甲状腺激素及抗甲状.ppt

第35章 甲状腺激素及抗甲状腺药Thyroid Hormone and Antithyroid Drugs韩梅韩梅第一第一节甲状腺激素（甲状腺激素（T3、T4）第二第二节抗甲状腺抗甲状腺药3第一节甲状腺激素（T3、T4）q甲状腺（甲状腺（202030g30g）：是人体）：是人体最大的内分泌腺最大的内分泌腺,位于气管上位于气管上端两端两侧，甲状，甲状软骨下方，左骨下方，左右两叶，中右两叶，中间由峡部相由峡部相联，呈呈“H H”形。形。q基本基本结构构单位：甲状腺腺泡位：甲状腺腺泡甲状腺：甲状腺：滤泡滤泡*胶状物胶状物甲状腺：甲状腺：滤泡旁细胞（滤泡旁细胞（C细胞）细胞）*胶状物胶状物6第一节甲状腺激素（T3、T4）上皮细胞滤泡旁细胞腺泡腔甲状腺激素的合成与释放甲状腺激素储存降钙素甲状腺腺泡甲状腺腺泡甲状腺激素维持机体正常代持机体正常代谢、促、促进生生长发育所必需的激素育所必需的激素1891年年Murray用用绵羊甲状腺提取物治羊甲状腺提取物治疗粘液性粘液性水水肿（myxedema,甲减）甲减）甲状腺激素包括甲状腺激素包括 甲状腺素甲状腺素T4 Thyroxine 三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸T3 triiodothyroxine8【构效关系构效关系】甲状腺激素甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）T3 作用快而强，T4作用慢而弱占分泌占分泌总量的量的90%以上以上活性比活性比T4约大大5倍倍q腺腺细胞胞摄碘能力很碘能力很强:人体每天人体每天摄碘的碘的1/3进入甲状腺入甲状腺.甲状腺含碘甲状腺含碘总量量为800g,为全全身含碘身含碘总量的量的90%.合成与储存浓集浓集过氧化酶过氧化酶甲状腺球蛋白酪甲状腺球蛋白酪氨酸残基氨酸残基(TG)一碘酪氨酸一碘酪氨酸（MIT）二碘酪氨酸二碘酪氨酸（DIT）过氧化酶过氧化酶过氧化酶过氧化酶MIT/DITT3/T4滤滤泡泡腔腔+IoI-滤泡滤泡碘泵碘泵储存储存TGTG活化活化缩合缩合TGL碘泵碘泵TGTGTGTTTTMIT血血浆浆I-T3T4MITDITI-I-蛋白合成蛋白合成过氧化物酶过氧化物酶+H2O2摄摄取取碘碘化化及及耦耦合合胞胞饮饮及及分分泌泌TTTTTMITDITT滤泡细胞滤泡细胞滤泡腔滤泡腔PPL:溶酶体溶酶体P:伪足伪足TG:甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白吞噬泡吞噬泡蛋白水解酶蛋白水解酶脱碘酶脱碘酶I-Na+-I-同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图同向转运体及甲状腺滤泡细胞碘转运示意图甲状腺激素分泌甲状腺激素分泌调节TRH:thyrotropin-releasinghormoneTSH:thyroid-stimulatinghormone14甲状腺激素的生理作用甲状腺激素的生理作用诱导胚胎期神经因子合成诱导胚胎期神经因子合成促进神经元分裂和突起的形成促进神经元分裂和突起的形成促进胶质细胞和髓鞘的生长促进胶质细胞和髓鞘的生长刺激骨化中心发育，使软骨骨刺激骨化中心发育，使软骨骨化，促进长骨和牙齿的生长化，促进长骨和牙齿的生长甲亢患者甲亢患者BMR增高，喜凉怕热，极易出增高，喜凉怕热，极易出汗汗甲低患者甲低患者BMR降低，喜热恶寒降低，喜热恶寒CNS兴奋性降低兴奋性降低,记忆力减退等记忆力减退等组织间隙有大量粘多糖沉积而引起水肿组织间隙有大量粘多糖沉积而引起水肿甲亢时，餐后血糖迅速升高甚至甲亢时，餐后血糖迅速升高甚至出现糖尿，但随后又快速降低出现糖尿，但随后又快速降低甲亢患者血液胆固醇含量低于正常甲亢患者血液胆固醇含量低于正常cretinismmyxedemahyperthyroid地地方方性性克克汀汀病病注注：18岁岁患患者者与与同同龄龄女女性性身身长长的的比比较较。