ANCA相关小血管炎-.ppt

ANCA相关小血管炎相关小血管炎诊断和治疗的进展诊断和治疗的进展威海市中医院威海市中医院张作臻张作臻 内内 容容v病因及发病机制病因及发病机制2v临床表现临床表现3诊断的进展诊断的进展4治疗进展治疗进展5Company Logov我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点1原发性系统性小血管炎v2012年在美国年在美国Chapel Hill召开的血管炎国际大会召开的血管炎国际大会ANCA相关性小血管炎相关性小血管炎 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（WG）肉芽肿性多血管炎（肉芽肿性多血管炎（GPA）v变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（CSS）嗜酸细胞性嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（肉芽肿性多血管炎（EGPA）v显微镜下多血管炎（显微镜下多血管炎（MPA）免疫复合物性小血管炎免疫复合物性小血管炎免疫复合物性小血管炎免疫复合物性小血管炎vv过敏性紫癜过敏性紫癜过敏性紫癜过敏性紫癜vv原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎vv抗肾小球基底膜病抗肾小球基底膜病抗肾小球基底膜病抗肾小球基底膜病vv抗抗抗抗C1qC1q性血管炎性血管炎性血管炎性血管炎Company LogoANCA 相关小血管炎相关小血管炎v我国发病情况 80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院肾内科近5年诊断1000例（赵明辉）认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进Company Logo我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点v误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数 60天 23.2%为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 v肾、肺最常受累Company Logo我国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎v如何避免误漏诊？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测Company Logo内内 容容v病因及发病机制病因及发病机制2v临床表现临床表现3诊断的进展诊断的进展4治疗进展治疗进展5Company Logov我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点1Company Logo病因及病因及发病机制病机制原原发性小血管炎与性小血管炎与ANCA相关，导致相关，导致ANCA产生的产生的病因和机制尚不十分明确，可能涉及环境、感染、病因和机制尚不十分明确，可能涉及环境、感染、药物和遗传等多种因素。药物和遗传等多种因素。1.遗传：临床发现家族性遗传：临床发现家族性ANCA相关性血管炎。相关性血管炎。2.感染：血管炎的发病常有前驱感染，感染导致炎感染：血管炎的发病常有前驱感染，感染导致炎性因子释放，引起中性粒细胞致敏诱导内皮细胞活性因子释放，引起中性粒细胞致敏诱导内皮细胞活化，是化，是ANCA介导内皮细胞损伤的前提，细菌有介导内皮细胞损伤的前提，细菌有金金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌，流感嗜血杆菌等，等，尤其是尤其是金葡菌与金葡菌与GPA关系非常密切。关系非常密切。Company Logo3.药物：多种药物可诱导药物：多种药物可诱导ANCA的产生和小血管炎，的产生和小血管炎，常见的药物有丙硫氧嘧啶（常见的药物有丙硫氧嘧啶（PTU）、青霉胺及肼屈）、青霉胺及肼屈嗪，主要诱发嗪，主要诱发MPO-ANCA，其中，其中PTU有有ANCA关系关系最为密切，最为密切，41-64%服用服用PTU的患者可出现血清的患者可出现血清ANCA，甲巯咪唑仅为，甲巯咪唑仅为0-3%。4.环境因素：硅与血管炎的关系备受关注，可能与环境因素：硅与血管炎的关系备受关注，可能与MPO-ANCA相关，可能机制：相关，可能机制：a、硅颗粒是、硅颗粒是T/B淋淋巴细胞的激活剂，可引起自身免疫反应及自身抗体巴细胞的激活剂，可引起自身免疫反应及自身抗体的产生，的产生，b、硅颗粒可激活单核细胞及巨噬细胞产生、硅颗粒可激活单核细胞及巨噬细胞产生白介素、肿瘤坏死因子及中性粒细胞脱颗粒等引起白介素、肿瘤坏死因子及中性粒细胞脱颗粒等引起血管内皮损伤。血管内皮损伤。Company Logo内内 容容v病因及发病机制病因及发病机制2v临床表现临床表现3诊断的进展诊断的进展4治疗进展治疗进展5Company Logov我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点1ANCA相关小血管炎的临床表现相关小血管炎的临床表现v本病可见于各年龄组，以中老年为主v非特异性表现发烧、乏力、关节及肌肉疼痛、皮疹、体重下降v多脏器受累（肺、肾、皮肤、关节受累为主）v实验室检查临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者Company Logo肺受累的表现肺受累的表现v90%肺受累（15-45%以肺部表现起病）50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛EGPA：常伴有哮喘v胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿Company Logo病理改病理改变GPA的肺部受累率高于的肺部受累率高于MPA肺部损害的病理表现为毛细血管炎伴肺出血，肺小肺部损害的病理表现为毛细血管炎伴肺出血，肺小血管炎，肺间质纤维化或肉芽肿。