沙利度胺在的应用.pptx

沙利度胺在的应用沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市,主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关,被禁用,反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺沙利度胺:莎士比亚式得传奇历程莎士比亚式得传奇历程11 近150项有关沙利度胺得临床试验正在进行中,涉及50多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用1991年1998年1、A、Keith stewart、Science 17 january 2014沙利度胺药理作用沙利度胺主要药理作用沙利度胺主要药理作用thalidomide 抗新生血管抗新生血管抗抗TNF-TNF-免疫调节免疫调节诱导凋亡诱导凋亡抗纤维化抗纤维化抗增殖抗增殖镇静镇静沙利度胺作用机制沙利度胺得免疫抑制作用机制沙利度胺得免疫抑制作用机制浆细胞(效应B细胞)类胰岛素样生长因子血管内皮生长因子碱性成纤维细胞生长因子细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6 肿瘤坏死因子白介素-1 IL-2-IFN释放细胞毒介质NK细胞3 3、抗肿瘤作用、抗肿瘤作用2 2、抗血管新生、抗血管新生1 1、抗炎作用、抗炎作用血管沙利度胺沙利度胺12123抑制抑制BB细胞细胞激活T细胞抑制B细胞诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺沙利度胺单核细胞CD8T细胞基质细胞12345沙利度胺作用机制沙利度胺抗肿瘤最新作用机制沙利度胺抗肿瘤最新作用机制A、KeithStewart、(2014)Howthalidomideworksagainstcancer、Science,343(6168):256-257、转录因子1/3泛素分子干扰素调节因子4转录因子Myc抑制B细胞通路激活T细胞通路逆转蛋白酶体抑制剂耐药性Ikaros/Aiolos沙利度胺临床用途沙利度胺用于多种血液性肿瘤沙利度胺用于多种血液性肿瘤沙利度胺沙利度胺多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MMMM)套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤(MCLMCL)骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症(MDSMDS)非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(NHLNHL)急性白血病急性白血病(ALAL)沙利度胺临床益处National prehensive Cancer Network、NCCN:Clinical pratice guidelines in oncology、Multiple Myeloma、Version 2、2014NCCN 20142014指南推荐指南推荐NCCNNCCN多发性骨髓瘤指南多发性骨髓瘤指南20142014年第年第1 1版相比版相比20132013年第年第2 2版得更新包括版得更新包括:MYEL-2随访/监测部分,血钙”改为“校正血钙”。MYEL-3随访/监测部分,“血钙”改为“校正血钙”。MYEL-5自体干细胞移植后,缓解或病情稳定:在“第二次序贯移植”之后增加“维持治疗”。删除“或附加得自体干细胞移植”。新增一个脚注:“回顾性研究显示2-3年为考虑二次自体移植作为补救治疗得最短缓解时间(2B类推荐)”。MYEL-6活动性病变:疾病复发或进展得附加治疗:删除“或附加得自体干细胞移植”。MYEL-D 增加以下治疗方案至“维持治疗,其她方案”硼替佐米+强得松(2B类推荐)硼替佐米+沙利度胺(2B类推荐)骨髓瘤治疗骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物(包括烷化剂和亚硝基脲)得使用以避免影响干细胞储存。首选方案首选方案其她方案其她方案移植候选者主要治疗方案(2周期后疗效评估)硼替佐米/地塞米松(1类推荐)硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松(1类推荐)硼替佐米/来那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺沙利度胺/地塞米松(1类推荐)来那度胺/地塞米松(1类推荐)Carfilzomib/来那度胺/地塞米松地塞米松(2B类推荐)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(2B类推荐)沙利度胺沙利度胺/地塞米松(2B类推荐)非移植候选者主要治疗方案(2周期后疗效评估)硼替佐米/地塞米松来那度胺/小剂量地塞米松(1类推荐)马法兰/强得松/硼替佐米(1类推荐)马法兰/强得松/来那度胺1类推荐)马法兰/强得松/沙利度胺沙利度胺(1类推荐)地塞米松(2B类推荐)脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松(2B类推荐)马法兰/强得松沙利度胺沙利度胺/地塞米松(2B类推荐)长春新碱/阿霉素/地塞米松(2B类推荐)维持治疗硼替佐米来那度胺(1类推荐)沙利度胺沙利度胺(1类推荐)硼替佐米+强得松(2B类推荐)【2014新增】硼替佐米+沙利度胺沙利度胺(2B类推荐)【2014新增】干扰素(2B类推荐)类固醇(2B类推荐)沙利度胺沙利度胺+强得松(2B类推荐)10大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流骨髓瘤治疗骨髓瘤治疗适合移植治疗者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物(包括烷化剂和亚硝基脲)得使用以避免影响干细胞储存。