下下肢肢比比躯躯干干短短，智智力力低低下下，反反应应迟迟钝钝，聋聋，哑哑，舌舌大大，腹腹大大，基基础础代代谢谢低低，呼呼吸吸、心心跳跳缓缓慢慢，体体温温低低。17【作用机制作用机制】1、口服易吸收：T4：生物利用度50-75%,且较不稳定；T3：95%左右。2、血浆蛋白结合率高：T3和T4均高达99%以上。T3游离量为T4的10倍，作用快而强，t1/2为2天，维持短；T4作用慢而弱，t1/2为5天，维持时间长。3、肝、肾线粒体内脱碘,肾排泄。4、可通过胎盘和进入乳汁。【体内过程】T T3 3T T4 4生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度5075%5075%9095%9095%作作用用快、强快、强快、强快、强弱、长弱、长弱、长弱、长游离量游离量游离量游离量0.3%0.3%0.03%t1/21/211天天天天6868天天天天【体内体内过程程】【临床应用】1、呆小病(cretinism)胎儿或幼儿小量开始，终身治疗。2、黏液性水肿(myxedema)垂体功能低下：宜先给糖皮质激素，再用甲状腺制剂。黏液性水肿昏迷：静注大剂量T3，同时给予氢化可的松;如无静脉注射制剂，也可用T3片剂研碎后加水鼻饲。3、不典型及亚临床型甲状腺功能减退症 多见于慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲亢术后或药物治疗后，由TSH测定(升高)或TRH兴奋试验(呈过度反应)确诊。4、单纯性甲状腺肿(simple goiter)口服甲状腺片，缺碘所致者常与碘剂合用。5、T3抑制试验：用于高摄碘率者的鉴别诊断：T3抑制50%：单纯性甲状腺肿 T3抑制50%：甲状腺功能亢进。【临床应用】由多种原因妨碍甲状腺激素合成而由多种原因妨碍甲状腺激素合成而导致代致代偿性甲状腺性甲状腺肿大大,不伴有甲亢或甲减的表不伴有甲亢或甲减的表现症状症状:以以压迫迫为主主(气管气管,食管食管,喉返神喉返神经,上腔静脉上腔静脉)22【不良反应】甲状腺功能亢进症状：心悸，手震颤，多汗，兴奋，失眠，重者呕吐，腹泻，发热，体重减轻；可诱发心绞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受体阻断剂对抗，并停用甲状腺激素。甲状腺毒症(thyrotoxicosis)是指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，进人循环血中，作用于全身的组织和器官，造成机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢)，是指甲状腺本身的病变引发的甲状腺毒症。其病因主要是弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)、多结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer病)。第二节第二节抗甲状腺药抗甲状腺药Graves病的病因尚不十分清楚，约15%的患者亲属有同样疾病。许多研究认为Graves病是一种自身免疫性疾病(AITD)。由于免疫功能障碍可以引起体内产生多淋巴因子和甲状腺自身抗体(甲状腺刺激免疫球蛋白，thyroid-stimulating Immunoglobulin,TSI)，抗体与甲状腺细胞膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺细胞增生和功能增强。