2019前列腺癌骨转移临床诊疗进李长岭教育..ppt

前列腺癌的流行病学前列腺癌的流行病学 男性常见的肿瘤在发达国家，由于PSA的常规检查，使得前列腺癌的诊断率很高多在早期诊断，因此得以早期治疗在其它国家由于诊断较晚，因此预后较差(2007 数据)前列腺癌发生预后新病例,n782,600人口统计学 地区 发达国家 发展中国家占全球的75%占全球的25%较好较差American Cancer Society.2007.晚期前列腺癌骨转移的发生率高晚期前列腺癌骨转移的发生率高全球5年内肿瘤患者人数(千人)肿瘤患者骨转移的发生率5年生存率3骨髓瘤14470-9510%肾癌48020-2510%黑色素瘤53314-455%甲状腺癌4756040%肺癌1,39430-4080%的晚期前列腺癌患者发生骨转移1近半数前列腺癌骨转移患者在一年之中发生至少一次骨相关事件(SREs)1发生骨转移的前列腺癌患者平均生存时间12-53个月21.Fred Saad.et al.journal of the national cancer institute,2002;94:1458-682.Coleman RE.Cancer.1997;80:1588-94前列腺癌骨转移的治疗进展前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列腺癌患者经1218个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2007年版激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗去势治疗（ADT）激素敏感性前列腺癌骨转移的主要治疗手段。然而去势治疗有着许多不良反应，包括潮热、贫血、肌肉萎缩以及累积性的骨质丢失临床研究指出，去势治疗可加速骨质丢失，引起骨质疏松摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2007年版去势治疗加速骨质丢失去势治疗加速骨质丢失1.Kanis JA.Osteoporosis.Blackwell Healthcare Communications Ltd.1997:22-55.2.Maillefert JF,et al.J Urol.1999;161:1219-1222.正常正常1去去势治治疗后后2绝经后女性后女性10.51.04.60123456每年骨每年骨质丢失失,%去势治疗后患者发生骨质疏松明显升高去势治疗后患者发生骨质疏松明显升高患者比例ADT持续时间(年)患者在接受去患者在接受去势治治疗后的后的时间及骨及骨质疏松，骨疏松，骨质减少及正常比例的关系减少及正常比例的关系*在在BMD检测时尚未尚未进行去行去势治治疗Morote et al.,Urology.2007;69:500504.在骨质疏松人群中，男性骨盆骨折的发病率和死亡率高于女性：在骨质疏松人群中，男性骨盆骨折的发病率和死亡率高于女性：男性发生骨盆骨折后死亡的风险升高一倍Myers AH et al.Am J Epidemiol.1991;134:1128男性骨盆骨折的1年死亡率约为30-35%Forsn L et al Osteoporos Int.1999;10:73-78Schrch MA et al J Bone Miner Res.1996;11:1935-1942Cree M et al.J Am Ger Soc.2000;48:283-28850%发生骨盆骨折的男性需要系统性的护理（institutional care）Poor et al Clin Ortho Related Res 1995;260-265骨盆骨折明显影响生存期Age 60-69:11.5 years decreased life expectancyAge 70-79:5 years decreased life expectancyCenter et al.Lancet.1999;353:878-882男性出现骨质疏松后的严重后果男性出现骨质疏松后的严重后果:骨盆骨折（骨盆骨折（Hip Fracture）即使无症状的脊柱骨折在临床上也是很重要的:影响大约 20%的骨质疏松男性 预示之后出现的其它临床骨折Melton LJ et al.Osteoporos Int.1999;10214-221Johnell et al.Osteoporos Int.2004;15:175-179Lau E et al.J Bone Joint Surg Am.2008;90:1479-1486 预示十年的死亡事件风险增加1.4倍(hr=2.4)Hasserius R et al.Osteoporos Int.2003;14:14:61-68男性出现骨质疏松后的严重后果男性出现骨质疏松后的严重后果:脊柱骨折（脊柱骨折（Vertebral Fracture）是个严重的问题！是个严重的问题！前列腺癌患者中骨折风险与生存呈负相关前列腺癌患者中骨折风险与生存呈负相关Adapted from Oefelein MG,et al.J Urol.2002;168:1005-1007.Overall survival(N=195)Time,monthsCumulative proportion survivingHistory of fractureNo history of fracture(P=.04,log-rank)P=.040.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180200如何管理如何管理ADT治疗引起的骨丢失？治疗引起的骨丢失？