2019-抗血小板治疗的进展与思考-PPT文档-文档资料.ppt

ACS抗血小板治疗的进展与思考抗血小板治疗的进展与思考2019-2019年权威机构陆续更新年权威机构陆续更新ACS指南指南2019-20192019-20192019-20192019-2019ACSACSACSACS指南更新指南更新指南更新指南更新ACCF/AHAESC中国中国2019年8月UA/NSTEMI指南2019年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2019年UA/NSTEMI指南PCI指南提提 要要n nACS抗血小板治疗的重要性n n为什么指南如此密集修改？n n氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？n nACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？n n血小板功能检测能够指导临床吗？2019 ESC NSTE-ACS 指南：指南：重申抗血小板治疗的重要性重申抗血小板治疗的重要性n n抗血小板药物抗血小板药物l l阿司匹林阿司匹林l l噻吩吡啶类衍生物噻吩吡啶类衍生物 l lGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂急性冠脉综合征急性冠脉综合征(ACS)急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易损斑块血栓形成内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全Pathophysiology of Acute Coronary SyndromesPlaque RupturePlatelet AggregationOcclusive ThrombusMICK-MB&=MITroponin MicrovascularObstructionSimoons ML,et al.Lancet 2019;353:II-26.阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生Juul-MllerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:14215262225393401020304050 严重的血管性事件严重的血管性事件发病率的降低（发病率的降低（%）致死性致死性MI非致死性非致死性 MI血管性死亡血管性死亡所有原因所造成的死亡所有原因所造成的死亡脑卒中脑卒中ASA=75毫克毫克N=2,035抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷噻氯匹定噻氯匹定阿司匹林阿司匹林l1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物l单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险l第一个噻吩吡啶类l 1991年FDA批准l 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜l 20192019年年FDAFDA批准批准l 疗效、安全性被广泛证实疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷普拉格雷*替卡雷洛替卡雷洛PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制小板抑制u时光匆匆，脚步匆匆时光匆匆，脚步匆匆PCI实施时机前移实施时机前移uGUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISARu 30d 7d 72h 448h 2.5hu高危病人早期高危病人早期(48h)CABG/PCIu病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：u 一个不安全期一个不安全期(a period of troubled water)。u术前采用术前采用LMWHLMWH作抗凝治疗作抗凝治疗NSTE-ACSNSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁uNSTE-ACS极高危病人即刻极高危病人即刻(2.5h)行行PCI治疗治疗uISAR-COOL证明，即刻介入证明，即刻介入(2.5h)优于延迟介入优于延迟介入(86h)u 其主要终点其主要终点*分别为分别为5.9%和和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.2019;290(12):1593-9替格瑞洛替格瑞洛 vs.氯吡格雷：快速起效氯吡格雷：快速起效ONSET/OFFSET研究研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mg bid vs 氯：600mg起始+75mg qd IPA 初剂后2小时(负荷量)(20 mol/L ADP,final extent):替格瑞洛替格瑞洛vs.氯吡格雷：氯吡格雷：88%vs 38%,p0.0001Adapted from Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛分类分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊基三唑环戊基三唑嘧啶嘧啶可逆性可逆性不可逆不可逆不可逆不可逆可逆可逆激活激活前体药物，受前体药物，受代谢限制代谢限制前体药物，前体药物，不受代谢限不受代谢限制制活性药物活性药物起效时间起效时间2-4h2-4h30min30min30min30min持续时间持续时间3-103-10天天5-105-10天天3-43-4天天大手术前大手术前停药停药5 5天天7 7天天5 5天天P2Y12受体抑制剂之比较受体抑制剂之比较1、n engl j med 361,11;nejm.org september 10,2009 2、2019欧洲心脏病学会非欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志中国医学前沿杂志.2019，第，第3卷第卷第5期期:97-99替格瑞洛替格瑞洛普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷1、2、2019 ESC NSTE-ACS指南指南European Heart Journal Advance Access published August 26,20190707版指南之后版指南之后版指南之后版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表新的大型抗血小板治疗研究发表新的大型抗血小板治疗研究发表新的大型抗血小板治疗研究发表2019年年11月月NEJM发表：发表：普拉格雷较氯吡格雷普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血相比，显著降低缺血性事件率，但引发各性事件率，但引发各种出血风险，包括大种出血风险，包括大出血、致死性出血和出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，颅内出血风险的升高，既往卒中既往卒中/TIA史、体史、体重重75岁者无获益岁者无获益2009年年8月月NEJM发表：发表：替格瑞洛较氯吡格替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低雷相比，显著降低缺血性事件率，总缺血性事件率，总体大出血风险相当，体大出血风险相当，但非但非CABG相关性出相关性出血风险明显升高，血风险明显升高，呼吸困难、室性心呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、律失常和血肌酐、尿酸升高明显尿酸升高明显2019年年8月月NEJM和和Lancet发表：发表：2x2析因试验证明氯析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著准剂量组相比，显著降低降低PCI患者缺血性事患者缺血性事件率、支架血栓形成件率、支架血栓形成率，不升高率，不升高TIMI大出大出血、颅内出血和致死血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不剂量氯吡格雷获益不受受ASA剂量高低的交剂量高低的交互影响互影响1.WiviottSDetalNEJM357:2019-2019.2.WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.3.MehtaSRetal.NEnglJMed2019;363:930-42.MehtaSRetal.4.MehtaSRetal.Lancet2019;376:1233-1243.TRITON-TIMI 