核医学-肿瘤标记物.pptx

第十五章第十五章肿瘤标志物肿瘤标志物右医附院右医附院 廖书鸿廖书鸿了解肿瘤标志物的发展概况了解肿瘤标志物的发展概况熟悉肿瘤标志物的定义和分类熟悉肿瘤标志物的定义和分类掌握肿瘤标志物的应用掌握肿瘤标志物的应用本章教学内容本章教学内容概概 述述全世界全世界5252亿人口中，每年约有亿人口中，每年约有700700万人新患癌万人新患癌症，每年约有症，每年约有500500多万人死于癌症，多万人死于癌症，恶性肿恶性肿瘤是人类三大死因之一。三早措施：早发现、瘤是人类三大死因之一。三早措施：早发现、早治疗、早诊断早治疗、早诊断癌症患者如果能早期发现，治愈率可达癌症患者如果能早期发现，治愈率可达8080以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医以上。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。20082008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成顺位城市农村死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)死亡原因(ICD-10)死亡专率(1/10万)构成(%)1恶性性肿瘤瘤166.97166.9727.1227.12恶性性肿瘤瘤156.73156.7325.3925.392心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.733脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.115损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.596内分泌营养和代谢疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86内分泌营养和代谢疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神经系病6.341.03神经系病4.350.7010精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69十种死因合十种死因合计92.3692.36十种死因合十种死因合计93.4693.46肿瘤标志物发展概况肿瘤标志物发展概况1845 Bence-Jones 本周蛋白本周蛋白1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶同工酶1963 Abelev AFP1965 Gold&Freeman CEA1969 Hubner&Todaro 癌基因癌基因1975 Kohler&Milstein 单克隆抗体单克隆抗体1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念提出肿瘤标志物概念1979 英国第英国第7届肿瘤发生届肿瘤发生 TM被确认并应用临床被确认并应用临床 生物学和医学会议生物学和医学会议1980 Koprowski CA19-91981 Bast et al CA1251981 Colcher et al CA72-41984 Kufe et al CA15-3 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物（肿瘤标志物（T Tuumormor MarkerMarker，TMTM）：）：是是由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体由肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实液中，能用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测癌肿存在（或在某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正肿瘤治疗和预后的物质。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水常人中不存在或者是在癌肿患者中出现的水平显著高于正常人。平显著高于正常人。减少假阳性和漏诊，必须注意1.联合诊断：联合诊断：两种或两种以上标志物同时检测两种或两种以上标志物同时检测2.动态检查和观察：动态检查和观察：避免一次检查结果带来的误差避免一次检查结果带来的误差3.结合临床结合临床4.建立本实验室正常参考值建立本实验室正常参考值肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类（化学特性）化学特性）癌胚抗原类标志物癌胚抗原类标志物 糖类抗原标记物糖类抗原标记物酶类标志物酶类标志物激素类标志物激素类标志物癌基因癌基因其他其他理想的肿瘤标志物的标准理想的肿瘤标志物的标准 特异性特异性100%100%灵敏度灵敏度100%100%器官特异性器官特异性 与肿瘤大小或分期有关与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察能进行疗效观察 与预后有关与预后有关 可靠的预测价值可靠的预测价值 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。标志物检测的临床意义。肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查正常人群中的筛查 有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标 评估治疗方案评估治疗方案 判断癌症是否复发判断癌症是否复发 治疗应答的监测治疗应答的监测胚胎抗原类标志物胚胎抗原类标志物甲胎蛋白甲胎蛋白 AFP（alpha-fetoprotein）1 胎儿发育早期，由胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成肝脏和卵黄囊合成的的一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和一种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和1 1球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微消失。成人血清中含量甚微。AFP1.4-8周周 卵黄囊卵黄囊2.9-11周周 肝细胞肝细胞3.31-34周周 高峰期高峰期4.胎儿出生后，母血胎儿出生后，母血AFP1-2周降至正常水周降至正常水平平5.胎儿胎儿2-3月月AFP接近成人水平接近成人水平临临 床床 意意 义义v在我国在我国60607070的肝癌病人存在的肝癌病人存在AFPAFP高于正常值高于正常值 v正常人血清正常人血清AFPAFP值为值为101030g/L30g/L。凡。凡 11AFP500g/L11AFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续2 2好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断好的证据参与诊断v低浓度（低浓度（5050200g/L200g/L）持续时间超过）持续时间超过2 2个月的个月的好患者，应视为肝癌的高危人群好患者，应视为肝癌的高危人群v当谷丙转氨酶（当谷丙转氨酶（ALTALT）正常，用）正常，用AFPAFP来诊断肝来诊断肝 癌，可取性可达癌，可取性可达100100生化特性：生化特性：糖蛋白，糖蛋白，4%糖，电泳糖，电泳-1-迁移率迁移率分子量：分子量：70，000发生部位：发生部位：卵黄囊、胚胎肝卵黄囊、胚胎肝参考值范围：参考值范围：15ng/ml临床应用：临床应用：发现原发性肝细胞癌发现原发性肝细胞癌,监测治疗效果监测治疗效果;用用 于诊断生殖细胞肿瘤于诊断生殖细胞肿瘤影响因素：影响因素：肝炎疾病可使肝炎疾病可使AFP水平短暂升高水平短暂升高;AFP可通过胎盘可通过胎盘,妊娠妊娠3134周可达高峰；羊水中周可达高峰；羊水中AFP浓度与胎儿身长与孕周呈浓度与胎儿身长与孕周呈负相关（其负相关（其95%参考上限参考上限5500200ng/ml，2441孕周），于孕周），于正常提示胎儿畸形、死胎、无脑儿和开放性神经缺损等正常提示胎儿畸形、死胎、无脑儿和开放性神经缺损等甲胎蛋白甲胎蛋白 AFP肝癌细胞AFP+在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的数消化道肿瘤等引起的AFPAFP升高，通常由非升高，通常由非原发性肝癌引起的原发性肝癌引起的AFPAFP升高，一般都不会高升高，一般都不会高于于400g/L400g/L。3.63.65.25.2的胆管上皮癌、的胆管上皮癌、8484以上的肝以上的肝母细胞癌和母细胞癌和7070左右的生殖性畸胎瘤及较左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现者也可出现AFPAFP低浓度的异常升高。低浓度的异常升高。良性病变中的良性病变中的AFPAFP升高升高升高一般是散在的和暂时的升高一般是散在的和暂时的肝炎病人，肝炎病人，1010升高，水平升高，水平50g/L50g/L；肝硬化病人，肝硬化病人，3030升高，水平升高，水平 500g/L500g/L；缺缺 点点对原发性肝癌的敏感性只有对原发性肝癌的敏感性只有7070左右左右对转移性肝癌的诊断效果就更差对转移性肝癌的诊断效果就更差对对AFPAFP指标阴性，临床可疑的患者应结合指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项指标联合检测，如同其他检查资料或多项指标联合检测，如同时检测时检测-GT-GT-、AFUAFU、ALPALP等，以期优势等，以期优势互补，减少漏诊。互补，减少漏诊。疗效观察和预后的评估疗效观察和预后的评估若若AFPAFP及胆红素同时明显升高，病人存活期及胆红素同时明显升高，病人存活期很短很短原发性肝癌在治疗过程中，如原发性肝癌在治疗过程中，如AFPAFP含量保持含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳转，持续不降说明疗效不佳癌胚抗原癌胚抗原 CEAcarcinoembryonic antigen 2 是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏。胃肠道恶性肿瘤时可见血清性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤中也可肺癌及其他恶性肿瘤中也可出现表达，并出现表达，并分泌于体液中。分泌于体液中。临床意义临床意义恶性肿瘤的辅助诊断：恶性肿瘤的辅助诊断：CEACEA在中晚期肿瘤中的阳性率在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌胰腺癌 88889191 肺癌肺癌 7676 结肠癌结肠癌 7373 乳腺癌和卵巢癌乳腺癌和卵巢癌 7373膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高 CEACEA 的特点的特点1.与肿瘤分化程度有关：分化差，恶性度高，与肿瘤分化程度有关：分化差，恶性度高，CEA浓度高浓度高2.与肿瘤病理分期有关：病期晚，瘤体大，与肿瘤病理分期有关：病期晚，瘤体大，CEA浓度高浓度高3.恶性肿瘤，持续升高；良性肿瘤，一过性升高恶性肿瘤，持续升高；良性肿瘤，一过性升高4.CEA检测值越高，阳性率越高检测值越高，阳性率越高5.