与血管炎类型相血管炎，肺间质纤维化或肉芽肿。与血管炎类型相关。关。Company Logo影像学改影像学改变v胸片胸片MPA胸片显示双侧中下野小叶性炎症，由肺门向肺胸片显示双侧中下野小叶性炎症，由肺门向肺野呈蝶形分布野呈蝶形分布GPA肺部可见非特异性炎症浸润，中心空洞或多发肺部可见非特异性炎症浸润，中心空洞或多发性空洞。性空洞。Company LogoCompany LogoCompany LogoCompany LogoCompany LogovCT表现无显著特异性表现无显著特异性GPA：结节、浸润灶或空洞（：结节、浸润灶或空洞（50%）及肺泡出血）及肺泡出血孤立性或多发性结节伴空洞时，早期多误诊为肺结孤立性或多发性结节伴空洞时，早期多误诊为肺结核、肺癌核、肺癌MPA：肺泡出血、肺间质病变：肺泡出血、肺间质病变EGPA：一过性肺浸润，肺泡出血：一过性肺浸润，肺泡出血Company LogoCompany LogoCompany Logo肺泡出血肺泡出血v是是严重的并重的并发症，伴有弥漫性肺泡出血可症，伴有弥漫性肺泡出血可变现为大咯血，呼吸困大咯血，呼吸困难，严重重贫血伴低氧血症，肺部血伴低氧血症，肺部听听诊可可闻及捻及捻发音。音。CT表现表现Company LogoCompany LogoCompany LogoCompany LogoCompany Logo小血管炎肾损害小血管炎肾损害v大量血尿伴蛋白尿、RPGN（急进性肾小球肾炎）可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRFv免疫病理和电镜寡免疫复合物v光镜襻坏死新月体形成病变不平行Company Logo病理表病理表现Company Logo毛毛细血管攀血管攀纤维素素样坏死坏死Company Logo新月体形成新月体形成Company Logo小小动脉脉纤维素素样坏死坏死Company Logo小管小管间质病病变炎细胞浸润炎细胞浸润Company LogoCompany Logo免疫免疫荧光光寡免疫性寡免疫性Company Logo电镜Company Logo头颈部受累的表现头颈部受累的表现v多数病人可分别受累，问诊v眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降v耳：中耳炎：耳鸣，听力下降v鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄Company Logo其他脏器受累其他脏器受累v外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝v关节肌肉痛v皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑v消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血v前列腺炎，睾丸炎Company Logo皮肤，肌肉和外周神经受累皮肤，肌肉和外周神经受累Company Logo实验室室检查v实验室室检查有助于判断血管炎有助于判断血管炎类型，器官型，器官损害和害和严重程度，血管炎重程度，血管炎检查的基本的基本项目包括血常目包括血常规、尿常尿常规、血清肌、血清肌酐和肌和肌酶水平、肝功、血沉和水平、肝功、血沉和CRP、肝炎病毒、胸部、肝炎病毒、胸部CT或胸片、肺功能等或胸片、肺功能等Company Logo实验室检查实验室检查v一般指标血管炎活动期ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低（正细胞正色素性贫血），WBC和PLT高C3正常或偏低ALB下降，碱性磷酸酶水平升高，肌酐、尿素氮水平升高v特异性指标-ANCA ANCA阳性率可达85-90%，PR3cANCAGPA/EGPA MPOpANCAMPA诊断，指导治疗，判断复发Company Logo内内 容容v病因及发病机制病因及发病机制2v临床表现临床表现3诊断的进展诊断的进展4治疗进展治疗进展5Company Logov我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点1美国美国1990年年GPA分类诊断标准分类诊断标准v鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物v胸片示结节，固定性浸润或空洞v尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型v活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症v有2项阳性，即可诊断为GPAvcANCA/抗PR3抗体阳性？Company Logo1990年美国年美国PAN及及MPA诊断标准诊断标准v体重下降4kgv网状青斑v睾丸痛或压痛v肌痛、无力、腿肌压痛v单或多神经病变v舒张压90mmHgv血尿素氮或肌酐升高v血清HBV标记阳性v动脉造影异常v活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）Company Logo嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎（嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎（EGPA)v哮喘史v血嗜酸性粒细胞增高10%v单神经炎，多发性单神经炎v游走性或一过性肺浸润v副鼻窦炎v病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断Company Logo如何诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？