第三章-受体理论与药物效应动力学.ppt

第三章 药物效应动力学第一节 药物的基本作用第二节 药物的构效关系与量效关系第三节 药物作用机制第四节 受 体 理 论第一节 药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 肾上腺素 血压上升 肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用）血管平滑肌收缩 血压上升 （效应）药物作用:是指药物与机体细胞间的初始作用药理效应:机体器官原有功能水平的改变药物作用 (一)药物基本作用 1、兴奋作用 2、抑制作用（二）药物作用类型 1、局部作用与吸收作用 2、药物作用的选择性二、治疗作用 定义 对因治疗（etiological treatment）治疗作用 对症治疗（symptomatic treatment）三、不良反应 定义:凡是不符合用药目的并给病人带来痛苦与危害的反应统称为不良反应。（一）副作用 选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随 用药目的而改变。（二）毒性反应 用量大、用时长，可预知，应避免 急性毒性 CVS、CNS、慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变海豹儿l这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子像海豹，故称为“海豹肢海豹肢畸形畸形”(或“海豹儿”)。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等国出现，畸形种类包括无肢、无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。（三）变态反应 特点：致敏物：药物 代谢产物 杂质 （四）停药反应（五）后遗效应（六）继发反应（七）三致反应过敏体质与剂量无关与药物原有效应无关结构相似的药物可交叉过敏反应第二节 药物的构效关系与量效关系(一一一一)药物的构效关系药物的构效关系药物的构效关系药物的构效关系 疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性结构相似的药物，疗效相似或相反结构相似的药物，疗效相似或相反结构相似的药物，疗效相似或相反结构相似的药物，疗效相似或相反 疗效与化学结构的不统一性疗效与化学结构的不统一性疗效与化学结构的不统一性疗效与化学结构的不统一性1.什么是量效关系？2.如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念是什么？（二）药物的量（二）药物的量-效关系效关系:1、量效曲线、量效曲线量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线量反应和质反应曲线:(1)(1)量反应量反应量反应量反应(graded response)(graded response)药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示（2 2）质反应）质反应）质反应）质反应(quantualquantual response)response)观察的药理效应是用阳性或阴性观察的药理效应是用阳性或阴性观察的药理效应是用阳性或阴性观察的药理效应是用阳性或阴性2、重要的药效学参数、重要的药效学参数最小有效量最小有效量最小有效量最小有效量(minimum effect dose)(minimum effect dose)能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。量或阈剂量。量或阈剂量。量或阈剂量。or threshold dose,or threshold dose,极量极量极量极量 出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。最小中毒量最小中毒量最小中毒量最小中毒量(minimum toxic dose)(minimum toxic dose)出现中毒症状的最小剂量出现中毒症状的最小剂量出现中毒症状的最小剂量出现中毒症状的最小剂量 效能效能效能效能(efficacy)(efficacy)指药物的最大效应，比较效应的差别指药物的最大效应，比较效应的差别指药物的最大效应，比较效应的差别指药物的最大效应，比较效应的差别 半数有效量（半数有效量（半数有效量（半数有效量（EDED5050）指最大效应一半所用的药物剂量指最大效应一半所用的药物剂量指最大效应一半所用的药物剂量指最大效应一半所用的药物剂量 半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLD5050）指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂量量量量 效价效价效价效价(potency)(potency)：指两个或多个药物中，能引起等效指两个或多个药物中，能引起等效指两个或多个药物中，能引起等效指两个或多个药物中，能引起等效反应的相对浓度或剂量。反应的相对浓度或剂量。反应的相对浓度或剂量。反应的相对浓度或剂量。安全性评价指标 1.治疗指数（Therapeutic Index,TI）=LD50/ED50 2.安全范围 ED95 LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量 第三节 药物作用机制非特异性药物非特异性药物非特异性药物非特异性药物 与理化因素性质有关与理化因素性质有关与理化因素性质有关与理化因素性质有关渗透压渗透压渗透压渗透压 甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇 硫酸镁硫酸镁硫酸镁硫酸镁pH pH 氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝络合作用络合作用络合作用络合作用 二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠 特异性药物特异性药物特异性药物特异性药物 与化学结构相关，与化学结构相关，与化学结构相关，与化学结构相关，为结构特异性药物，为结构特异性药物，为结构特异性药物，为结构特异性药物，对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗 参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢 影响生理物质的生成与转运影响生理物质的生成与转运影响生理物质的生成与转运影响生理物质的生成与转运 影响酶活性影响酶活性影响酶活性影响酶活性 影响离子通道影响离子通道影响离子通道影响离子通道 影响核酸代谢影响核酸代谢影响核酸代谢影响核酸代谢,影响免疫机制影响免疫机制影响免疫机制影响免疫机制 第四节 受体理论一、受体概念和特性：1、受体：蛋白质 胞膜、胞浆、细胞核 极高的识别能力2、配体：a)内源性 激素、神经递质、血 管活性物质 b)外源性 药物、毒物3、受点：4、特点：饱和性与竞争性 ；特异性 ；可逆性；高亲和力和高灵敏性 ；多样性 四药物与受体相互作用1.