单项血清单项血清CEA并非是恶性肿瘤的特意指标并非是恶性肿瘤的特意指标CEACEA的局限性的局限性只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此也不只局限于某一类肿瘤，因此CEACEA对对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助帮助CEACEA具有较高的假阳性和假阴性，并不具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查适合用于肿瘤的普查 预后的评估预后的评估术前术前CEACEA水平正常的患者手术治愈率高，术水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发后不易复发若术前若术前CEACEA已升高者，则大多数已有血管壁、已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差较差术后若癌症有转移或复发者，在临床症状术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前出现前1010周周1313个月，个月，CEACEA就有可能开始升就有可能开始升高，高，CEACEA浓度变化随病情进展而升高浓度变化随病情进展而升高伴伴CEACEA升高的良性疾病升高的良性疾病吸烟者吸烟者溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎胰腺炎胰腺炎结肠息肉结肠息肉 定义：定义：正常细胞表面糖脂或糖蛋白异生来的，正常细胞表面糖脂或糖蛋白异生来的，表示恶性肿瘤存在的糖类抗原，称糖类表示恶性肿瘤存在的糖类抗原，称糖类肿瘤抗原肿瘤抗原糖类肿瘤抗原糖类肿瘤抗原 CA32（一）糖类抗原（一）糖类抗原12-5（CA125）是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物是卵巢癌和子宫内膜癌的肿瘤标志物分子量为分子量为20万的糖蛋白万的糖蛋白可被单克隆抗体可被单克隆抗体OC125所识别所识别在卵巢肿瘤上皮和在卵巢肿瘤上皮和Mullerian副肾管来副肾管来 源的病理和正常组织中表达，其生物源的病理和正常组织中表达，其生物 学功能不明。学功能不明。糖类抗原糖类抗原12-5（CA125）正常人血清中正常人血清中CA125的临界值为的临界值为35U/ml CA125的半衰期仅的半衰期仅4.8天，在血中很快代天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态化状态 CA125CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。肺癌、宫颈癌等肿瘤状态时升高。CA125CA125在子宫内膜异位症、在子宫内膜异位症、1%1%的健康妇女、的健康妇女、3%3%的患良性卵巢疾病妇女及其的患良性卵巢疾病妇女及其他非肿瘤患者也可见到升高。他非肿瘤患者也可见到升高。CA125CA125的临床应用的临床应用卵巢癌的辅助诊断卵巢癌的辅助诊断观察病情及预测预后观察病情及预测预后-血清血清CA125升高（或降低）升高（或降低）2倍的患者中倍的患者中大于大于80%的病例为病情进展（或消退）的病例为病情进展（或消退）-CA12535U/ml的病人中有的病人中有95%在第二次在第二次手术时仍有肿瘤存在手术时仍有肿瘤存在早期复发的监测早期复发的监测:75%:75%的患者在肿瘤复发前的患者在肿瘤复发前一年左右时间一年左右时间CA125CA125的水平就已升高的水平就已升高（二）糖类抗原（二）糖类抗原19-9（CA199）CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。是胰腺、胃和肠癌的标记物。正常人群血清正常人群血清CA19-9阳性的临界值为阳性的临界值为 37U/ml 癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织；是胰腺癌诊断较好的指癌组织中的浓度要高于正常组织或炎性组织；是胰腺癌诊断较好的指标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。伴有黄疸的良性疾病患者也可出现伴有黄疸的良性疾病患者也可出现CA19-9CA19-9升高，但一般不升高，但一般不120/m120/ml l，经临床处理后可恢复到正常值范围。经临床处理后可恢复到正常值范围。CA19-9的临床应用的临床应用诊断诊断-可以作为胰腺和胆管癌较好的标志可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达物用于临床，胰腺癌的阳性率可达70%92%，胆管癌为，胆管癌为66.7%-对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别可达分别可达25%60%、56%60%，18%58%疗效监测疗效监测 治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确。复发跟踪复发跟踪 升高可作为肿瘤复发转移的亚临床升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标。诊断或重要的辅助诊断指标。