相关小血管炎？v临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？v病理学证据：金标准vANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？Company Logo如何判断病情活动？如何判断病情活动？v临床病理表现目前国际上公认的BVAS积分，分数越高，临床疾病越活动v高滴度的ANCAv其它指标ESR，CRP（+）Company LogoBVAS积分系统积分系统v分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）v耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6BVAS达到达到25即为高危即为高危Company Logo判断复发？判断复发？v缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原vANCA重新阳性或滴度4倍升高vESR和CRP？Company Logo鉴别诊断断v主要与肺主要与肺肾综合征（合征（Goodpasture综合征综合征）鉴别v肾活活检结果不同：果不同：ANCA为寡免疫复合物为寡免疫复合物后者后者IgG呈线样沿呈线样沿GBM分布。分布。但仍有但仍有20-30%肺肾综合征患者血中肺肾综合征患者血中ANCA阳性。阳性。Company Logo内内 容容v病因及发病机制病因及发病机制2v临床表现临床表现3诊断的进展诊断的进展4治疗进展治疗进展5Company Logov我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点1ANCA相关小血管炎的治疗策略相关小血管炎的治疗策略治疗目标诱导缓解治疗维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解长期保护肾功能减少复发减少副作用Company LogoKDIGO指南指南诱导治疗：诱导治疗：v强的松剂量：1mg/kgd，4-6周，病情控制后，可逐渐减量，6个月后逐渐减至10mg/d 维持vCTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m X 6（优选）（1A）一线治疗方案Company Logov对病情不病情不严重或重或对环磷磷酰胺禁忌的患者，推荐的替胺禁忌的患者，推荐的替代治代治疗方案利妥昔方案利妥昔单抗抗联合糖皮合糖皮质激素治激素治疗。（1B）v对于于环磷磷酰胺治胺治疗3个月后仍依赖透析和没有肾外个月后仍依赖透析和没有肾外受累变现的患者，建议停用环磷酰胺。（受累变现的患者，建议停用环磷酰胺。（2C）Company LogovMP冲击适应证：新月体肾炎、肺出血、其他内脏冲击适应证：新月体肾炎、肺出血、其他内脏严重血管炎，小血管纤维素样坏死严重血管炎，小血管纤维素样坏死0.5g/d x 3，根据病情可重复1-3个疗程vPE适应证：对于需要透析或适应证：对于需要透析或Scr迅速升高、肺大迅速升高、肺大出血、合并抗出血、合并抗GBM抗体的患者建议抗体的患者建议PE治疗治疗血浆置换有助于ARF患者脱离透析PE vs.MP:69%vs 49%Company Logo诱导缓解期的感染问题诱导缓解期的感染问题v成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素 vs 细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？v机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染v检测T细胞计数，CD4+T细胞计数v预防治疗？复方新诺明？2#BiwCompany Logo维持缓解治疗维持缓解治疗v激素：小剂量或停用v除CTX外，证据最为充分的是硫唑嘌呤（AZA）1-2mg/（kg.d）达到完全缓解的患者至少18个月的维持治疗v对AZA过敏或者不能耐受的患者，推荐MMF最多1g每日两次注意肾功能，预防机会性感染v都不行的话，并且都不行的话，并且GFR60的患者，建议用的患者，建议用MTX（甲氨蝶呤）首剂（甲氨蝶呤）首剂0.3mg/kg，最大剂量每周，最大剂量每周25mgCompany Logo复发的治疗复发的治疗v缺乏循证医学证据。建议：v病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量v病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Company LogoGoodpasture综合征，对于所有的患者均应给予血综合征，对于所有的患者均应给予血浆置换、环磷酰胺和糖皮质激素联合的免疫抑制治浆置换、环磷酰胺和糖皮质激素联合的免疫抑制治疗，对于起病及依赖透析且疗，对于起病及依赖透析且100%新月体形成又不伴新月体形成又不伴有肺出血者，则不必应用。有肺出血者，则不必应用。一旦确诊应立即开始治疗，如果高度怀疑，则应在一旦确诊应立即开始治疗，如果高度怀疑，则应在等待确诊的同时几开始大剂量糖皮质激素联合血浆等待确诊的同时几开始大剂量糖皮质激素联合血浆置换治疗。置换治疗。该病不推荐维持性免疫抑制治疗。该病不推荐维持性免疫抑制治疗。抗抗GBM抗体转阴抗体转阴6个月后才能够进行肾移植。个月后才能够进行肾移植。Company Logo