心血管病药物临床应用的性别差异(西安交大第一附属医院).ppt

心血管病药物临床应用的性心血管病药物临床应用的性别差异别差异西安交通大学医学院第一附属医院西安交通大学医学院第一附属医院 老年内科（心血管专业）老年内科（心血管专业）l女性心血管疾病流行病学及目前用药概况女性心血管疾病流行病学及目前用药概况l女性心血管系统生理解剖特性女性心血管系统生理解剖特性l女性药代动力学特点女性药代动力学特点l女性心血管药物临床应用特点女性心血管药物临床应用特点 女性心血管疾病流行病学及女性心血管疾病流行病学及目前用药概况目前用药概况l尽管妇女占全球人口一半以上，但以往的科学研尽管妇女占全球人口一半以上，但以往的科学研究多集中于男性，临床试验中女性入选人数少究多集中于男性临床试验中女性入选人数少l上世纪上世纪8080年代中期有学者开始研究与妊娠相关的年代中期有学者开始研究与妊娠相关的冠状动脉疾病，结果证明女性冠心病确有特点，冠状动脉疾病，结果证明女性冠心病确有特点，从而开创了心血管疾病研究的新领域从而开创了心血管疾病研究的新领域l随着对心血管疾病性别特异性差异相关知识的深随着对心血管疾病性别特异性差异相关知识的深入了解，近年来女性心血管疾病的诊断与治疗得入了解，近年来女性心血管疾病的诊断与治疗得到了重视。到了重视。l有关研究发现在心血管系统，不论从发病、预后、有关研究发现在心血管系统，不论从发病、预后、药物疗效等多方面女性与男性存在着显著的差别。药物疗效等多方面女性与男性存在着显著的差别。l药代动力学的研究表明，很多药物都存在着性别药代动力学的研究表明，很多药物都存在着性别差异。差异。l美国美国FDA19952000年批准上市的年批准上市的300种药品中，种药品中，163种涉种涉及性别代谢差异，其中仅及性别代谢差异，其中仅11种提到药代动力学方面存在性种提到药代动力学方面存在性别差异别差异l去年欧洲心血管年会推出专题去年欧洲心血管年会推出专题Women at Heart，美国美国心血管病学会提出心血管病学会提出Go Red for Women。主要任务是。主要任务是收集妇女心血管病的流行病及临床预后资料，评估不同性收集妇女心血管病的流行病及临床预后资料，评估不同性别在临床表现、治疗反应等方面的不同，提高妇女心脏健别在临床表现、治疗反应等方面的不同，提高妇女心脏健康水平康水平 女性心血管系统生理、解剖女性心血管系统生理、解剖方面的特殊性方面的特殊性l女性心脏较小女性心脏较小l静息心率平均比男性高静息心率平均比男性高3/53/5l女性的心动周期随月经周期而延长，而这个周女性的心动周期随月经周期而延长，而这个周期的波动受自主神经控制期的波动受自主神经控制l女性的女性的QTQT间期较长，而窦房结的复律时间较短间期较长，而窦房结的复律时间较短女性药代动力学特点女性药代动力学特点l女性体重指数低、内脏器官小，药物容积分布女性体重指数低、内脏器官小药物容积分布较大较大l女性体内脂肪较多，增加脂溶性药物的容积分女性体内脂肪较多，增加脂溶性药物的容积分布布 l月经周期中体内水分含量有波动月经周期中体内水分含量有波动 l女性的肾小球滤过率、肌酐的清除率均较低女性的肾小球滤过率、肌酐的清除率均较低 l与药物代谢相关联酶类的含量不同于男性与药物代谢相关联酶类的含量不同于男性 如：如：P450P450（CYTCYT）系统代谢有性别差异。月经、妊娠、）系统代谢有性别差异。