CA19-9水平在胰腺癌诊断中反应参水平在胰腺癌诊断中反应参数的比较数的比较反应参数反应参数CA 19-9CA 19-9CA 19-937 U/ml l72 U/ml l170 U/ml l敏感性敏感性81%76%66%特异性特异性79%90%95%PV+80%89%93%PV-80%89%93%前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（PSA）h PSA是前列腺的特异性标记物是前列腺的特异性标记物 属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性h PSA属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶属于酶类肿瘤标记物，具有糜蛋白酶 样和胰蛋白酶的活性样和胰蛋白酶的活性h PSA在正常男性含量小于在正常男性含量小于4g/L4h游离游离PSAPSA在正常男性含量小于在正常男性含量小于1 1g/Lg/Lh前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺癌、前列腺增生、前列腺炎和前列腺损伤都会导致血清前列腺损伤都会导致血清PSAPSA升高升高h血清血清 PSAPSA在男性其他正常组织中和患在男性其他正常组织中和患其他癌肿时血清其他癌肿时血清PSAPSA都不会升高。都不会升高。在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离PSAPSA（f-PSAf-PSA）与总）与总PSAPSA（tPSA)tPSA)的比率或复合的比率或复合PSA(cPSA)PSA(cPSA)与与tPSAtPSA的比率的比率更有临床价值。更有临床价值。f-PSAf-PSAtPSAtPSA 大于大于25%25%：多为良性病人。：多为良性病人。f-PSAf-PSAtPSAtPSA 小于小于10%10%：多为前列腺癌。：多为前列腺癌。cPSAcPSA在前列腺癌病人血清中的含量明显在前列腺癌病人血清中的含量明显高于良性肿瘤病人高于良性肿瘤病人 神经原特异性烯醇化酶（神经原特异性烯醇化酶（NSE）同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神经组织同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神经组织和红细胞中和红细胞中正常人血清值为正常人血清值为 1313g/Lg/L小细胞肺癌、神经母细胞瘤小细胞肺癌、神经母细胞瘤和神经内分泌肿和神经内分泌肿瘤及脑损伤时升高瘤及脑损伤时升高待测标本绝对禁止溶血，溶血可出现待测标本绝对禁止溶血，溶血可出现NSENSE血血清水平升高清水平升高4NSE的临床意义的临床意义NSE在在小细胞肺癌小细胞肺癌中的阳性率明中的阳性率明显高于对照组，显高于对照组，NSE可作为小细可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物标志物跟踪监测癌肿病情进展和疗效判断跟踪监测癌肿病情进展和疗效判断 -肺癌肺癌 NSE高于高于11.8 g/L预示肺癌患者预示肺癌患者生存期较短；化疗生存期较短；化疗24小时后小时后 NSE下降下降是治疗效果良好的标志。是治疗效果良好的标志。其他癌症其他癌症癌症复发的早期标志，尤其是存癌症复发的早期标志，尤其是存在胸腔、肝、骨骼、脑、脊髓转在胸腔、肝、骨骼、脑、脊髓转移移NSE升高的癌症患者升高的癌症患者5年存活率年存活率仅为仅为5%12%NSE的临床应用的临床应用60.966.8PV-(%)10084.2PV+(%)10093.7特异性(%)43.043.0敏感性(%)鉴别小细胞肺癌与良性肿物鉴别小细胞与非小细胞肺癌NSE反应参数反应参数激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物 激素类肿瘤标志物根据分泌激素的激素类肿瘤标志物根据分泌激素的部位不同而分为正位性激素和异位性激部位不同而分为正位性激素和异位性激素两类。素两类。不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种不同类型的恶性肿瘤可分泌不同种类的异生性激素或分泌出同一种的激素，类的异生性激素或分泌出同一种的激素，而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不而同一种肿瘤细胞可分泌一种或多种不同的异生性激素。同的异生性激素。5 人绒毛膜促性腺激素（人绒毛膜促性腺激素（HCG）h糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于羧基端糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于羧基端 的以唾液酸为终止的侧链组成的以唾液酸为终止的侧链组成h两个亚基组成两个亚基组成:&:与与 -LH,TSH 和和 FSH相同相同:与与-LH有交叉有交叉h由合胞体滋养层细胞产生由合胞体滋养层细胞产生 h被证实是一种原始物质被证实是一种原始物质 (可作为一种有用的肿瘤标志物可作为一种有用的肿瘤标志物)HCG临床应用：临床应用：hHCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞癌、70%的非精原细胞性睾丸癌，胃肠道、肺、的非精原细胞性睾丸癌，胃肠道、肺、乳腺肿瘤时亦可见。乳腺肿瘤时亦可见。hHCG水平与肿瘤大小、疾病预后有关水平与肿瘤大小、疾病预后有关h脑脊液中脑脊液中HCG上升提示肿瘤有脑转移上升提示肿瘤有脑转移h可用于监测治疗可用于监测治疗肿瘤类肿瘤类型型首选标志物首选标志物补充标志物补充标志物肺癌肺癌肝癌肝癌乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌前列腺癌前列腺癌结肠直直肠癌癌胰腺癌胰腺癌卵巢癌卵巢癌睾丸睾丸肿瘤瘤宫颈癌癌膀胱癌膀胱癌骨髓瘤骨髓瘤CEA、NSE、CFRA21-1AFPCA15-3、CEACA724PSACEACA199CA125AFP、HCGSCC-本本-周蛋白、周蛋白、2-MGTPA、SCC、ACTH、CT、唾液酸、唾液酸AFU、GT、CEA、ALPHCG、CT、铁蛋白蛋白CEA、CA199、CA242PAPCA199、CA50CA50、CEA、CA125CEA、HCG、CA199CA125、CEA、TPATPA、CEA谢谢大家！并祝大家新年快乐！并祝大家新年快乐！