临床试验的伦理审查.ppt

临临床床试验试验的的伦伦理理审查审查 1.提提纲纲GCPGCP框架下的框架下的伦伦理要求理要求伦伦理理审查审查要素和要素和伦伦理委理委员员会的会的监监管管多中心研究多中心研究伦伦理理审查问题审查问题2.GCPGCP的两个宗旨的两个宗旨临临床床试验试验质质量量 伦伦理理性性 科科学学性性 受受试试者者的的权权益益、安安全全和和健健康康必必须须高高于于对对科科学学和和社社会会利利益益的的考考虑虑。伦伦理理委委员员会会与与知知情情同同意意书书是是保保障障受受试试者者权权益益的的主要措施。主要措施。3.受受 试试 者者研研 究究 者者（实实施主体施主体）伦伦 理理 委委 员员 会会（监监管）管）伦伦理委理委员员会的作用会的作用监监 督督 管管 理理 部部 门门申申 办办 者者临临床床试验试验质质量量监监督指督指导导培培训协训协作作服服务务4.伦伦理委理委员员会的会的职责职责第二条 伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持。第三条 伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。风险风险受益受益 受受试试者者5.l尊重自主决定权，获得知情同意，保密和隐私；尊重不同文化价值观；对弱势群体的特殊保护l不伤害/有利风险最小化，利益最大化；研究中决不能伤害一个人，即便这可能会对他人有益l公平研究资源的公平分配社会群体应该分摊试验带来的负担，公平选择受试者 (Belmont Report,1979)遵循遵循伦伦理的理的三三项项基本原基本原则则6.审查要素要素科学和科学和伦理两方面理两方面研究的依据与设计 研究者的资质与研究条件风险与受益受试者的选择 知情同意 隐私与保密研究涉及弱势群体时的特殊保护AE、SAE处理修改/违背/终止方案。7.科学性方面科学性方面CIOMS欠缺科学性的研究之所以不伦理，是因为它可能毫无意义地给受试者带来风险或是不便。在伦理审查中，对研究科学性的基本判断是不可回避的重要内容。不科学就是不不科学就是不伦伦理理8.研究价研究价值值有助于增强对健康和医学知识的认识直接/非直接有益于科学l以个人/社会为目标l通过医学研究结果分享（阳性或阴性结果）l获得知识，促进科学进步研究者应该描述研究的相关性9.研究依据充分研究依据充分涉及人体受试者的研究必须符合公认的科学原则，并以对科学文献、其他相关资料、充分的实验室研究、适当的动物实验的充分了解为基础 赫尔辛基宣言（2008 第12条）10.方案科学方案科学设计设计和和实实施施 临床均势性（clinical equipoise）金标准（RCT)对照组（安慰剂)样本量纳入和排除标准预期的受益/风险受试者提前退出的标准；暂停或终止整个研究的标准数据分析和数据安全监管计划合适的场地，包括辅助人员、可用的设施和应急措施；报告和出版研究结果的方式。11.研究方法合理研究方法合理 临床均势性-对受试者的尊重n在研究进行前，必须声明要研究的治疗方法其价值的均势性（clinical equipoise ），而研究的设计必须使均势性成为合理的预期。如果研究是成功完成的，那么均势性将会被打破n临床均势性意味着部分医学专家对不同治疗方法的疗效孰优孰劣不确定n临床均势性原则提供了明确的道德基础，即要求参加研究的受试者的医疗不受到影响12.研究方法合理研究方法合理 金标准n随机对照双盲试验（Double Blind Randomization Control Trial，RCT）n基本原则：除了接受的干预措施不同，组间其他重要方面应该相同；“具有可比性的治疗组”；随机和双盲；安慰剂或治疗对照。13.关于安慰关于安慰剂剂 一种新的干预措施的益处、风险、负担和有效性，必须 与当前被证明的最佳干预措施进行对照试验，但下述情况除外：在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。为避免此种选择被滥用，须极其谨慎。Declaration of Helsinki,200814.关于安慰关于安慰剂剂 可以使用针对研究涉及的疾病，目前没有有效的治疗方法存在有效治疗方法，但是标准疗法存在严重的毒副作用，以至许多患者拒绝接受治疗不会造成严重伤害，不存在强迫，充分告知患者目前采用的治疗方法以及延迟治疗的后果不可以使用针对研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治疗方法。在研究人群中，已存在预防严重损害的治疗方法。15.伦伦理要素理要素招募受试者弱势人群知情同意隐私保密利益冲突风险/受益评估AE、SAE处理修改/违背/终止方案补偿和赔偿保险16.