激动药2.拮抗药依据：受体和药物的亲和力和内在活性(一一一一)激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂 1.1.激动剂激动剂激动剂激动剂有很大的亲和有很大的亲和力和内在活性，力和内在活性，与受体产生最与受体产生最大效应大效应Emax2.部分激动剂部分激动剂(partial agonist)具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结具有一定的亲和力，但是内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。合后只产生较弱的效应。部分激动药单独存在是部分激动药单独存在是,有弱的激动效应有弱的激动效应;当有激动药存在时当有激动药存在时,它有拮抗激动药的作用它有拮抗激动药的作用.拮抗药拮抗药:与受体有亲和力与受体有亲和力,但缺乏内在活性但缺乏内在活性.1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(competitive antagonist):(二二)竞争性和非竞争性拮抗剂竞争性和非竞争性拮抗剂拮抗剂拮抗剂(B)与激动剂与激动剂(A)竞争相同的受体竞争相同的受体竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性=0 （曲线平行右移曲线平行右移)随激动剂浓度增加随激动剂浓度增加,最大效应曲线平行右移最大效应曲线平行右移2.2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonist):(non-competitive antagonist):拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性=0=0拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂B B与受体结合与受体结合与受体结合与受体结合,不可逆。不可逆。不可逆。不可逆。不断提高不断提高不断提高不断提高A A药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用A A药时的药时的药时的药时的最大效应最大效应最大效应最大效应最大效应降低最大效应降低最大效应降低最大效应降低第五节第五节 影响药效的因素影响药效的因素 药物方面的因素药物方面的因素 一、剂量、剂型、制剂与给药途径 同一药物可有不同剂型适用于不同给药同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径的药物的吸收速度不同，一般规律：途径的药物的吸收速度不同，一般规律：i.v.i.v.吸入吸入i.m.i.h.i.m.i.h.舌下舌下 直肠直肠 p.o.p.o.贴皮。贴皮。二、给药时间与次数二、给药时间与次数 应根据应根据 t 决定给药间隔时间，决定给药间隔时间，疗疗程根据疾病及病程决定。给药时间的周程根据疾病及病程决定。给药时间的周期，也会影响药物的作用。期，也会影响药物的作用。时间药理学时间药理学。如同等剂量的苯巴比妥，。如同等剂量的苯巴比妥，下午下午 i.p动物全部死亡；午夜动物全部死亡；午夜i.p则动物则动物全部存活。全部存活。（一）影响药动学的相互作用（一）影响药动学的相互作用包括包括吸收、血浆蛋白结合、肝脏代谢、吸收、血浆蛋白结合、肝脏代谢、肾排泄。肾排泄。1 1吸收吸收 ：如四环素与：如四环素与FeFe2+2+、CaCa2+2+络合络合2 2分布：分布：竞争血浆蛋白结合，如保泰松竞争血浆蛋白结合，如保泰松与抗凝药双香豆素合用与抗凝药双香豆素合用3转化：转化：多种药物同时使用时，应注意多种药物同时使用时，应注意肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂/肝药酶抑制药对治疗效果肝药酶抑制药对治疗效果的影响。的影响。4排泄排泄 尿液尿液pH的变化能改变药物在尿的变化能改变药物在尿液中的解离度，从而影响药物的排泄速度。液中的解离度，从而影响药物的排泄速度。药效学的相互作用的结果，主要药效学的相互作用的结果，主要表现为协同作用或拮抗作用。表现为协同作用或拮抗作用。1 1、协同作用、协同作用 2、拮抗作用、拮抗作用（三）配伍禁忌 药物在体外配伍直接发生物理性的或化药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应。机体方面的因素机体方面的因素 一、年龄与性别一、年龄与性别 不不同同年年龄龄的的患患者者，由由于于其其许许多多生生理理功功能能，存存在在相相当当的的差差异异，所所以以对对药药物物的的药药动动学学和药效学均可产生明显影响。和药效学均可产生明显影响。（三）性别：（三）性别：特别注意妇女特别注意妇女“三期三期”时时的用药：的用药：月经期不宜服用峻泻药和抗月经期不宜服用峻泻药和抗凝药，凝药，以免盆腔充血，月经增多。以免盆腔充血，月经增多。妊妊娠期应娠期应严格禁用已知有致畸的药严格禁用已知有致畸的药(酒精、酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等华法林、苯妥英钠、性激素等)及及易引起易引起流产、早产等的药物。流产、早产等的药物。哺乳期哺乳期 二、个体差异二、个体差异 不同的个体对药物的作用、疗效是不不同的个体对药物的作用、疗效是不同的。同的。原因：存在高敏性和耐受性。原因：存在高敏性和耐受性。(1)(1)耐受性：连续用药后，机体对药耐受性：连续用药后，机体对药物的反应强度递减，增加剂量可保持物的反应强度递减，增加剂量可保持药效不减。药效不减。(2)(2)习惯性：由于停药引起的主观上不习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。适的感觉，精神上渴望再次连续用药。三、遗传异常三、遗传异常 与遗传变异有关。对药物体内转化异与遗传变异有关。对药物体内转化异常，如常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺缺乏者，用伯氨喹、磺胺药、砜类药物易致溶血性贫血。代谢药、砜类药物易致溶血性贫血。代谢的异常：快代谢型，慢代谢型，的异常：快代谢型，慢代谢型，如异如异烟肼在烟肼在快代谢型人群中快代谢型人群中中国人占中国人占50%。四、病理情况四、病理情况 肝肾功能不良影响肝转化及肾排泄肝肾功能不良影响肝转化及肾排泄药物的清除率，易引起药物蓄积。药物的清除率，易引起药物蓄积。五、精神因素五、精神因素