口服降糖药物的应用医大实习教学版.ppt

口服降糖口服降糖药物的物的应用用.2 2型糖尿病的型糖尿病的发生的基本生的基本环节l 胰胰岛素分泌缺陷素分泌缺陷l 胰胰岛素生物作用障碍素生物作用障碍.胰胰岛素抵抗素抵抗肝糖肝糖产生生胰胰岛素分泌素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000糖尿病糖尿病微血管并微血管并发症症大血管并大血管并发症症 2 2型糖尿病型糖尿病发生、生、发展展过程中各种病程中各种病理生理异常的演理生理异常的演变糖尿病糖尿病发生生NGT.口服治口服治疗糖尿病糖尿病药物分物分类磺磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙磺丙脲 第二代：格列本第二代：格列本脲，格列奇特，格列奇特 格列吡格列吡嗪，格列，格列喹酮 第三代：格列美第三代：格列美脲非磺非磺酰脲类胰胰岛素促分泌素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双呱双呱类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷糖苷酶抑制抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰胰岛素增敏素增敏剂噻唑烷二二酮类 罗格列格列酮，吡格列，吡格列酮.各各类口服抗糖口服抗糖药的作用部位的作用部位非磺酰脲类磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类.Glucose(G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S3240;Nattrass M,Bailey CJ.Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999;13:30929.-glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点.2 2型糖尿病患者普遍存在胰型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常素分泌模式异常FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰胰岛素平均素平均浓度度(nmol/l)0.200300306090120 150180210 240时间(分分钟)Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿患者型糖尿患者.（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失 磺磺脲类药物与早物与早时相胰相胰岛素分泌素分泌.口服抗糖口服抗糖药适适应证 用于治用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病l饮食控制及运食控制及运动治治疗，血糖控制不达，血糖控制不达标者者.安全、有效安全、有效 依从性佳依从性佳 降低空腹血糖的同降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖，降低餐后血糖 降低降低HbAHbA1 1C C 避免避免严重低血糖重低血糖 个体化，合理个体化，合理选择病人病人口服口服药的的选择原原则.磺磺酰脲类药物物.磺磺酰脲类药物受体物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺磺脲类药物受体物受体磺磺脲类药物受体物受体去极化去极化ATP格列美格列美脲（65 kD）格列本格列本脲（140 kD）Kir 6.2.生理状生理状态下葡萄糖刺激下葡萄糖刺激胰胰岛素素释放的模式放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流内流胰胰岛素分泌素分泌分泌分泌颗粒粒钙内流内流.磺磺酰脲类药物作用机理物作用机理刺激胰刺激胰岛 细胞分泌胰胞分泌胰岛素素可与可与 细胞膜上的胞膜上的SUSU受体特异性受体特异性结合关合关闭K+K+通道，通道，使膜使膜电位改位改变开启开启Ca2+Ca2+通道，通道，细胞内胞内 Ca2+Ca2+升高，促升高，促使胰使胰岛素分泌素分泌部分磺部分磺酰脲类药物有外周作用物有外周作用减减轻肝肝脏胰胰岛素抵抗素抵抗减减轻肌肉肌肉组织胰胰岛素抵抗素抵抗.磺磺脲类药物受体存在的部位物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2胰胰岛细胞胞SUR2A/Kir 6.2心心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛细胞的ATP敏感性钾通道（KATP通道）,同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道Terzic A.New frontiers of cardioprotection.Clin Parmacol Ther.1999;66:105-109.K KATPATP 通道的生理作用通道的生理作用存在部位存在部位胰胰岛 细胞胞心肌心肌细胞胞血管平滑肌血管平滑肌细胞胞刺激状刺激状态血糖血糖浓度增加度增加时关关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放下开放作用作用胰胰岛素分泌素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.心律失常心律失常3.缺血前状缺血前状态血管血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基基础状状态开放开放关关闭关关闭缺血和缺氧状缺血和缺氧状态下开放下开放.缺血缺血预适适应现象象心外膜上一根心外膜上一根动脉的脉的长时间堵堵塞造成心肌梗塞塞造成心肌梗塞同一血管反复短同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在的堵塞使得心肌在之后的之后的长时间堵塞中形成堵塞中形成较小的梗塞小的梗塞灶（缺血灶（缺血预适适应现象）象）.u IP 是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免于致死性的缺血。u 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放时，出现IP u 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP反应的成分Brady et al.J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.