞受体阻滞剂而心衰症状持续存在的剂而心衰症状持续存在的LVEF降低患者降低患者可加用肼屈嗪和可加用肼屈嗪和硝酸酯类药物硝酸酯类药物。I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII对于接受对于接受ACE抑制剂、抑制剂、受体阻滞剂受体阻滞剂加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度加利尿剂最佳治疗情况下仍有中重度症状的非裔美国心衰患者，建议联用症状的非裔美国心衰患者，建议联用肼屈嗪和肼屈嗪和硝酸酯类药物硝酸酯类药物以改善预后。以改善预后。新建议新建议无变化无变化硝酸酯类对晚期心衰患者的使用建议在许多临床情况下需要加用血管扩张剂:对于血压不低、对于血压不低、利尿剂和标准口服药物治疗利尿剂和标准口服药物治疗（如维（如维持此前的心衰用药持此前的心衰用药若适用）后效果不佳、若适用）后效果不佳、充血性充血性症状持续的患者，可加用静脉血管扩张剂症状持续的患者，可加用静脉血管扩张剂（如（如硝普钠、硝普钠、硝酸甘油或奈西利肽）硝酸甘油或奈西利肽）。无论使用何种药物，医生应确保实际的血管无论使用何种药物，医生应确保实际的血管内容内容量是充足的，患者的血压能够耐受扩血管药物。量是充足的，患者的血压能够耐受扩血管药物。对住院患者的使用建议对住院患者的使用建议(新内容新内容)2009 ACC/AHA 成人心力衰竭成人心力衰竭诊疗指南诊疗指南w合并高血压合并高血压、冠脉缺血或明显二尖瓣反冠脉缺血或明显二尖瓣反流的流的心衰患者是使用硝酸甘油静脉制剂的理想心衰患者是使用硝酸甘油静脉制剂的理想人群。人群。然而，硝酸甘油具有然而，硝酸甘油具有快速耐受性，高达，高达20%的心的心衰患者可发生硝酸甘油抵抗，衰患者可发生硝酸甘油抵抗，甚至在大剂量时。甚至在大剂量时。2009 ACC/AHA 成人心力衰竭成人心力衰竭诊疗指南诊疗指南硝酸甘油 可同时扩张静脉和动脉的硝普钠能降低前负可同时扩张静脉和动脉的硝普钠能降低前负荷和荷和后负荷，也能扩张肺血管。后负荷，也能扩张肺血管。相关的疗效证据有相关的疗效证据有限，限，通常需要进行有创性血流动力学血压监测。通常需要进行有创性血流动力学血压监测。w硝普钠有可能引起显著的低血压，一般在监硝普钠有可能引起显著的低血压，一般在监护状态下使用；护状态下使用；w长时间静脉输注硝普钠会导致硫氰酸盐中毒，长时间静脉输注硝普钠会导致硫氰酸盐中毒，尤其有肾功能不全时。尤其有肾功能不全时。w硝普钠对于伴高血压或重度二尖瓣反流合并左心室功能不全的严重充血性心衰患者可能有效。硝普钠2009 ACC/AHA 成人心力衰竭成人心力衰竭诊疗指南诊疗指南2010年我国急性心力衰竭诊断年我国急性心力衰竭诊断和治疗指南和治疗指南 指南强调:血压正常而伴低灌注状态或有明显淤血且尿量血压正常而伴低灌注状态或有明显淤血且尿量显显著减少的患者应尽早应用。著减少的患者应尽早应用。小心控制药物剂量和速度，合适的剂量应使平小心控制药物剂量和速度，合适的剂量应使平均均动脉血压降低动脉血压降低10mmHg10mmHg左右，需防止血压过度下降左右，需防止血压过度下降,SBPSBP降低至降低至9090100mmHg100mmHg以下应减量或停用。以下应减量或停用。常用的种类有硝酸酯类（硝酸甘油、二硝酸异常用的种类有硝酸酯类（硝酸甘油、二硝酸异山山梨酯）、硝普钠、乌拉地尔以及梨酯）、硝普钠、乌拉地尔以及rhBNPrhBNP（新活素）（新活素）。血管扩张剂在急性心衰治疗中重要地位但应注但应注意意硝酸酯类临床应用中的主要问题硝酸酯类临床应用中的主要问题不不 良良 反反 应应耐耐 药药 性性反跳现象反跳现象 不良反应不良反应硝酸酯类药物硝酸酯类药物头痛头痛头晕头晕低血压低血压心率心率加快加快恶心恶心1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；-颅高压不宜用颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量开始；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；-血容量不足不宜用血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率；减少剂量或加用阻滞剂可减轻；-血容量不足，低血压不宜用血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药不良反应及合理用药表现：原用剂量不能控制发作,需要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。