招募招募公平选择受试者无民族、文化、地域、性别、年龄、贫富等偏见承担的风险与其可能的获益相平衡充分告知自愿自主避免过度劝诱/胁迫和不正当影响保证和尊重隐私 17.弱弱势势人群人群相对（或绝对）缺乏能力维护自身利益的人群(CIOMS)可能受到强制或不正当影响，如儿童、囚犯、孕妇、精神障碍者、经济或教育处于不利地位的人(OHRP 45CFR46)涉及弱势人群的医学研究，唯有这项研究是针对该人群的健康需要且是此人群或社区优先关注的问题，并且有理由认为该人群可能从研究结果中获益时，方能认为这项研究是正当的(Declaration of Helsinki,2008)如果研究涉及弱势群体，必须确保提供特殊的保护措施(CIOMS)18.隐隐私与保密私与保密数据安全措施研究结果的发表可识别信息使用和公开保密协议特别关注遗传学研究-结果信息涉及个人，家庭及社会 谨慎平衡隐私权与透露遗传信息两者的关系标本的二次使用-可识别标本的使用和储存敏感性主题的研究19.知情同意原知情同意原则则完全告知充分理解自主决定信息/理解/自愿应有资质的研究人员进行弱势人群的知情同意法定代理人/见证人（儿童/文盲/无行为能力.)20.知情同意要素知情同意要素与研究相关信息和研究过程:目的/参加人数/随机分组/需要做什么.自愿参加风险/不适受益备选/替代治疗补偿或赔偿保密ICFICF 非预期的风险受试者可能被终止研究额外支付费用退出研究新发现或进展联系人21.特殊情况下的知情同意特殊情况下的知情同意紧急情况下l危及生命，没有其他可利用的被认为是同样有效或更有效的疗法 l患者自己无法作出知情同意；且暂时无法联系到法定代理人前提是研究方案中已有陈述 须须事先事先获获得得伦伦理委理委员员会会审查审查同意同意 事后应尽早签署22.Initial reviewContinuing reviewFinal reportStartStartThe EndThe End伦伦理委理委员员会的会的监监管管初初审审跟踪跟踪审查审查总结报总结报告告AE、SAE任何影响受益/风险比的报告和发现持续审查（至少1次/年）对试验方案/法规指南的依从情况（site visit)数据安全监测方案和知情同意书修订提前终止（原因/发现/受试者处理）总结报告23.严重不良事件重不良事件审查重点重点l本院发生的SAEl关注SUSARl其它中心的信息汇总（如适用)审查要素要素l发生SAE的原因，评估，处理，转归l研究是否超出了先前预估的风险程度l确保足够的安全监测手段/措施24.持持续审查研究研究进展情况展情况:至少每年一次至少每年一次受试者情况：招募/入选数，退出数,etcSAE情况安全事件年度报告DSMB报告方案执行/依从情况对研究的风险/受益再次评估25.实地地访查成立访查小组：资深PI,伦理委员会成员,秘书或工作人员常规实地访查（一般在项目结题前）抽查：新担任主要研究者的研究项目新的研究专业发生非预期的SAE的研究专业研究专业承担的研究数目较多研究者依从性差专业组质量保证员工作情况26.受益受益/风险评风险评估估对受试者的潜在风险 l明确（身体/心理/社会/经济）l最小化受试者和社会的潜在获益应超出风险或与其成比例在涉及人体受试者的研究中，个体研究受试者的福祉必须高于所有其他利益 Declaration of Helsinki,2008 27.风险风险最小化最小化严格的科学和伦理审查保护受试者措施 不良事件处理预案，隐私保密措施，弱势群体保护，DSMB28.多中心多中心临床研究床研究伦理理审查1.1.1.1.审查审查审查审查一致性的保障一致性的保障一致性的保障一致性的保障 1 1）组长单组长单位位审查审查的的质质量；量；2 2参加）参加单单位位审查审查的的质质量；量；3 3）沟通机制）沟通机制2.2.2.2.审查审查审查审查及及及及时时时时性的保障性的保障性的保障性的保障 审查审查方式方式？29.各各单单位位单单独独审查审查l优优点点：保：保证质证质量，保量，保护护受受试试者者l缺点缺点：各：各IRB水平参差不水平参差不齐齐 一致性一致性?一个中心同意的方案和知情同意一个中心同意的方案和知情同意书书，在另外的，在另外的IRBIRB遭到否决遭到否决 及及时时性？性？30.牵头单牵头单位位审查审查对对各分中心情况不了解，可行性各分中心情况不了解，可行性审查审查困困难难SAE审查审查缺位缺位持持续审查续审查困困难难备备案案审查审查-流于形式？流于形式？31.理想模式理想模式组长单组长单组长单组长单位位位位伦伦伦伦理委理委理委理委员员员员会会会会对试验对试验对试验对试验方案的科学性和方案的科学性和方案的科学性和方案的科学性和伦伦伦伦理性理性理性理性进进进进行高行高行高行高质质质质量的量的量的量的审查审查审查审查参加参加单单位位快速快速审查审查32.