38 研究设计研究设计主要终点:CV 死亡,MI,卒中 次要终点：CV 死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义)安全性终点:TIMI 主要出血,危及生命的主要出血、ACS(or UA/NSTEMI)&计划行计划行PCI的患者的患者双盲双盲氯吡咯雷氯吡咯雷300 mg LD/75 mg MD普拉格雷普拉格雷60 mg LD/10 mg MD中位治疗时间中位治疗时间-12 月月N=13,608ASAWiviott SD et al.NEJM 2019;357:2019-2019普拉格雷普拉格雷 vs 氯吡格雷：氯吡格雷：RRR 27%RRR 27%，死亡无减少，死亡无减少，CABGCABG相关出血增加相关出血增加4 4倍倍普拉格雷对既往卒中患者无获益，普拉格雷对既往卒中患者无获益，普拉格雷对既往卒中患者无获益，普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益未给高龄、低体重患者带来显著净获益未给高龄、低体重患者带来显著净获益未给高龄、低体重患者带来显著净获益普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比危险比Wiviott SD et al NEJM 357:2019,2019Prasugrel更优更优氯吡格雷更优氯吡格雷更优 合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁否否是是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.3675岁岁75岁岁60 kg75岁岁75岁岁60 kg60 kg75岁岁75岁岁合计合计60 kg60 kg75岁岁75岁岁*全因死亡、全因死亡、MI、卒中和非、卒中和非CABG相关的相关的TIMI严重出血的复合终点严重出血的复合终点真实世界观察性研究真实世界观察性研究真实世界观察性研究真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中老年、低体重或既往卒中老年、低体重或既往卒中老年、低体重或既往卒中/TIA/TIA史的史的史的史的ACSACS患者数量几乎是患者数量几乎是患者数量几乎是患者数量几乎是TRITONTRITON研究人群的研究人群的研究人群的研究人群的2 2倍倍倍倍1.AntmanEM.OralpresentationatAHA2019.Availableat:timi.org.Accessed17December2019;2.GRACEdatabases(20192019).Dataonfile.TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。研究中的出血风险。年龄年龄75或体或体重重60kg既往卒中既往卒中/TIA年龄年龄75或体或体重重4U新药出血与缺血平衡尚待进一新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证步研究确证l替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；l此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P0.001）WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.随机化后（天）随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累累积复合终点发生率积复合终点发生率(%)9.811.7HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用作用,并且更迅速抑制血小板聚集并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率Montalescot G et al.ABION study.JACC 2019;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)*StudyDesign,FlowandCompliancePCI 17,232(70%)No PCI 7,855(30%)No Sig.CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430Randomized to receive(2 X 2 factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d)vs Standard dose(300 mg then 75 mg)Efficacy Outcomes:CV Death,MI or stroke at day 30Stent Thrombosis at day 30Safety Outcomes:Bleeding(CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major)Key Subgroup:PCI v No PCIClop in 1st 7d(median)7d 7 d 2 d 7dCompliance:25,087 ACS Patients(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)Planned Early(24 h)Invasive Management with intended PCI Ischemic ECG (80.8%)or cardiac biomarker(42%)Angio 24,769(99%)OASIS-7氯吡格雷常规剂量氯吡格雷常规剂量 vs 双倍剂量：双倍剂量：PCIPCI患者获益患者获益RRR14%RRR14%，NNT167NNT167CURRENT研究:PCI患者氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险CURRENT研究安全性结局：TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2019,376(9748):1233-43.ClopidogrelDoublevsStandardDoseBleedingOverallPopulationClopidogrel StandardN=12579 DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMI Major10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT Major22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT Severe31.51.91.231.02-1.490.03 RBC transfusion 2U1.76 2.211.261.06-1.510.01CABG-related Major0.91.01.100.85-1.420.481ICH,Hb drop 5 g/dL(each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop)or fatal2Severe bleed+disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units3Fatal