耐耐 药药 性性硝酸盐耐药性机制假说1、血容量扩张学说:长期容量抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效2、SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH环鸟甘酶NO，但NO氧化SH。3、神经激素激活学说:RAAS系统反向调节4、自由基氧化NO:其中血管紧张素是重要的氧自由基生产者.5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体(许多临床支持调高剂量仍然有效).尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。运动耐量降低能显示出其失效。硝酸酯耐药性的依据硝酸酯耐药性的依据采采用用间间歇歇疗疗法法：偏偏心心（不不对对称称）法法或或间间歇歇法法给给药药,即每日应保持即每日应保持68小时血中小时血中“无无”硝酸酯类药物硝酸酯类药物 使使用用一一天天一一次次缓缓释释的的长长效效单单硝硝酸酸异异山山梨梨酯酯（ISMN）;在低或无硝酸盐期使用在低或无硝酸盐期使用 CCB或或受体阻滞剂受体阻滞剂，特，特别是夜别是夜间发作时。间发作时。避免大剂量或无间歇使用缓释制剂避免大剂量或无间歇使用缓释制剂补充巯基供体补充巯基供体联联合合用用药药,如如 ACEI、ARB、受受体体阻阻滞滞剂剂或或利利尿尿剂等剂等解决硝酸酯耐药性的对策解决硝酸酯耐药性的对策 给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 偏心给药法的不足之处Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.w停药的反跳现象停药的反跳现象-停服硝酸酯类药物或间断性给药治停服硝酸酯类药物或间断性给药治疗时，在这段无硝酸酯类药物期间可发疗时，在这段无硝酸酯类药物期间可发生反跳性心绞痛加重，再引起与运动及生反跳性心绞痛加重，再引起与运动及情绪等无关的心绞痛的出现称为停药的情绪等无关的心绞痛的出现称为停药的反跳现象。反跳现象。在停药期间可发生自发性冠状动脉在停药期间可发生自发性冠状动脉痉挛和急性心肌梗死。痉挛和急性心肌梗死。依姆多采用独特的Durules缓释技术可以掰开服用，剂量调整更方便Jonsson UE.Eur J Clin Phamacol,1990,38(suppl 1):S15-S19.举举 例例依姆多依姆多60mg掰开服用不破坏缓释特性掰开服用不破坏缓释特性而采用其他的缓释技术的制剂（如胶囊）不能分开服用，不易于进行剂量调整Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol.1990;38(Suppl 1):S15-9.*焦晓红.新药与临床.1991;10(4):212-4.时间(小时)依姆多 60 mg qd05-ISMN(nmol/l)0400800依姆多 30 mg qd1200160020002400246810 12161418 20 22 24500nmol/l有效血药浓度界值*频繁给药导致耐药，带来治疗敏感频繁给药导致耐药，带来治疗敏感性的降低性的降低Thadani U,et al.Am J Cardiol.1982 Feb 1;49(2):411-9.至心绞痛发作的时间12例平均年龄57岁的稳定型心绞痛患者中的随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究。在紧急治疗期，患者分别在服药前（0h）、随机单次口服ISDN 15mg或安慰剂治疗后2、4、6、8h进行踏板试验。