首选方案首选方案其她方案其她方案补救性治疗重复主要诱导治疗(如果复发间隔6个月)硼替佐米(1类推荐)硼替佐米/地塞米松硼替佐米/来那度胺/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素(1类推荐)硼替佐米/沙利度胺沙利度胺/地塞米松Carfilzomib环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松环磷酰胺/来那度胺/地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂(DCEP)地塞米松/沙利度胺沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷(DT-PACE)硼替佐米(VTD-PACE)大剂量环磷酰胺来那度胺/地塞米松(1类推荐)泊马度胺/地塞米松沙利度胺沙利度胺/地塞米松苯达莫司汀硼替佐米/伏立诺她来那度胺/苯达莫司汀/地塞米松沙利度胺就是国际多发性骨髓瘤治疗指南中得一线推荐用沙利度胺就是国际多发性骨髓瘤治疗指南中得一线推荐用药药诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗补救性治疗补救性治疗移植诱导治疗移植诱导治疗非移植诱导治疗非移植诱导治疗首选方案VTD(1类)MPT(1类)T(1类)VTD(2A类)DT/VTD-PACE(2A类)TD(2A类)其她方案TD(2B类)TD(2B类)TV(2B类)TP(2B类)NCCNNCCN治疗指南治疗指南 沙利度胺方案汇总沙利度胺方案汇总NCCN 2014新增T:沙利度胺;P强得松;D:地塞米松;M:马法兰;V:硼替佐米(亦简称B);PACE:顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷。1)Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone pared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before,and consolidation therapy after,double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:a randomised phase 3 studyCavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、480 Patients移植诱导治疗移植诱导治疗移植诱导治疗移植诱导治疗 VTD vs TDVTD vs TDVTD vs TDVTD vs TDRANDOMIZATIONRANDOMIZATIONVTD241 PatientsTD239 PatientsInduction therapy:Induction therapy:TDTD:receive three 21-day cycles of thalidomide(100 mg daily for the first 14 days and 200 receive three 21-day cycles of thalidomide(100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter)plus dexamethasone(40 mg daily on 8 of the first 12 days,but not mg daily thereafter)plus dexamethasone(40 mg daily on 8 of the first 12 days,but not consecutively;total of 320 mg per cycle),consecutively;total of 320 mg per cycle),VTDVTD:the same as abovethe same as above,and with bortezomib(13 mg/m(2)on days 1,4,8,and 11)and with bortezomib(13 mg/m(2)on days 1,4,8,and 11)、consolidation therapy:consolidation therapy:receive two 35-day cycles of their assigned drug regimen,VTD or TDreceive two 35-day cycles of their assigned drug regimen,VTD or TD、Results:ResponseResponse（%）CR+nCR(%),VTD（n=241）,31%CR+nCR(%),TD（n=239）,11%CR+nCR(%)P=0P=0、00010001VTDVTD较较TDTD诱导治疗诱导治疗MMMM,显著提升病情缓解率显著提升病情缓解率CavoMetal、Lancet2010;376:2075-2085、VTD(n=130),Before ASCT,35%VTD(n=130),After ASCT,46%TD(n=127),Before ASCT,14%TD(n=127),After ASCT,24%VBMCP/VBAD/B（n=129）,Before ASCT,21%VBMCP/VBAD/B（n=129）,After