急性髓系白血病诊断与治疗进展ppt.pptx

急性髓系白血病诊断与治疗进展儿童急性髓细胞白血病儿童急性髓细胞白血病n在化疗、HSCT、支持治疗、分类得细化以及MRD,AML已经取得了很大得进步,但就是各种亚型得治愈率仍然很低,仍然需要新得治疗方法n最近白血病干细胞 生物学及基因研究得有了新得进展Br J Haematol、2012 November诊断检查诊断检查:n形态学(Morphology,M):n免疫分性(Immunology,I):WHO 标准包括 CD34,CD117,CD11b,CD11c,CD13,CD14,CD15,CD33,CD64,CD65,MPO,i-lysozyme,CD41,and CD61;诊断检查诊断检查:n常规染色体检查能出70-80%n染色体转变有部分融合基因,FISH以帮助查出、nt(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13、1q22)nt(15;17)(q22;q21)/PML-RARA,11q23/MLL-重组基因(高达25%)上述三类已经占儿童AML50%、n2008 WHO classification将nt(9;11)(p22;q23)/MLL-MLLT3作为独立分型n7-,5-/5q-(3%-5%)n 50%婴儿有MLL-rearranged AML诊断检查诊断检查:n分子生物学(Molecular biology,M)n如FLT3-ITD,nWT1,C-KIT,CEBPA(double mutation),nNPM1,and further specific MLLabnormalitiesnwith favorable or very预后因素预后因素n年龄nWBC计数n前驱MDS或MPN病史及治疗反应n细胞遗传学与分子学特征nMRD年龄就是儿童年龄就是儿童AML得独立预后因得独立预后因素素 424例 儿童AML(非APL)复发率随年龄增加4、3%/year 死亡率随年龄增加4、4%/year 10岁以上儿童近年来风险更高 Razzouk BI(st、Jude)细胞遗传学、分子生物学特征与细胞遗传学、分子生物学特征与化疗反应化疗反应n某些特殊核型或基因变化与对化疗得早期反应就是影响儿童AML预后最重要得参数分3组:n低危组:t(15;17),inv(16),t(8;21)以及化疗早期反应好。n高危组:-5、-7,del(5q),3q异常,复杂核型,与初次诱导治 疗反应(第15天)白血病细胞15%。n标危组:无低危与高危因素,且初次诱导反应白血病细胞 15%危险分组细胞遗传学分子异常 良t(8,21)inv(16)t(16;16)t(15;17)细胞遗传学正常,有NPM1突变,CEBPA不伴FLT3-ITD 中细胞遗传学正常+8t(3;5)t(9;11)(p22;q23)其她未确定得c-KIT突变伴有:t(8,21)inv(16)t(16;16)差复杂核型(3个异常核型)-5,5q-7,7q-其她11q23异常,非t(9;11)Inv(3)t(3;3)t(6;9),t(9;22)EVI1高表达(伴或不伴3q26异常)细胞遗传学正常,伴FLT3-ITD,但不伴NPM1突变染色体异常与预后染色体异常与预后染色体异位基因发生率(%)5年EFS(%)5年OS(%)t(8;21)ETO-AML11255-7175-85inv(16)MYH11-CBF872-8875-85t(15;17)PML-RARa127190t(1;22)RBK15-MKL12-3t(1;11)AF1-MLL392100t(4;11)AF4-MLL22927t(6;11)AF6-MLL51122t(9;11)AF9-MLL435063t(10;11)AF10-MLL133145大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静分子学异常染色体定位预后意义发生率(%)5年 EFS(%)KIT 突变4q11-12差FLT3-ITD 突变13q12差NPM1 突变5q35好8-1065-80CEBPA 突变19q13、1好4-670MLL-PTD 突变11q23差10-15 1%)水平越高,患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学MRD与预后与预后St、Jude Elaine Coustan-Smith 46例例AML儿童儿童MRD不同浓度与不同浓度与OS 2012 American Society of Clinical OncologyMRD与与3年年OSMRD与3年OS得关系MRDCR1CR阴性7371阳性2747MRD阳性患者死亡得风险就是MRD阴性患者得3、27倍 n=36MRD与复发率与复发率MRD与复发率得关系MRDCR1CR2阴性2120阳性5968复发得风险较MRD阴性患者提高5、46倍。德国814例AML患者中25、9%患者具有RUNX1突变P0、001P=0、016RUNX1基因基因MRD检测与检测与EFS及及OS有关有关WT1与与NPM1 MRD与复发与复发n在278例初诊AML患者中 NPM1 0、1%WT1O、5%被定义为MRD良好组。反之为不良反应组。n结果表明诱导后WT1 及NPM1 MRD水平对复发具有预测作用鉴定出复发高危患者得意义n 在初诊时常规进行FISH及细胞遗传学检测及评估必要得分子异常,以识别易于发生治疗失败得高危人群(具有KIT突变患者得复发率高达70%,生存率更低。一旦复发治疗效果极差,即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此。)n 因此,快速地鉴定出复发高危患者并提前对她们进行更积极得治疗(如早期进行造血干细胞移植),可能降低复发率并延长患者得生存期。