多个研究证实：唑来膦酸可抑制多个研究证实：唑来膦酸可抑制HSPC患者患者ADT治疗相治疗相关的骨丢失关的骨丢失患者例数患者例数NBMD vs ADT alone唑来膦酸(4 mg静脉注射每3个月)200唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈和髋部骨密度增加(P .0012 for all)1106唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈、股骨大转子和全髋平均骨密度增加，而安慰剂组平均骨密度降低(P .001 for all)2120唑来膦酸（+ADT）组股骨颈、全髋和腰椎平均骨密度增加(P .0004 for all)3215唑来膦酸（+ADT）组腰椎和全髋骨密度增加(P .04 for both)4唑来膦酸(4 mg静脉注射每12个月)40唑来膦酸（+ADT)组腰椎和全髋骨密度增加(P .004 for both)51.Casey R,et al.Presented at:European Association of Urology,2006.Abstract 136;2.Smith MR,et al.J Urol.2003;169:2008-2012;3.Ryan CW,et al.J Urol.2006;176:972-978;4.Israeli RS,et al.Clin Genitourin Cancer.2007;5:271-277;5.Michaelson MD,et al.J Clin Oncol.2007;25:1038-1042.P .001P .001P .001Smith MR,et al.J Urol.2003;169:2008-2012.唑来膦酸显著增加唑来膦酸显著增加HSPC患者腰椎骨密度患者腰椎骨密度Agonist唑来膦酸增加唑来膦酸增加HSPC骨转移患者骨密度骨转移患者骨密度存在1处以上骨转移的HSPC患者，接受ADT+唑来膦酸静脉注射/3周、共1年(N=221)HSPC=Hormone-sensitive prostate cancer;IV=Intravenous;ADT=Androgen-deprivation therapy.Polascik TJ,et al.Urology.2005;66:1054-1059.P 18g per day)(18g per day)原发或继发的性腺功能减退原发或继发的性腺功能减退原发或继发的性腺功能减退原发或继发的性腺功能减退低低低低BMIBMI指数指数指数指数 (20kg/m2)(65 65岁岁 且且 T T值值 -2.5 50 50 岁岁 且既往有骨折史，且既往有骨折史，T T值值 -1.5-1.5既往曾接受过既往曾接受过3 3个月以上的肾上腺皮质激素治疗且个月以上的肾上腺皮质激素治疗且T T值值 -1.5-1.5临床上出现性腺机能减退并且临床上出现性腺机能减退并且 T T值值-1.5-1.5Khan A,et al.CMAJ 2007前列腺癌骨转移的治疗进展前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列腺癌患者经1218个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2007年版激素抵抗型激素抵抗型（HRPCHRPC）前列腺癌骨转移的治疗：前列腺癌骨转移的治疗：化疗：推荐以泰素帝为主的一线化疗方案（推荐分级A）对一线化疗方案治疗失败的患者可建议患者参加新药的临床试验治疗研究。双膦酸盐有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs（证据水平b）双磷酸盐适应征双磷酸盐适应征前列腺癌前列腺癌适应症预防骨相关事件高钙血症多发性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌其它实体瘤氯屈膦酸(口服)帕米膦酸(IV)唑来膦酸(IV)伊班膦酸(oral and IV)=欧洲注册欧洲注册=全球注册全球注册PC,prostate cancer;SREs,skeletal-related events;HCM,hypercalcemia of malignancy;IV,intravenous.a In the United States,prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at:pamidronate and zometa.Further information for clodronate and ibandronate is available at bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and roche.Test drugN Results Reference依替膦酸依替膦酸5757短暂的疼痛减轻短暂的疼痛减轻Smith 1989,J Urol氯屈膦酸氯屈膦酸7575短暂的症状减轻短暂的症状减轻 Elomaa 1992,Int Urol Nephrol安慰剂对照的临床试验（安慰剂对照的临床试验（SREs）氯屈膦酸氯屈膦酸 311311未见明显获益未见明显获益Dearnaley 2003,JNCI帕米膦酸帕米膦酸 378378未见明显获益未见明显获益Small 2003,JCO氯屈膦酸氯屈膦酸209 209 未见明显获益未见明显获益 Ernst 2003,JCO 唑来膦酸唑来膦酸643643长期的、明显的获益长期的、明显的获益Saad 2002-4,JNCI双磷酸盐在前列腺癌骨转移治疗的研究双磷酸盐在前列腺癌骨转移治疗的研究试验试验设计（设计（039）随随机机化化分分组组015 个月核心分析24 个月最终分析唑来膦酸唑来膦酸 4 mg，1 1次/3周n=214n=214安慰剂，1 1次/3周n=208 所有患者均每日口服维生素D400IU和钙剂500mgSaad F,et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.643例前列腺癌患者随机、安慰剂对照、多中心研究唑来膦酸 4/8 mg，1次/3周n=221n=221P=.028所有患者00.10.20.30.40.50.60.70.8发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸4 mg 安慰剂 