ASCT,38%VTD(n=130)TD(n=127)VBMCP/VBAD/B（n=129）2)Superiority of bortezomib,thalidomide,and dexamethasone(VTD)as induction pretransplantation therapy in multiple myeloma:a randomized phase 3 PETHEMA/GEM studyP=0P=0、001001VTDVTD比比TDTD和和VBMCP/VBAD/BVBMCP/VBAD/B 诱导治疗诱导治疗MMMM,显著提升显著提升CRCR与与PFSPFSRosinolLetal、Blood2012;120:1589-1596CRP=0P=0、0101P=0P=0、004004P=0P=0、1156.2M28.2M35.5MVTD(n=130)TD(n=127)VBMCP/VBAD/B（n=129）PFSP=0P=0、0101VBMCP/VBAD/B:Vincristine,BCNU,melphalan,cyclophosphamide,prednisone/vincristine,BCNU,doxorubicin,dexamethasone/bortezomib长春新碱,卡莫司汀,马法兰,环磷酰胺,强得松/长春新碱,卡莫司汀,多柔比星,地塞米松/硼替佐米2年OS,ASCT(n=34）,80%2年OS,No ASCT（n=10）,90%2年OS3)Bortezomib,thalidomide,and dexamethasone as induction therapy for patients with symptomatic multiple myeloma:a retrospective studyKaufmanJLetal、Cancer2010;116:3143-3151VTD induction prised up to 8 3-week cycles of bortezomib 1VTD induction prised up to 8 3-week cycles of bortezomib 1、3 mg/m(2)on Days 1,4,8,3 mg/m(2)on Days 1,4,8,and 11;thalidomide 100 mg daily;and dexamethasone 40 mg on Days 1 through 4 and and 11;thalidomide 100 mg daily;and dexamethasone 40 mg on Days 1 through 4 and Days 9 through 12Days 9 through 12、PR,Before ASCT（n=34）,38%PR,After ASCT（n=34）,24%VGPR,Before ASCT（n=34）,32%VGPR,After ASCT（n=34）,23%sCR+CR,Before ASCT（n=34）,24%sCR+CR,After ASCT（n=34）,53%PRVGPRsCR+CRORRORR:94%94%VGPR VGPR:56%56%ORRORR:100%100%VGPR VGPR:76%76%27.4 M 23.5M PFSP=NSP=NSP=NSP=NSVTDVTD诱导治疗诱导治疗MMMM与随后接受与随后接受ASCTASCT疗效相近疗效相近P=NSP=NSORRPFS2年OS小结小结 基于以上资料和NCCN 多发性骨髓瘤专家组成员得统一共识,将硼替佐米、沙利度胺及地塞米松列为适合移植治疗MM 患者得一类推荐主要治疗方案。NCCNNCCN专家推荐专家推荐:VTD VTD为为MMMM移植诱导治疗得移植诱导治疗得1 1类首选方案类首选方案 NNCN指南2014年第2版 多发性骨髓瘤非移植诱导治疗非移植诱导治疗:MPT vs MPMPT vs MPMPTMPT较较MPMP治疗老年治疗老年MMMM,RRRR、PFSPFS、OSOS优势显著优势显著作者作者方案方案例例数数CR/nCR/VGPR/PRCR/nCR/VGPR/PRPFSPFSEFSEFSOSOS结论结论文献出文献出处处Palumbo AMPT129CR/PR:76、0%,CR/nCR:27、9%2年EFS:54%P=0P=0、000600063年OS:80%P=0P=0、1919MPTMPT为老年为老年MMMM患患者得一线首选方者得一线首选方案案Lancet 2006MP126CR/PR:47、6%,CR/nCR:7、2%2年EFS:27%3年OS:64%Palumbo AMPT129 21、8月 P=0P=0、00400445月 P=0P=0、7979MPTMPT较较MPMP治疗老治疗老年年MMMM患者患者,PFSPFS具具有显著优势有显著优势Blood 2008MP126 14、5月47、6月Facon TMPT196 51、6月P=0P=0、00060006P=0P=0、027027MPTMPT应优先对新应优先对新诊断得老年诊断得老年MMMM患患者使用者使用Lancet 2007MP125 33、2月MEL 100 126 38、3月Hulin CMPT113 24、1月 P=0P=0、00100144、0月 P=0P=0、028028MPTMPT较较MPMP治疗新治疗新诊断得老年诊断得老年MMMM患患者者,OSOS优势显著优势显著J Clin Oncol 2009MP116 18、5月29、1月Wijermans PMPT333PR:66%,VGPR:27%P0P0、001001,P0P0、00100113月 p0p0、00100140月 P=0P=0、0505MPTMPT较较MPMP治疗新治疗新诊断得老年诊断得老年MMMM患患者者,RRRR、PFSPFS、OSOS具有全面优势具有全面优势J