缺血缺血预适适应现象象(IP).磺磺脲类药物物药代代动力学力学化学成份化学成份 格列本格列本脲 格列格列齐特特 格列吡格列吡嗪 格列吡格列吡嗪 控控释片片 格列格列喹酮 达峰达峰时间 3 3-4 4 3 3-4 4 1 1-2 2 6 6-1212 2 2-3 3 半半 衰衰 期期 6 6-1212 6 6-1212 2 2-4 4 2 2-4 4 3 3 维持持时间 1616-2424 1010-2020 8 8-1212 8 8-1212 清除途径清除途径 50%50%尿尿 50%50%粪便便 6060-70%70%尿尿 20%20%粪便便 90%90%尿尿 10%10%粪便便 9090%尿尿 1010%粪便便 5%5%尿尿 95%95%粪便便 代代谢物物 代代谢物有降物有降糖作用糖作用 代代谢物抑制物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代代谢物抑制物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 .磺磺脲类降糖降糖药剂量及用法量及用法日日剂量量日日服次数服次数格列本格列本脲1.75/15 mg12次次格列吡格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列格列齐特特40240 mg 12次次格列格列喹酮15120mg23次次格列美格列美脲18mg1次次.磺磺脲类药物的不良反物的不良反应磺磺脲类主要不良反主要不良反应为低血糖（最常低血糖（最常见的的为 格列本格列本脲）低血糖低血糖发生往往不象胰生往往不象胰岛素引起的那素引起的那样容易早期察容易早期察觉，且持且持续时间长，导致永久性神致永久性神经损害。老年人慎用。个害。老年人慎用。个 体差异体差异较大，大，临床中需注意床中需注意.磺磺脲类药物物总结适用于适用于 细胞功能尚存的胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者种种类较多，多，临床床应用用时注意每种注意每种药物的特点物的特点低血糖低血糖为其主要不良反其主要不良反应，尤以，尤以优降糖相降糖相对多多见肾功能不全的患者大多数功能不全的患者大多数药物禁忌使用物禁忌使用.非磺非磺脲类胰胰岛素促分泌素促分泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈.瑞格列奈的瑞格列奈的结合位点合位点去极化去极化 CaCa+K K+K K+关关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈瑞格列奈结合位点合位点CaCa+磺磺脲类降糖降糖药物物结合位点合位点 磺磺脲类降糖降糖药物物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47Fuhlendorff,Diabetes 1998;47.瑞格列奈瑞格列奈药代代动力学力学 服服药后后时间(分分钟)0 06060120120瑞瑞格格列列奈奈浓度度 (g/lg/l)25252020151510105 50 0180180240240起效起效时间：0 03030分分钟达峰达峰时间：1 1小小时半衰期：半衰期：1 1小小时1 1小小时后，体内后，体内药物残留量物残留量为50%50%92%92%经粪胆途径排出，胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出排出.促胰促胰岛素分泌素分泌剂的代的代谢途径途径.瑞格列奈具有良好的瑞格列奈具有良好的剂量依量依赖性性100250200150090 min6030I诺和和龙与安慰与安慰剂相比相比对胰胰岛素的刺激素的刺激%0.5 mg1.0 mg2.0 mg4.0 mgPLACEBO餐餐时口服口服诺和和龙Owens et al,1999 Diabetes;48(suppl.1).推荐起始推荐起始剂量量(单独或独或联用用)，餐前即刻服用，餐前即刻服用0.5 mg a.c.新患者或新患者或HbA1c8%最大最大剂量量:4mg/mg/次次,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.or以往曾使用口服降糖以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈瑞格列奈剂量及用法量及用法.瑞格列奈瑞格列奈疗效效Goldberg;1998 Diabetes Care;21l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/5.7mmol/l 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%.-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbA1c(%)HbA1c(%)二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈 格列吡格列吡嗪 a a 糖苷糖苷酶抑制抑制剂 曲格列曲格列酮 瑞格列奈瑞格列奈疗效与其他效与其他药物比物比较Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA)Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA).瑞格列奈的不良反瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖度低血糖,通通过给碳水化合物碳水化合物较容易容易纠正正.Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studiescomparative,double blind studies0 0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲 类:p 0.03p 0.030.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞瑞 格格 列列 奈奈 格格 列列 苯苯 脲 格格 列列 齐 特特 格格 列列 吡吡 嗪 磺磺 脲类 联 合用合用 药 *发生生低低血血糖糖的的比比率率(%)(%)瑞格列奈与磺瑞格列奈与磺脲类药物物发生低血糖相生低血糖相对危危险性的比性的比较.