Saad F,et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:879-823849唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸显著减少唑来膦酸显著减少骨相关事件骨相关事件（SREsSREs）的发生的发生唑来膦酸唑来膦酸可持续降低所有类型可持续降低所有类型SREsSREs的发生的发生(24个月个月)Patients,%Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2004;96:879-882.P=.028唑来膦酸组发生骨相关事件的病人数显著减少唑来膦酸组发生骨相关事件的病人数显著减少Saad F,et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82唑来膦酸显著延缓至首次骨相关事件（SREs）约6个月开始治疗后的时间（天）3214880100200300400500600安慰剂唑来膦酸P=0.009唑来膦酸显著延缓唑来膦酸显著延缓骨相关事件骨相关事件（SREsSREs）的发生的发生唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的危险达36%*因骨痛而调整抗肿瘤治疗方案也被作为骨相关事件(SREs)之一有利于有利于唑来膦酸唑来膦酸有利于安慰剂有利于安慰剂P 值危险比危险比(唑来膦酸唑来膦酸 4 mg vs.安慰剂安慰剂)0.002前列腺癌患者N=643 00.20.40.60.811.21.41.61.82危险比.64Saad F.et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82(95%可信区间)唑来膦酸显著唑来膦酸显著降低降低骨相关事件骨相关事件（SREsSREs）的发生危险多事件分析的发生危险多事件分析Time on Study,MonthsMean Change From Baselinein BPI Pain Score Meannbaseline BPIZoledronic acid 4 mg 214 2.0Placebo208 2.100.20.40.60.811.203691215182124*唑来膦酸与安慰剂相比，有效控制了前列腺癌骨转移患唑来膦酸与安慰剂相比，有效控制了前列腺癌骨转移患者的骨痛者的骨痛PC,prostate cancer;BPI,Brief Pain Inventory.*P .05.With Perrmission from Saad F,et al.BJU Int.2006;96:964-969.不考虑先期不考虑先期SRE的发生情况，唑来膦酸有效降低的发生情况，唑来膦酸有效降低SRE发生风险发生风险00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82.028P value0.6030.670.027No prior SRE40%33%Prior SRERisk ratio(zoledronic acid 4 mg versus placebo)In favor of zoledronic acid In favor of placeboRiskreduction.0020.64036%Overall trialpopulationZOL,zoledronic acid;SRE,skeletal-related event.Data from Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2004;96(11):879-882.Before study entry总结：唑来膦酸总结：唑来膦酸治疗和预防前列腺癌骨转移所致治疗和预防前列腺癌骨转移所致SREsSREs效果显著效果显著唑来膦酸4mg 384880.770.640安慰剂493211.47P 值.028.009.005.002发生SREs的患者比例%至SREs的中位时间（天）*骨相关事件年发病率*多事件分析危险比*恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件(SREs)内。Saad F,et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.今后的研究方向今后的研究方向唑来膦酸是否可以预防前列腺癌骨转移的发生？对于HSPC患者，唑来膦酸在预防骨丢失的同时是否也可以降低SRE的发生？今后的研究方向今后的研究方向研究研究入组患者入组患者治疗方式治疗方式主要研究终点主要研究终点现状现状CALGB 90202680(initiating ADT)唑来磷酸来磷酸至首次至首次SRE事件事件入组中入组中ASAPa550(initiating ADT)唑来磷酸初始治来磷酸初始治疗vs 延延迟治治疗18个月时的无个月时的无SRE生存时间生存时间入组中入组中STAMPEDEa606/3300(initiating ADT)6组（去势治疗组（去势治疗 T,唑来磷酸来磷酸,CEL）4年时的总生存期年时的总生存期入组中入组中ZEUSa1,498(no distant mets)唑来磷酸唑来磷酸 vs 安慰安慰剂剂4年时的至骨转移发年时的至骨转移发生时间生时间入组结束入组结束RADARa1,071(stage T2b-4)去势治疗去势治疗 唑来磷来磷酸酸5年时的年时的“PSA无进无进展生存期展生存期”入组结束入组结束ADT,androgen-deprivation therapy;ZOL,zoledronic acid;SRE,skeletal-related event;T,Taxotere;CEL,celecoxib;Mets,metastases;PSA,prostate-specific antigen;RFS,recurrence-free survival.a Bone-metastasis prevention trials.