月经、妊娠、卵巢手术等均对卵巢手术等均对CYP2D6CYP2D6的活性有影响的活性有影响l女性相对男性发生药物副作用的危险高女性相对男性发生药物副作用的危险高50%50%70%70女性心血管药物临床应用女性心血管药物临床应用特点特点 受体阻滞剂受体阻滞剂l美托洛尔在致死性心梗等五项指标的结果显示女美托洛尔在致死性心梗等五项指标的结果显示女性优于男性性优于男性l受体阻滞剂治疗心衰的大型临床试验（女性例受体阻滞剂治疗心衰的大型临床试验（女性例数数89008900人），得出了女性死亡率显著低于男性的人），得出了女性死亡率显著低于男性的结论结论l临床上显示使用相同剂量的临床上显示使用相同剂量的受体阻滞剂，女性受体阻滞剂，女性心率与血压下降较男性明显，提示女性心率与血压下降较男性明显，提示女性受体阻受体阻滞剂疗效优于男性滞剂疗效优于男性l雌激素可使交感神经系统活性下降，体内雌激素下雌激素可使交感神经系统活性下降，体内雌激素下降可使降可使 1 1受体上调受体上调l选择性选择性1 1受体阻滞剂美托洛尔和非选择性的普萘受体阻滞剂美托洛尔和非选择性的普萘洛尔在体内经洛尔在体内经CYPCYP2 2D D6 6代谢，该酶活性男性强于女性，代谢，该酶活性男性强于女性，以致清除速度较快，导致女性血浆浓度显著高于男以致清除速度较快，导致女性血浆浓度显著高于男性，最大可为男性的性，最大可为男性的2 2倍倍血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂l一项汇总了一项汇总了3030项临床研究的分析资料显示，项临床研究的分析资料显示，ACEIACEI可减少男性死亡率与再住院率可减少男性死亡率与再住院率37%37%，而女性只有，而女性只有22%22%lACE-IACE-I最常见的不良反应咳嗽在女性中发生率高于最常见的不良反应咳嗽在女性中发生率高于男性，但目前尚没有发生血管神经性水肿和荨麻男性，但目前尚没有发生血管神经性水肿和荨麻疹的性别差异统计疹的性别差异统计 lACE-IACE-I临床试验中的性别差异与雌激素在临床试验中的性别差异与雌激素在RASRAS中的中的特殊作用有关特殊作用有关 l雌激素可以提高血浆中血管紧张素雌激素可以提高血浆中血管紧张素IIII水平水平l通过负反馈调节持续降低通过负反馈调节持续降低ACEACE、肾素水平及、肾素水平及AT1AT1受受体的表达水平，形成雌激素诱导的体的表达水平，形成雌激素诱导的RASRAS抑制网络体抑制网络体系。因此，绝经期前系。因此，绝经期前ACEACE活性低于绝经期后活性低于绝经期后l雌激素对心血管的保护作用可能与雌激素对心血管的保护作用可能与RASRAS受到抑制有受到抑制有关关l在一项雷米普利的研究中发现，女性的血药浓度在一项雷米普利的研究中发现，女性的血药浓度高于男性高于男性l不同的不同的ACE-IACE-I在降压疗效方面未发现性别差异在降压疗效方面未发现性别差异钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂l目前尚无明确的临床依据证明目前尚无明确的临床依据证明CaCa2+2+阻滞剂男女间是阻滞剂男女间是否存在药代动力学的差异否存在药代动力学的差异l硝苯地平女性血药浓度较低，清除率较快硝苯地平女性血药浓度较低，清除率较快l维拉帕米的清除率女性大于男性维拉帕米的清除率女性大于男性l在应用非洛地平的在应用非洛地平的HOTHOT研究中发现，由于女性目标研究中发现，由于女性目标舒张压低于男性，因此心梗发生率明显降低舒张压低于男性，因此心梗发生率明显降低lACCTACCT研究中应用氨氯地平治疗，经体重校正剂量研究中应用氨氯地平治疗，经体重校正剂量后，使用激素替代治疗的女性降压效果优于男性后，使用激素替代治疗的女性降压效果优于男性洋地黄类制剂洋地黄类制剂l一项使用地高辛治疗心衰的一项使用地高辛治疗心衰的DIGDIG研究结果显示研究结果显示,女女性使用地高辛死亡率高于安慰剂性使用地高辛死亡率高于安慰剂l女性心肌细胞膜上钠泵活性的降低可能与女性心女性心肌细胞膜上钠泵活性的降低可能与女性心衰患者发生致死性心律失常较多有关衰患者发生致死性心律失常较多有关抗心律失常制剂抗心律失常制剂 l早在早在19201920年时年时BazaBaza报告女性报告女性QTQT间期较男性长；在间期较男性长；在排卵期与月经期尤其显著排卵期与月经期尤其显著 ；长；长QTQT综合征多见女性，综合征多见女性，可增加抗心律失常药、抗精神病药、抗生素（如可增加抗心律失常药、抗精神病药、抗生素（如红霉素）的副作用红霉素）的副作用 lIAIA类抗心律失常药女性的血药浓度高出男性的类抗心律失常药女性的血药浓度高出男性的30%30%左右，可能女性较低的体重指数与较低的心输出左右，可能女性较低的体重指数与较低的心输出量相关量相关lDIAMONDIAMON研究显示，使用抗心律失常药物女性发生研究显示，使用抗心律失常药物女性发生尖端扭转性室速是男性的尖端扭转性室速是男性的3.23.2倍，雌激素对离子通倍，雌激素对离子通道的修饰作用可能起着重要的作用道的修饰作用可能起着重要的作用 水杨酸类制剂水杨酸类制剂l性别在水杨酸类药代动力学的差异已发现多年。性别在水杨酸类药代动力学的差异已发现多年。女性对此类药的清除要慢，半衰期延长，但临女性对此类药的清除要慢，半衰期延长，但临床试验中这些性别差异尚无证据床试验中这些性别差异尚无证据 20052005年年ACCACC会上公布了：会上公布了：WHSWHS（小剂量阿司匹林用（小剂量阿司匹林用于心血管疾病一级预防随机试验：女性健康研究于心血管疾病一级预防随机试验：女性健康研究)入选入选39,876 39,876 名女性，年龄名女性，年龄45 45 岁，无冠心岁，无冠心病、脑血管疾病或肿瘤病史，平均随访病、脑血管疾病或肿瘤病史，平均随访1010年。年。结果显示：结果显示：l与安慰剂组相比，两组心梗发生率或心血管死亡与安慰剂组相比，两组心梗发生率或心血管死亡率无差异；率无差异；l阿司匹林组虽然出血性卒中风险有增高趋势，但阿司匹林组虽然出血性卒中风险有增高趋势，但由于缺血性卒中发生率降低，故总的卒中发生率由于缺血性卒中发生率降低，故总的卒中发生率下降下降1717（p=0.04p=0.04），），TIATIA减少减少2222；l6565岁以上女性心梗发生率减少岁以上女性心梗发生率减少3434。l 与在男性中进行的小剂量阿司匹林心血管疾病与在男性中进行的小剂量阿司匹林心血管疾病一级预防随机试验一级预防随机试验(PHS)(PHS)的结果显然不同，在男性的结果显然不同，在男性阿司匹林可使心梗明显减少阿司匹林可使心梗明显减少4444，但不能预防脑，但不能预防脑卒中。其机制尚不清楚。卒中。其机制尚不清楚。他汀类制剂他汀类制剂l他汀类在两性的药代动力学方面没有明显的差异，他汀类在两性的药代动力学方面没有明显的差异，除了普伐他汀、罗苏伐他汀（两者均不经除了普伐他汀、罗苏伐他汀（两者均不经CYPCYP代谢）代谢）与氟伐他汀（由与氟伐他汀（由CYP2C9CYP2C9代谢）外，其他的他汀药代谢）外，其他的他汀药均经肝内的均经肝内的CYP3A4CYP3A4代谢；通常他汀类的血药浓度代谢；通常他汀类的血药浓度女性高于男性，同剂量下女性的副作用大于男性。女性高于男性，同剂量下女性的副作用大于男性。l在应用非洛地平的在应用非洛地平的HOTHOT研究中发现，由于女性目标研究中发现，由于女性目标舒张压低于男性，因此心梗发生率明显降低舒张压低于男性因此心梗发生率明显降低lACCTACCT研究中应用氨氯地平治疗，经体重校正剂量研究中应用氨氯地平治疗，经体重校正剂量后，使用激素替代治疗的女性降压效果优于男性后，使用激素替代治疗的女性降压效果优于男性l性别因素对药代动力学和药效学的影响具有一性别因素对药代动力学和药效学的影响具有一定的临床意义，但是以往研究甚少定的临床意义，但是以往研究甚少l学术界已经开始重视学术界已经开始重视 l今后临床试验在设计增加女性样本量今后临床试验在设计增加女性样本量结结 语语l妇女心脏病虽然不是全新的问题，但性别差异的妇女心脏病虽然不是全新的问题，但性别差异的研究开拓了心脏病学的一个新的领域，必将带来研究开拓了心脏病学的一个新的领域，必将带来概念的转变，促进学科的深入发展和诊疗水平的概念的转变，促进学科的深入发展和诊疗水平的进一步提高进一步提高