Clin Oncol2010MPPR:45%,VGPR:10%9月31月Melphalan and prednisone versus melphalan,prednisone and thalidomide for elderly and/or transplant ineligible patients with multiple myeloma:a meta-analysisKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-6966 RCTs非移植诱导治疗非移植诱导治疗非移植诱导治疗非移植诱导治疗MMMMMMMMMetaMetaMetaMeta分析分析分析分析 :MPT vs MPMPT vs MPMPT vs MPMPT vs MP5 RCTsN=1568GIMEMAN=331IFM 99-06N=321IFM 01-01N=226NORDICN=357HOVONN=333Primary endpoint:OS、PFS、RRResults:RRKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPTMPT较较MPMP诱导治疗诱导治疗MMMM,RRRR优势显著优势显著ThepooledORofrespondingtotreatmentwithMPTvsMPwas3、39(P0、001,95%CI:2、245、12,Figure3)indicatingthat MP was significantly less effective than MPTinachievingatleastapartialresponse、Results:PFSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPTMPT较较MPMP诱导治疗诱导治疗MMMM,PFSPFS优势显著优势显著The pooled HR for PFS was 0、68(Po0、001,95%CI:0、550、82,Figure 2),in favor of MPT、Results:OSKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPTMPT较较MPMP诱导治疗诱导治疗MMMM,OSOS优势不显著优势不显著,但专家仍但专家仍支持支持MPTMPT方案方案The pooled HR for OS was 0、80(P=0、07;95%CI:0、631、02,Figure 1),respectively,in favor of MPT、Results:adverse outesKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPTMPT较较MPMP治疗治疗MMMM,DVTDVT风险显著较高风险显著较高,但预先抗凝将降低风险但预先抗凝将降低风险NCCNNCCNTheORofgrade3orhigherPNandDVTwere6、61(P0、001)and2、43(P=0、02),respectively,(Figures4aandb)infavorofMP、Results:MPT doseKapoorPetal、Leukemia2011;25:689-696MPTMPT方案对不同年龄方案对不同年龄MMMM患者得推荐剂量患者得推荐剂量小结小结 因为这些研究中采用MPT 有明显更高得ORR,因此NCCN专家组将MPT 列为不适合移植MM患者得1类推荐主要治疗方案。专家组提醒采用基于沙利度胺得治疗存在发生DVT得显著风险,因此强烈建议采用MPT 治疗得患者进行预防性抗凝治疗。NCCNNCCN专家推荐专家推荐:MPT MPT为为MMMM非移植诱导治疗得非移植诱导治疗得1 1类首选方案类首选方案 NNCN指南2014年第2版 多发性骨髓瘤1)Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myelomaAttalMetal、Blood2006;108:3289-3294T T较较PamPam和对照组单药维持治疗老年和对照组单药维持治疗老年MMMM,在在CR+VGPRCR+VGPR、EFSEFS和和OSOS具有显著优势具有显著优势Thalidomide,CR+VGPR,67%Thalidomide,3年EFS,52%Thalidomide,4年OS,84%Pamidronate,CR+VGPR,57%Pamidronate,3年EFS,37%Pamidronate,4年OS,74%No maintenance,CR+VGPR,55%No maintenance,3年EFS,36%No maintenance,4年OS,77%ThalidomidePamidronateNo maintenanceP=0P=0、0303P=0P=0、0303P=0P=0、0303N=597N=597Twomonthsafterhigh-dosetherapy,597patientsyoungerthanage65yearswererandomlyassignedtoreceivenomaintenance,pamidronate,orpamidronateplusthalidomide、PamPam:PamdronatePamdronate,帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠HDM-T（n=323）,CR,62%HDM-T（n=323）,5年EFS,56%HDM-T（n=323）,5年OS,65%HDM-0（n=345）,CR,43%HDM-0（n=345）,5年EFS,44%HDM-0（n=345）,5年OS,65%HDM-T（n=323）HDM-0（n=345）2)Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myelomaBarlogieBetal、NEnglJMed2006;354:1021-1030T T单药维持治疗以单药维持治疗以MelMel为基础化疗得老年为基础化疗得老年MMMM,较无较无T T维持能够显著提升维持能够显著提升CRCR和和EFSEFSP0P0、001001P=0P=0、0101P=NSP=NS668例新诊断得MM患者,接受以高剂量melphala为基础得化疗,323例随机接受了Thalidomide维持治疗,345例没有接受Thalidomide维持治疗。