怕热多汗 多食消瘦 心慌手抖 眼突甲肿甲亢症状甲亢症状26第二节抗甲状腺药定义：用以治疗甲状腺功能亢进，暂时或长期控制症状的药物。目前常用的有硫脲类碘及碘化物放射性碘受体阻断药27一、硫脲类硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶（MTU）、丙硫氧嘧啶（PTU）咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）、卡比马唑【体内过程】1、口服吸收迅速：2h血浓度达峰值；2、生物利用度(80%)与蛋白结合率均高(75%)；3、分布广，以甲状腺浓集较多；易进入乳汁和胎盘；4、肝代谢，作用维持短，一次给药6-8h，须8h给药一次。一、硫脲类29一、硫脲类【药理作用】抑制甲状腺激素的合成抑制过氧化酶，阻止酪氨酸碘化及缩合不抑制激素的释放，不拮抗激素的作用对已合成的甲状腺素无效PTU抑制外周组织的T4转变为T3，可作为重症甲亢和甲状腺危象首选药免疫抑制作用：降低血中甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)长期使用：反馈性增加TSH腺体代偿性增生、增大、充血、压迫症状血血液液中中碘碘化化物物碘泵碘泵甲甲状状腺腺细细胞胞过氧过氧化物酶化物酶活活性性碘碘TG上的酪氨上的酪氨酸残基酸残基MITDIT过氧过氧化物酶化物酶DITT3T4滤滤泡泡腔腔胶胶质质蛋白蛋白水解酶水解酶血液血液T3T4硫脲类作硫脲类作用机制用机制T4外周组织外周组织脱脱碘碘酶酶需待已合成需待已合成T4及及T3耗竭后才生效，耗竭后才生效，23周症状缓解，周症状缓解，13月基础代谢率恢复月基础代谢率恢复正常正常迅迅速速降降低低血血清清T3水水平平缓缓解解甲甲状状腺腺危危象象抑制抑制抑制抑制抑制抑制【临床应用】1、甲亢内科治疗：轻症或不宜手术和放射性碘治疗的中、重度甲亢 放射性碘治疗的辅助治疗。2、甲亢术前准备：使甲状腺功能控制在正常水平，减少麻醉和手术合并症，及术后发生甲状腺危象。易致腺体增生，手术易出血术前两周加服大剂量碘剂。一、硫脲类3、甲状腺危象辅助治疗：甲亢因感染,外伤,手术,情绪激动等应激状态大量T3和T4突然释放入血高热，心衰，肺水肿，水电解质紊乱等而死亡。大剂量碘剂抑制T3和T4释放。合用硫脲类阻断新激素的合成。一、硫一、硫脲类【不良反应】发生率312%。丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑少；甲硫氧嘧啶较多。1、过敏反应（最常见）：皮疹，瘙痒，发热，少数可见剥脱性皮炎。2、甲状腺肿或甲状腺功能减退：3、消化道反应：厌食，呕吐，腹痛，腹泻。4、白细胞减少和粒细胞缺乏（最严重）。一、硫一、硫脲类碘化钾、碘化钠(liquor iodine co.)或复方碘溶液(卢戈氏液 Lugols solution)【药理作用】1、小剂量碘:合成甲状腺激素的原料,促进激素合成。2、大剂量碘：(1)抑制甲状腺激素的释放：抑制蛋白水解酶T3和T4不能与TG解离;拮抗TSH促进T3和T4释放。(2)抑制甲状腺激素的合成：抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合;(3)抑制TSH促进腺体增生:使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧-更便于手术；(4)作用自限性 用药2周后腺泡摄碘能力抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重故不能单独用于甲亢内科治疗。