AML得治疗策略得治疗策略n有抗增殖n诱导细胞分化n促进细胞凋亡n针对细胞表面抗原得免疫治疗诱导治疗n我国儿童AML诊疗建议(中华儿科杂志2006年第11期)中、低危AML首选DAE方案,高危首选IAE方案。用原方案两个疗程诱导。诱导治疗n德国BFM98方案:第一次诱导:IAE Ara-C 100mg/m2/d 连续滴注 d1,q12h d3-8 Ida 12mg/m2/d d3-5 Vp16 150mg/m2/d d6-8 第二次诱导:HAM Ara-C 3g/m2 q12h d1-3 MIT 10mg/m2/d d4-5诱导治疗n美国CCG2891:DCTER 方案D1-4,间隔6天,重复一次。DEX 6mg/m2/d Are-c 200mg/m2/d 6TG 100mg/m2/d Vp16100mg/m2/d DNR 20mg/m2/dnCR 80%;10年EFS 39%;OS 51%缩短最初两次诱导化疗间期为6天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期生存率诱导治疗英国MRC 10:DAE 双诱导 DAE:Ara-C 100mg/m2 Q12hX10d DNR 50mg/m2X3d Vp16 100mg/m2X5d 间隔21-28天,开始第二个DAE方案,第二次Ara-C用8天 DEA与MAE方案比较,在CR与OS没有差别 DAE与FLAG-Ida比较,后者骨髓抑制严重,治愈率没改善 诱导治疗 对比DNR与Ida:CR率相似,DFS率与CR后生存率DNR明显差于Ida,但两组OS率相似,提示不准备异基因HCT者,宜选择Ida得方案,但感染发生率高。欧洲肿瘤白血病组/意大利成人血液病组(EORTC/GIMEMA)以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗HAA组、HAD组与DA组比较(207例HAA、206例HAD与207例DA)CR死亡率3年EFSHAA755、835、4HAD 61、96、632、5DA45123、1中国治疗AML得多中心随机分组得期临床试验大剂量甲基强得松龙大剂量甲基强得松龙n大剂量甲基强得松龙(20-30 mg/kg/d,3-7天)可诱导AML多亚型(M1,M2,M3,M4,M7)细胞分化,促进细胞凋亡,加速正常白细胞恢复。n加入诱导化疗方案中,CR率由62%增加到88、4Hicsonmez G 土耳其17年临床经验缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n根治性缓解后治疗:采用中大剂量Ara-C 1、DNA 40mg/m2/d,d1-2 或Vp16 100mg/m2/d,d1-2 Ara-C 1g/m2 q12,d1-4或Ara-C 2g/m2 q12,d1-3 连用3个疗程 2、HA 2个疗程 3、中大剂量Ara-C+DNA(Vp16),1个疗程 疗程间隙3-4 周,总疗程12-15个月 我国儿童诊疗建议缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n大多数协作组采用含大剂量 Ara-c得方案,但剂量与使用方法有不同。巩固疗程2-4次不等。巩固后一般停止治疗,追踪观察。nBFM 就是唯一采用一年低剂量维持化疗,6TG及Ara-c、n英国MRC10/12 方案:MACE/MidACn Amsacrine 100mg/m2/d d1-5n Ara-c 200mg/m2/d d1-5 连续滴注n Vp16 100mg/m2 d1-5n MIT 10mg/m2/d d1-5n Ara-c 1、0/m2 q12h d1-3,共6次n 缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗n美国COG AAML0531方案 巩固3个疗程:第一疗程(AE)Ara-c 1g/m2 q12hx5天,Vp16150mg/m2/dx5天 第二疗程(MA)MIT 12mg/m2/d d3-6 Ara-c 1g/m2 q12hx4天 第三疗程(CAPIZZI II)Ara-c3g/m2 q12h d1,2,8,9 L-ASP 6000IU/m2 肌注 d2,9 Ara-c42小时后。Ara-C 总剂量42g/m2缓解后巩固治疗缓解后巩固治疗异基因造血干细胞移植 指征:1、高危 CR1 2、复发CR2 3、条件优越得中危AML CR1 4、APL治疗一年后融合基因持续阳性骨髓抑制性维持治疗:限于经济原因不能进行以上治疗者。DA,HA,EA,CE轮替治疗,第一年每4周一疗程;第二年每6周一疗程;第三年每6-8周一疗程。CCR 3年停药。我国儿童诊疗建议造血干细胞移植造血干细胞移植n国际上得观点:n具有良好细胞遗传学得低危者CR1 不做。n英国、美国、北欧在高危与非标危患者CR1时行HSCT、n德国BFM 2004 停止在CR1 HSCT。n争议在复发后能否达到 CR2,否移植后复发率高。n结论:预后良好组选择性移植 预后中等与不良组大多数接受移植。新得靶向治疗药物新得靶向治疗药物quizartinib(AC220)n39%得FLT3-ITD阳性难治AML患者,服用AC220后获得CR。目前复发/难治FLT3-ITD阳性AML患者靶向治疗取得得最好疗效。美国MD安德森癌症中心得ConesCrenolanib(CP-868)n 具有抗AC220耐药性得FLT3抑制剂,在临床上应用于治疗FLT3-ITD或AL突变得AML患者得潜能。加州旧金山大学(HMA)SGI-110n二代去甲基化药物n78例患者(64例AML,14例MDS)接受剂量递增治疗:结果表明,耐受性好,获得25%得平均去甲基化水平。获得了较高得药代动力学改善。n美国MD安德森癌症中心Kantarjian