在持续治疗期，所有患者给予安慰剂治疗2周后，接着给予ISDN 15mg，一天四次，持续治疗1周，并分别在安慰剂和ISDN治疗结束最后1天进行踏板试验小时给药后时间安慰剂ISDN 15 mg qid小时给药后时间200300400时间(秒)02468200300400时间(秒)02468紧急治疗持续治疗00*相比安慰剂组，P0.01硝酸酯耐药将加重缺血心脏的损硝酸酯耐药将加重缺血心脏的损伤伤MI/R组：单纯心肌缺血/再灌注组NT+MI/R组：硝酸甘油耐药后实行心肌缺血/再灌注处理组雄性SD 大鼠随机分组，分别接受GTN 600gP(kgh)或生理盐水静脉滴注12 h。通过测量平均动脉压(MABP)和离体血管环张力的方法检验耐药的产生，耐药和对照大鼠接受40 min 缺血和4 h 再灌注后检测心肌细胞凋亡(TUNEL 法)范谦,等.中国介入心脏病杂志,2006,14(6):353-356.硝酸酯耐药加重了心肌缺血再灌注损伤，特别是引起再灌注后心肌细胞凋亡的增加Fan Q,et al.Apoptosis,2005,10:12351242P 0.01 心肌细胞凋亡比例（%）12.2210510152025MI/R组NT+MI/R组因此：硝酸酯耐药可使心肌细胞对缺血再灌注损伤更敏感 依姆多依姆多独特独特Durules缓释技缓释技术术w多孔的基质骨架结构w活性药物5-ISMN非均匀分散在基质骨架中,透孔向外扩散而释放w骨架外围药物分布浓度高,释放速度较快,包埋在深层的则相反w药物释放时限10小时w两个独立骨架单元的复合体一天一次缓释的非耐药制剂经典推荐：依姆多是长效硝酸酯经典推荐：依姆多是长效硝酸酯的首选的首选依姆多是长效硝酸酯的首选：1.疗效确切2.具有改善冠脉血流量，平衡心脏工作和降低心排出量的双重作用3.一天一次，服用方便4.长期使用无耐药性5.无“反跳”现象6.硝酸酯用于急性期治疗已被医生和患者广泛认可7.对于肝肾功能损害和服用其他药物的患者无禁忌症8.对器官，尤其是肌收缩力无影响9.对糖、脂等代谢无不良作用 10.无长期不良反应Messerli FH.Cardiovascular Drug Therapy.2nd ed.USA.W B Saunders Co.2001:886.心血管药物治疗（第2版）明确推荐：无症状心绞痛无症状心绞痛 有症状心绞痛有症状心绞痛依姆多依姆多24小时偏心释放，有效避免耐药小时偏心释放，有效避免耐药 起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h,有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛白天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol,1990,38(suppl 1):s15-9.Carboni GP,et al.Am J Cardiol,1987,59:1029-34.0血药浓度nmol/l20003000100025001500500小时71523791113171921135依姆多每天一次依姆多每天一次 不会产生硝酸盐耐药的用药方案不会产生硝酸盐耐药的用药方案Thadani 1989,Jonsson UE.Eur J Clin Pharmacol,1990,38(suppl 1):s15-9.5-ISMN缓释片依姆多 60 mg qd5-ISMN 20 mg bid(偏心给药)0100020003000血浆浓度nmol/l72808896074 767882 8486909294小时时间依姆多长期使用无耐药依姆多长期使用无耐药65例慢性稳定型心绞痛患者服用5-ISMN缓释片（依姆多）60mg qd，于使用的第1、14、28和42天时服药4小时后进行运动试验5052545658606264第1天 第14天 第28天 第42天 55626063运动耐量较基线值增加（分钟）组间 P0.05长期服用5-ISMN缓释片（依姆多）疗效不降低，表明5-ISMN缓释片（依姆多）长期使用无耐药性Chrysant SG.Am J Cardiol.1993,72(17):1249-56.依姆多与其它长效单硝酸异山梨酯依姆多与其它长效单硝酸异山梨酯药物的比较药物的比较Gunasekara NS,et al.Drugs 1999,57:261-77Prakash A,et al.Drugs 1999,57:93-9w依姆多首选的一天一次的非耐药制剂经典推荐：依姆多是长效硝酸酯的首选独特的Durules 缓释技术24小时偏心释放，提供10-12h低硝酸酯浓度间期，有效避免耐药临床验证：依姆多更有效避免耐药，适合长期使用一天一次长期有效预防心绞痛