二、碘和碘化物二、碘和碘化物【临床应用】1、单纯性甲状腺肿：缺碘地区食盐中添加万分之一或十万分之一碘化钾或碘化钠 早期患者：口服碘化钾或复方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲状腺术前准备：先用硫脲类控制病情，术前2周给予大剂量碘剂,使腺体缩小变韧，血管增生减轻，便于手术。3、甲状腺危象：碘化钾0.5g加到10%葡萄糖溶液中静脉滴注;或复方碘溶液(碘5%,碘化钾10%)3.6ml口服。二、碘和碘化物二、碘和碘化物【不良反应】1、一般反应：呼吸道不适,眼结膜刺激症状等,停药可消退。2、过敏反应：用药后立即或几小时后发生，发热，皮疹，皮炎；亦可有血管神经性水肿，重者可有喉头水肿及窒息。3.诱发甲状腺功能紊乱：长期服用碘化物可诱发甲亢。可通过乳汁及胎盘，致新生儿甲状腺肿，孕妇及乳母慎用。二、碘和碘化物二、碘和碘化物三、放射性碘【化学】临床应用的放射性碘是131I，t1/2为8.1天。【药理作用】1、甲状腺高度摄碘131I被甲状腺浓集可产生射线(占99%)在组织射程仅2mm破坏甲状腺实质,而很少波及周围组织类似甲状腺次全切手术2、131I也可产生少量射线(占1%)可在体外测得作甲状腺摄碘功能测定用。【临床应用】1、治疗甲状腺功能亢进症：1）用于不宜手术或手术后复发 及硫脲类无效或过敏者 2)须严格掌握适应症 20岁、孕妇乳母及肾功不良者不宜应用。2、甲状腺摄碘功能测定：甲亢时摄碘率较高，且摄碘高峰时间前移；甲减病人与此相反。三、放射性碘【不良反应】1、剂量过大可致甲状腺功能减退 应严格掌握剂量，密切观察有无不良反应，如发生应补充甲状腺激素。2、重症病例剂量过大可致甲状腺危象：可能因从被破坏的腺体放出大量激素所致，宜先用其它抗甲状腺药控制病情，待BMR明显降低后再用放射性碘治疗。三、放射性碘四、-受体阻断剂【药理作用】1、阻断-受体，改善甲亢症状：可控制甲亢病人交感-肾上腺系统兴奋所致心率加快，心收缩力增强等症状，不干扰硫脲类对甲状腺的作用，作用迅速，但单用时作用有限，若与硫脲类合用则疗效迅速而显著。2、适当减少甲状腺激素的分泌：抑制5-脱碘酶和5-脱碘酶，减少外周T4生成T3。【临床应用】1、控制甲亢症状：在硫脲类、放射性碘等疗效尚未显现前用作辅助治疗。甲状腺危象时静脉注射能帮助病人度过危险。对不能作其它治疗的甲亢病人也可用之。2.甲状腺手术前准备：术前用可使腺体不大不脆，10-14天后即可进行手术。可与硫脲类联合作术前准备。甲亢病人如需作紧急手术时也可保护病人。【不良反应】注意-受体阻断药对心血管系统和气管平滑肌的作用可能引起的不良反应。四、-受体阻断剂I I-I I-I I*T3T4抗甲状腺素抗甲状腺素药分分类及作用及作用环节硫脲类硫脲类碘及碘化物碘及碘化物-R阻断药阻断药o放射性放射性碘碘（131I）1、常用的抗甲状腺、常用的抗甲状腺药物有：物有：、和和等四等四类。硫硫脲类碘及碘化物碘及碘化物放射性碘放射性碘受体阻断受体阻断剂2、抑制甲状腺球蛋白水解、抑制甲状腺球蛋白水解酶而减少甲状腺激素分而减少甲状腺激素分泌的泌的药物是：物是：A、甲基硫氧、甲基硫氧嘧啶B、甲亢平、甲亢平C、碘化、碘化钾D、131IE、他巴、他巴唑3、甲状腺素的不良反、甲状腺素的不良反应是：是：4、碘化物的主要不良反、碘化物的主要不良反应是：是：5、硫、硫脲类抗甲状腺抗甲状腺药的主要不良反的主要不良反应是：是：6、放射性、放射性131I的主要不良反的主要不良反应是：是：A、血管神、血管神经性水性水肿B、诱发心心绞痛痛C、甲状腺功能减退、甲状腺功能减退D、肾功能衰竭功能衰竭E、粒、粒细胞缺乏症胞缺乏症 1.试述治疗甲状腺功能亢进(甲亢)的药物分类与作用环节？2.甲状腺素的主要药理作用和适应症是什么？3.甲状腺危象的治疗。思考题思考题