瑞格列奈瑞格列奈总结由于其快速作用，快速代由于其快速作用，快速代谢的特点，使得的特点，使得这类药物使物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治治疗剂量很少出量很少出现低血糖，有良好的安全性低血糖，有良好的安全性主要由肝主要由肝脏代代谢并排出，因此并排出，因此轻中度中度肾功能不全的患功能不全的患者仍可安全使用者仍可安全使用研究研究发现这类药物不加速物不加速 细胞功能衰竭胞功能衰竭.双胍双胍类药物物l种种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍l作用机理作用机理尚未完全尚未完全阐明，包括明，包括减少肝减少肝脏葡萄糖的葡萄糖的输出出促促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小减少小肠葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收.双胍双胍类药物作用机制物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994.二甲双胍二甲双胍药代代动力学力学l 摄取取6 6小小时内，从小内，从小肠吸收吸收l 达峰达峰时间为1 12 2小小时l 半衰期半衰期为4 48 8小小时l 从从肾脏中清除中清除.二甲双胍二甲双胍剂量量常用常用剂量量 1.5-2.0g/day 1.5-2.0g/day，最大最大剂量量 2.5 2.5g/dayg/day.双胍双胍类药物不良反物不良反应常常见有消化道反有消化道反应恶心、呕吐、腹心、呕吐、腹胀、腹泻、腹泻乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多多发于老年人，缺氧，心肺、肝、于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者功能不全的患者尤要注意尤要注意服用苯乙双胍的患者相服用苯乙双胍的患者相对多多见.双胍双胍类药物物总结由于其作用特点，故不增高血胰由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体素水平，不增加体重，重，临床适用于肥胖患者床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多多见，二甲双胍在治，二甲双胍在治疗剂量使用量使用时少少见单独使用不会引起低血糖独使用不会引起低血糖.噻唑烷二二酮类罗格列格列酮吡格列吡格列酮.噻唑烷二二酮类的作用机制的作用机制 高高选择性激活性激活PPAR(peroxisome proliferator PPAR(peroxisome proliferator activated receptor,activated receptor,过氧化物氧化物酶增殖体激活受体增殖体激活受体)促促进外周外周组织胰胰岛素引起素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介介导的葡萄糖的葡萄糖摄取取 增增强脂肪脂肪细胞胰胞胰岛素激活的素激活的GLUT-4GLUT-4转位位.TZDTZD的常用的常用剂量量 药物物常用常用剂量量罗格列格列酮 4-8 4-8 mg(mg(1-21-2次次/天天)吡格列吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/天）天）Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert.TZDTZD的代的代谢与排泄（与排泄（罗格列格列酮）经肾脏排泄占排泄占6464经粪胆途径排泄胆途径排泄2323.噻唑烷二二酮类药物的不良反物的不良反应头痛、乏力、腹泻痛、乏力、腹泻与磺与磺脲类及胰及胰岛素合用，可出素合用，可出现低血糖。低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水可加重水钠瀦留瀦留可增加心可增加心脏负荷荷2 2级以上心功能不全患者禁以上心功能不全患者禁忌使用忌使用可引起可引起贫血和血和红细胞减少胞减少治治疗时需需监测肝功能肝功能.-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖.-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶葡萄糖淀粉葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-.a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖血糖饭后急骤的血糖升高时间时间.a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式十二指肠空肠回肠大肠未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低 渗透压增高水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间.-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂的不良反的不良反应主要不良反主要不良反应为消化道反消化道反应，结肠部位未被吸收的部位未被吸收的碳水化合物碳水化合物经细菌菌发酵酵导致腹致腹胀、腹痛、腹泻、腹痛、腹泻个个别患者出患者出现黄疸黄疸.口服抗糖口服抗糖药失效失效主要指磺主要指磺酰脲类药物失效物失效原原发性失效：以前未用性失效：以前未用药，使用足量磺，使用足量磺脲类药物个月物个月后未后未见降糖效降糖效应继发性失效：治性失效：治疗初期能有效控制血糖，但初期能有效控制血糖，但长期治期治疗后后疗效逐效逐渐下降，血糖不能控制下降，血糖不能控制.口服口服药物的物的联合合应用用联合治合治疗理理论基基础 单一一药物治物治疗疗效逐年减退，效逐年减退，长期效果差；期效果差；发挥各种各种药物不同的物不同的优势，全面，全面进行血糖控制行血糖控制联合治合治疗的目的的目的 改善糖代改善糖代谢，长期良好的血糖控制期良好的血糖控制 保保护 细胞功能，延胞功能，延缓其衰竭其衰竭 减减轻胰胰岛素抵抗素抵抗 延延缓、减少并、减少并发症的症的发生和死亡生和死亡 减少不良反减少不良反应.口服口服药物的物的联合合应用用 胰胰岛素促分泌素促分泌剂 （磺（磺酰脲类、非磺、非磺酰脲类）-糖苷糖苷酶抑制抑制剂双胍双胍类噻唑烷二二酮类.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析.主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field.