2015肺癌脑转移综合治疗临床试验及总结.ppt

2015肺癌脑转移肺癌脑转移 综合治疗临床试验及总结综合治疗临床试验及总结du小阅小阅概述概述o脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤o发病率比原发肿瘤高10倍o中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移概述概述o2040%出现脑转移o肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、肾癌7%、结肠癌211%等o多种因素导致脑转移发病率 1.诊断技术提高 2.系统化疗后生存率提高概述概述o肺癌发病率o肺癌脑转移o脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述概述 肺癌脑转移o-出现在肺癌原发灶发现之前 o-肺癌原发灶同时发现o-发现之后o近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月 概述概述o非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%，高到低：腺癌 大细胞未分化癌鳞癌o肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。概况概况o脑转移自然病程脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为个月；单纯化疗为2.5-3个月个月,全脑照射全脑照射4-6月月o脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移途径和部位脑转移途径和部位o最常见途径-动脉循环的血源性转移。o脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。o脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。脑转移途径和部位脑转移途径和部位o脑转移可单发也可多发o单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移o肺癌脑转移则以多发常见oCT：单发多见约53%，多发47%oMRI：单发脑转移仅占2533%而多发为6675%，建议增强扫描建议增强扫描临床表现o2/3有神经症状o先于肺癌出现o同时出现o肺癌后出现o原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑临床表现o无特异性o渐进或急性发病o四大症状四大症状：头疼头疼（50%）、局灶性肌无力局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍认知障碍（1/3）、癫痫癫痫（10%首发，40%）o其次：步态、言语、视力障碍等诊断o肿瘤病史及单发或多发脑部病灶o手段手段-强化强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI平扫MRI,CT 20%o强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段诊断o影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿oMRI:T1像显示像显示低于正常脑组织信号低于正常脑组织信号 T2加权像显示水肿，加权像显示水肿，表现高信号表现高信号o小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻诊断o鉴别诊断o原发脑肿瘤（良或恶性）o脑脓肿o脑梗塞或脑出血o增强增强MRI鉴别鉴别T1WT2WedematumorFLAIRC+T1WMM?T1WC+T1W治疗治疗 o手术治疗 o立体定向放疗o全脑放射治疗o化学治疗o同步放化疗的应用 手术治疗手术治疗 o考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量o最适当的治疗手段仍有争议 o单纯全脑照射和手术加全脑照射比较手术治疗手术治疗o原发瘤-影响术后生存的重要因素o70%-全身恶化而非中枢系统o术前检查-CT，ECT，Marker。手术治疗手术治疗o手术适应症:o原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS70）。预计生存4个月。手术治疗手术治疗o选择：肿瘤位于手术可切除的部位 单个转移瘤o不宜手术：脑深部及重要功能区 如丘脑、基底节、脑干等手术治疗手术治疗o疗效较明确.o疗效:生存期10-14月手术治疗手术治疗o脑转移瘤预后分级标准（recursive partitioning analysis RPA）o RPA I级：65岁，KPS70，原发灶控制，无颅外M;o RPA II级：原发灶控制不理想，有颅外M 或KPS70等不符I，III条件oRPA III级：KPS 70 手术治疗合并手术治疗合并WBRTWBRTo杀灭手术部位残存癌细胞o其它微小转移灶o延长生命作者病历数单纯放疗(周数)手术合并放疗(周数)Patchelletal48 15 40Vechtetal65 26 43Mintzetal84 27 24表一表一 单发脑转移的单纯放疗与放疗单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中手术的随机研究（中位生存期）位生存期）表二单发脑转移的单纯放疗与放疗表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术手术的非随机研究（中位生存期）的非随机研究（中位生存期）作者 病例数 单纯放疗(周数)手术+放疗(周数)Famell et al 81 36 45 Sause et al 80 29 67 Smalley et al 121（完全切除）36 68 Smalley et al 28(不完全切除)13 57手术治疗o单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。手术治疗o一组回顾性研究结果:o术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月.JCO 19:2074-2083,2001authervarialWBRTWBRT+SurgP-valuePatchell,etaln2325MS,wk15400.01Length of functional independence,wk8380.005CNS death rate,%50290.26Local recurrence at initial site,%5220 5mm。oB 急性出血，边界不清。oC 病变严重水肿，伴颅高压。oD 有囊性变oE 原发未控的多发脑转移立体定向治疗o总疗效:局部控制率73-98%oFlickinger等(94年):剂量17.5Gy,局控率85%oShiau等:剂量18Gy,1年局控77-90%立体定向治疗o尸检多发脑转移发生率高o单一病灶,应视为有多发微小灶o放射外科+全脑照射:局控率 o多发脑转移灶潜在复发 合并WBRT的理由 立体定向治疗o立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中oKondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%立体定向治疗o70例单发脑转移，WBRT，SRS，WBRT+SRS，3组结果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期长。WBRT+SRS比WBRTnew m 时间间隔延长 INT J Cancer，2000，90（1）authorLocal control%Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRONeil1004256%(1 y)62%(1 y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl.Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1)authorLocal control%Median survival%receiving WBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgMintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl.Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2)varialWBRTWBRT+SRSP valueMS,mo6.55.70.13MS single metastasis,mo 4.96.50.04MS RPA class I,mo9.611.60.0001MS squamous or NSCLC history,mo3.95.90.01Stable KPS at 6 mo,%27430.03rate of neurologic death,%3128NSLocal control of treated lesions at 1 y,%71820.01Grade 3 acute toxicity,%02NSGrade 4 acute toxicity,%01NSGrade 3 late toxicity,%23NSGrade 4 late toxicity,%13NSTable.Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastasesauthornMedian survival,moLocal control,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y)+Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall78158 5.5 92Chitapanarux041NA10NA76NA:not applicable;NR:not reported;+:p0.05Table.SRS with or without WBRTauthorIntracranial control%Elsewhere brain recurrence%Required salvage therapy%Required WBRT for salvage%WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34+(2y)2652+NRNRNRSneed,2002NRNRNRNR73724Sneed,19996342+2850+1940+26PirzkallNRNRNRNRNRNRNRChitapanaruxNA33(1y)NANRNA5129Table.SRS with or without WBRTNA:not applicable;NR:not reported;+:p0.05立体定向治疗存在问题:1.颅外转移灶及原发灶控制2.治疗野外新灶出现3.治疗费用高立体定向治疗o结论oSRS is a useful tool in treatment of BMoFor a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT.oSRS+WBRT improvement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 13 BM.oThe appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.全脑照射o是脑转移的主要治疗手段o目的:缓解神经症状和体征,延长生存期o有效率:70-90%全脑照射oRTOG的随机研究:40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比较:治疗结果,疗效维持时间,及病情进展时间相仿全脑照射方法o全脑照射：摆位、面罩固定、射野、o侧卧垂照与水平照射差异o整体挡铅全脑照射o建议o不增加脑损伤前提，提高剂量 40GY，1516次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率parameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response2(5)2(5)Partial response11(27)11(27)Stable disease12(29)17(41)Progressive disease6(15)5(12)Not evaluate10(24)6(15)Table.Radiologic response of brain metastase at 30 dayparameterWBRT(n=41)WBRT+TMZ(n=41)Complete response0(0)1(2)Partial response2(5)6(15)Stable disease4(10)10(24)Progressive disease9(22)3(7)Not evaluate26(63)21(51)Table.Radiologic response of brain metastase at 90 day全脑照射o全脑照射+手术o全脑照射+r（x）刀o全脑照射+外照射补量或SRS补量authervariableWBRTWBRT and surgeryP valuePatchell et aln2325MS,wk15400.01Length of functional independence,wk8380.005CNS death rate,%50290.26Local recurrence at initial site,%52200.02Vecht,et aln3132MS,wk26430.04Length of functional independence,wk15330.06CNS death rate,%3335Local recurrence at initial site,%NRNRTable.WBRT with or without surgery:randomized trialsauthervariableWBRTWBRT and surgeryP valueMintz et aln4341MS,wk27240.24Length of functional independence,wk980.98CNS death rate,%63460.30Local recurrence at initial site,%NRNR血浆药物浓度40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少单药化疗单药化疗oPostmus 的II期临床研究表明，单药Vm26治疗后，颅内病灶的有效率为33%oSchutte分 析 了 22例 脑 转 移 病 例，单 药Topotecan平均 化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。联合化疗联合化疗o多药化疗有效率:NSCLC 16-50%SCLC 30-85%,o常用方案:oVm26+DDP,oIFO+DDPoCTX+DDP+阿霉素联合化疗联合化疗o近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率30%60%。oPaclitaxel+DDP 27%44%o健择+DDP 28%54%联合化疗联合化疗oPDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts）oP 100mg/m2（d1），E 100mg/m2（d1，3，5）oCR3（7%）PR10，NS15，PD7，CR+PR（30%）oMS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）联合化疗联合化疗o联合化疗的有效率较单药提高了近20%o文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑放射相仿o骨髓抑制等并发症也相应加大，需要很好的支持治疗同步放化疗同步放化疗o研究较少o有效率56-80%o中位生存WBRT，CToFuruse等33例NSCLC脑转移治疗,VDS+DDP+MMC 联合化疗2周期,给药第2天,全脑照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月 同步放化疗同步放化疗o根据：o药代动力学显示脑转移瘤的病灶区BBB部分/全部破坏o秦教授研究-放疗增加BBB通透性o 化疗药物增敏o协同作用同步放化疗同步放化疗oPostmus等一组EORTC 三期临床研究(Sclc脑转移)1.单药Vm26化疗与Vm26+WBRT2.Vm26:120mg/m2,1,3,5天给药;合并放疗组DT30Gy/10f/2w3.两组有效率:21%,57%;中位生存3.2月及3.5月4.失败原因:颅外病变,单药Vm26不够5.副作用:骨髓抑制同步放化疗同步放化疗o每周给药一次，发挥Vm-26的放射增敏作用，探讨国人在同期放化疗中对化疗药物的耐受性，观察其毒性及临床可行性。同步放化疗同步放化疗o疗后一个月行增强MRI或增强CT扫描。o50mg/m2组 CR 1例，PR 8例，SD 3例。o75mg/m2 剂量组CR 2例，PR1例，SD 1例无一例病变进展。o所有病例于2-3月后再行检查，脑转移病变均有缩小。同步放化疗同步放化疗o肺癌脑转移采用全脑照射合并Vm-26的综合治疗是可行的o主要毒付反应为骨髓抑制oVm-26最大耐受剂量为75mg/m2，推荐II期临床用药为50mg/m2o中华放射肿瘤杂志（2003年第4期）。展望展望o放疗:如何进行剂量分割及加速分割,放射增敏剂o神经外科和SRS适合者少,联合放和/或化疗o综合治疗:有效化疗药物,放射增敏剂,与全脑照射 PCIoMeta-analysis：1000 pts（randomized）o-total survival gain 5%o R:50%and 25%（Seminars in Oncology Vol30，NO1，2003）谢 谢!