TP（n=114）,1年,91%TP（n=114）,2年,69%TP（n=114）,3年,63%TP（n=114）,2年,90%TP（n=114）,3年,84%P（n=129）,1年,36%P（n=129）,2年,35%P（n129）,3年,21%P（n=129）,2年,81%P（n=129）,3年,75%TP（n=114）P（n=129）3)Spencer A,Prince M,Roberts A,et al、First analysis of the AustralasianLeukaemia and Lymphoma Group(ALLG)Trial of thalidomide and alternate day prednisolone following autologous stem cell transplantation(ASCT)forpatients with multiple myeloma(ALLG MM6)SpencerA,etal、Blood2006;108TPTP较单药较单药P P维持治疗老年维持治疗老年MMMM,OSOS没有显著优势没有显著优势,但但PFSPFS显著提升显著提升BasedontheseobservationsarandomizedtrialofTbinedwithmaintenancealternatedayprednisolone(AP)(TP)vsAP(P)followingASCTwasconducted、11年年 22年年 33年年 22年年 33年年PFS OSPFS OSP=0P=0、00030003P=0P=0、114)Maintenance Therapy After Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma with Bortezomib/Thalidomide Vs、Thalidomide Vs、alfa2b-Interferon:Final Results of a Phase III Pethema/GEM Randomized TrialRosinnolLetal、Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TVTV较单药较单药T T、-2b-2b干扰素维持治疗老年干扰素维持治疗老年MMMM,CRCR无无显著优势显著优势,但但PFSPFS显著提升显著提升ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100mgdailyplusonecycleofbortezomibat1、3mg/m2ondays1,4,8and11every3months)versusT(singleagentthalidomideatadoseof100mgdaily)versusalfa2-IFN(subcutaneousalfa2b-IFNatadoseof3MUthreetimesperweek)、CR,TV,51%CR,T,51%CR2b,51%CR,TV,19%CR,T,15%CR,-2b,17%CRCRASCTASCTMaintenanceMaintenance After 3 yearss After 3 yearssP=0P=0、009009PFSPFSP=NSP=NSNCCNNCCN指南指南20142014新增新增,2B2B类推荐类推荐5)Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trialRosinnolLetal、Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012120:Abstract334tal、Blood2006;108TVTV较较VPVP维持治疗老年维持治疗老年MMMM,PFSPFS、CRCR、5 5年年OSOS均无均无显著差异显著差异,且两组且两组CRCR与与PFSPFS均呈现显著相关性均呈现显著相关性ThemaintenancetreatmentconsistedofTV(thalidomide100TV,CR,46%TV,5年OS,69%VP,CR,39%VP,5年OS,50%39M32MTVVPP=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP0P0、001001小结小结 基于以上证据,NCCN 多发性骨髓瘤专家组已将单药沙利度胺列为“首选维持治疗方案”得1类推荐方案。新增硼替佐米加沙利度胺为维持治疗2B类得选择方案。在“其她维持治疗方案”中纳入了沙利度胺联合强得松方案,并将其列为2B 类推荐。NCCNNCCN专家推荐专家推荐:单药沙利度胺为单药沙利度胺为MMMM维持治疗得一线选择维持治疗得一线选择 TP TP方案为方案为MMMM维持治疗得二线选择维持治疗得二线选择 新增新增 TVTV方案为方案为MMMM维持治疗得二线选择维持治疗得二线选择 NNCN指南2014年第2版 多发性骨髓瘤