参与参与单单位位伦伦理理审查审查 在接受在接受组长单组长单位位伦伦理委理委员员会的会的审查审查意意见见的前提下的前提下审查审查本本单单位可行性，包括机构研究者的位可行性，包括机构研究者的资资格、格、经验经验与是否有充分的与是否有充分的时间时间参加参加临临床床试验试验人，人员员配配备备与与设备设备条件条件SAESAE、跟踪、跟踪审查审查（持（持续审查续审查）有有权终权终止在本中心止在本中心试验试验33.参与参与单单位位伦伦理理审查审查 审查审查意意见见必必须须做出的修改方案的建做出的修改方案的建议议，应应形成形成书书面文件并通面文件并通报给报给申申办办者或者或负责负责整个研究整个研究计计划的研究划的研究机构，供其考机构，供其考虑虑和形成一致意和形成一致意见见，以确保各中心遵，以确保各中心遵循同一研究方案。循同一研究方案。参加参加单单位位伦伦理委理委员员会有会有权权批准或不批准在其机构批准或不批准在其机构进进行的研究。行的研究。34.实例 评评价西洛他价西洛他唑唑，普，普罗罗布考，以及两布考，以及两药联药联合合应应用用对动对动脉粥脉粥样样硬化相关生物硬化相关生物标记标记物的影响及安全性的随物的影响及安全性的随机，机，对对照，开放，多中心照，开放，多中心临临床研究床研究以以动动脉粥脉粥样样硬化性硬化性脑脑梗死患者梗死患者为为研究研究对对象象要求要求脑脑梗且无高胆固醇血症患者服用普梗且无高胆固醇血症患者服用普罗罗布考，布考，没有适没有适应应症；症；西洛他西洛他唑联唑联合阿司匹林，会增加出血合阿司匹林，会增加出血风险风险观观察察动动脉硬化因子等都是脉硬化因子等都是间间接指接指标标，研究，研究过过程需程需多次抽取血液多次抽取血液审查审查意意见见：不同意不同意35.研究方案研究方案问题问题国国际际多中心研究多中心研究:研究方案因研究方案因为为地区、人种不同，地区、人种不同，存在某些不合理性存在某些不合理性双重双重标标准准问题问题国内多中心研究国内多中心研究:方案方案设计设计36.关于知情同意关于知情同意书书不同分中心知情同意不同分中心知情同意书书可以不同可以不同国国际际多中心：多中心：因因为为法律法法律法规规不同，有些条文不适合中国，或不同，有些条文不适合中国，或者是一者是一纸纸空文（如保空文（如保险险/赔偿赔偿）翻翻译过译过来的来的语语言拗口言拗口与申与申办办者沟通，修改知情同意者沟通，修改知情同意书书，以符合中国，以符合中国国情或本中心国情或本中心实际实际情况情况国内多中心：国内多中心：缺要素缺要素37.实实例例国国际际多中心双盲随机安慰多中心双盲随机安慰剂对剂对照平行分照平行分组组的前瞻的前瞻性性试验试验，评评价价ClazosentanClazosentan对对降低降低经夹闭经夹闭手手术术治治疗疗后的后的动动脉瘤性蛛网膜下腔出血成年人的血管脉瘤性蛛网膜下腔出血成年人的血管痉痉挛挛相关相关发发病率和所有原因死亡率的有效性和安全病率和所有原因死亡率的有效性和安全性性38.对对照照组组使用安慰使用安慰剂剂（生理（生理盐盐水），而目前水），而目前临临床上常床上常规规采用尼莫采用尼莫通等通等药药物治物治疗疗，国内教科，国内教科书书里也提到蛛网膜下腔出血里也提到蛛网膜下腔出血脑脑血管血管痉痉挛挛用尼莫通，安慰用尼莫通，安慰剂组剂组受受试试者者风险风险太大太大该该病症美国和日本不用尼莫地平，欧洲是用病症美国和日本不用尼莫地平，欧洲是用该药该药物，在中国是物，在中国是可以用，但目前无可以用，但目前无资资料料证证明蛛网膜下腔出血以后一定要用明蛛网膜下腔出血以后一定要用药药物，物，所以考所以考虑这样设计虑这样设计。39.知情同意知情同意书书中关于受中关于受试试者者伤伤害害赔偿问题赔偿问题，描述，描述为为受受试试者投保，但者投保，但实际实际上上这这在中国是不可行的，在中国是不可行的，保保险险只是保企只是保企业业，而不是保，而不是保护护受受试试者。者。需要与申需要与申办办者者对对于此事于此事进进一步一步协协商商审查审查意意见见：不同意：不同意40.再次再次递递交交审查审查对对方案和知情同意方案和知情同意书进书进行了行了补补充，充，对对照照组组由原来由原来的的“生理生理盐盐水水”改改为为“口服尼莫地平口服尼莫地平”，建，建议议方案方案入入选标选标准中最好写明准中最好写明对对照照组组受受试试者一旦入者一旦入选选，即，即用口服尼莫地平。用口服尼莫地平。关于受关于受试试者者损损害害赔偿问题赔偿问题，补补充国内保充国内保险证险证明，明，在在协议协议中已具体落中已具体落实实。41.伦伦理委理委员员会会职责职责与挑与挑战战科学和科学和伦伦理的平衡理的平衡 为为科学研究保科学研究保驾护驾护航，而非航，而非设设置障碍置障碍风险风险与利益的不断与利益的不断评评估估 受受试试者的利益高于一切者的利益高于一切伦伦理委理委员员会会审查审查能力建能力建设设42.Thanks!43.