or Hb 5 g/dL,sig hypotension+inotropes/surgery,ICH or txn of 4 unitsOASIS-7(KAMIR STUDY)KAMIR STUDY KAMIR STUDY结论 对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板聚集抑制有显著性差异Payne,D.A.et al.Stroke 2019;38:2464-2469PRASUGREL不同人种试验的意义PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.EurJClinPharmacol(2019)66:127-13589例健康人例健康人25例中国人例中国人20例日本人例日本人22例韩国人例韩国人22例欧美人例欧美人结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组物皆显著高于欧美人组物皆显著高于欧美人组物皆显著高于欧美人组讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多 的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件低体重低体重女性女性高龄高龄出血独立出血独立风险因素风险因素亚太人种亚太人种低体重低体重肾功能不全肾功能不全治疗手段治疗手段美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%)Logistic regression analysisTheAmericanJournalofCardiologyVol.94Sep.1,2019过往通常认定的风险因素过往通常认定的风险因素Standard-Dose Clopidogrel clopidogrel 75-mg daily X 6 monthsHigh-Dose Clopidogrelclopidogrel 600-mg,thenclopidogrel 150-mg daily X 6 monthsElective or Urgent PCI with DES*VerifyNow P2Y12 Test 12-24 hours post-PCIPRU 230RGRAVITAS Study Designplacebo-controlledPrimary Efficacy Endpoint:CV Death,Non-Fatal MI,Stent Thrombosis at 6 moKey Safety Endpoint:GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 moPharmacodynamics:Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 monthsAll patients received aspirin(81-162mg daily)*Peri-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs405429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI2214(41%)with high residual platelet reactivity(PRU 230)3215(59%)without high residual platelet reactivity(PRU 230)ClopidogrelHigh DoseN=1109ClopidogrelStandard DoseN=1105GRAVITAS Patient Flow41Pharmacodynamics:Effect of SD vs HD Clopidogrel5004003002001000PRU valuePost-PCIHigh-Dose30d6moPost-PCI30d6moStandard-DoseN=1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P 0.001ITT populationPersistently high reactivity 30 days:62%vs 40%,p0.00142Primary Endpoint:CV Death,MI,Stent ThrombosisObserved event rates are listed;P value by log rank test.43GRAVITAS:SummaryCompared with standard-dose therapy,high-dose clopidogrel achieved a modest pharmacodynamic effect in patients with high residual reactivity.In patients with high residual reactivity measured after PCI,6-months of high-dose clopidogrel did not reduce the rate of cardiovascular death,non-fatal MI,or stent thrombosis and did not increase GUSTO severe or moderate bleeding.44出血事件缺血事件血小板聚集抑制P2Y12受体抑制受体抑制剂负荷剂量应用负荷剂量应用中国指南推荐中国指南推荐推荐的抗栓治疗推荐的抗栓治疗推荐的抗栓治疗推荐的抗栓治疗推荐推荐推荐推荐类型类型类型类型证据证据证据证据水平水平水平水平择期择期PCIPCI氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷:PCI:PCI术前术前术前术前6h6h给予给予给予给予300mg300mg负荷负荷负荷负荷剂量或术前剂量或术前剂量或术前剂量或术前2h2h给予给予给予给予600mg600mgI IA ANSTE-ACSNSTE-ACS未服用氯吡格雷者，尽快给予未服用氯吡格雷者，尽快给予氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷600mg600mg负荷剂量；负荷剂量；已服用过氯吡格雷者，可考虑术前再给予已服用过氯吡格雷者，可考虑术前再给予氯氯氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷300-600mg300-600mg负荷剂量负荷剂量负荷剂量负荷剂量或口服替格瑞洛或口服替格瑞洛180mg180mg负荷剂量或普拉格雷负荷剂量或普拉格雷60mg60mg负荷剂量负荷剂量I II II IC CC CC CSTEMISTEMI未服用氯吡格雷者，尽快给予未服用氯吡格雷者，尽快给予600mg600mg氯吡氯吡氯吡氯吡格雷格雷格雷格雷负荷剂量负荷剂量或口服替格瑞洛或口服替格瑞洛180mg180mg负荷剂量或普拉格雷负荷剂量或普拉格雷60mg60mg负荷剂量负荷剂量I II IC CB B中华心血管病杂志，2019，40（4）：1-72019年中国PCI指南：小小 结结抗血小板治疗新研究出台，促使抗血小板治疗指南更新：抗血小板治疗新研究出台，促使抗血小板治疗指南更新：1.1.新的新的P2Y12P2Y12阻滞剂最大的优点：起效快、代谢影响小。阻滞剂最大的优点：起效快、代谢影响小。2.2.氯吡格雷氯吡格雷600mg600mg负荷可弥补其起效慢的缺点，且大出血风险负荷可弥补其起效慢的缺点，且大出血风险增加不多，可考虑提倡增加不多，可考虑提倡ACSACS患者均采用患者均采用600mg600mg负荷。负荷。3.3.氯吡格雷氯吡格雷+ASA+ASA仍是仍是DAPTDAPT主导性治疗。主导性治疗。4.4.新药更强的抗缺血效能为治疗带来新选择，但其平衡出血新药更强的抗缺血效能为治疗带来新选择，但其平衡出血与缺血风险的获益，以及药物的不良反应还需进一步实践与缺血风险的获益，以及药物的不良反应还需进一步实践与经验积累。与经验积累。5.5.ACSACS患者面临持续的临床风险，长期坚持积极抗血小板治疗患者面临持续的临床风险，长期坚持积极抗血小板治疗尤为重要。尤为重要。