抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展.ppt

首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院 抗动脉粥样硬化药物抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展分类及研究进展 赵志刚 010-67022063【动脉粥样硬化的定义】动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。【动脉粥样硬化的期】期期:动脉内膜黄色条纹。动脉内膜黄色条纹。期期:条纹增大，变软形成斑块条纹增大，变软形成斑块 期期:斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层 期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、固醇、磷脂、糖脂、固醇、类固醇类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞浆膜、类固醇、浆膜、类固醇、胆汁酸胆汁酸0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径(nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLAp(a)Ap(a)CMCM残粒残粒密度(g/ml)【脂蛋白的大小及分类】【高脂蛋白血症分型】表型表型血浆血浆4 4过夜外观过夜外观TCTCTGTGCMCMVLDLVLDLLDLLDL备注备注I I奶油上层奶油上层下层清下层清易发胰腺炎易发胰腺炎IIaIIa透明透明易发冠心病易发冠心病IIbIIb透明透明 易发冠心病易发冠心病IIIIII奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊 易发冠心病易发冠心病IVIV混浊混浊易发冠心病易发冠心病V V奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊 易发胰腺炎易发胰腺炎高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型(1970),WHO(1970),WHO【抗动脉粥样硬化药物分类抗动脉粥样硬化药物分类】分分类类影响脂质合成、代谢和清除的药影响脂质合成、代谢和清除的药 烟酸类及降低脂蛋白（烟酸类及降低脂蛋白（a a）药）药苯氧芳酸类苯氧芳酸类 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶（还原酶（HM-CoA）抑制剂）抑制剂 胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂 保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药 抗血小板与纤维蛋白原溶解药抗血小板与纤维蛋白原溶解药 中医药中医药【降脂药物的分类】胆酸螯合剂类胆酸螯合剂类(树脂类树脂类)烟酸及其衍生物类烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类苯氧芳酸类(贝特类贝特类)HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂(他汀类他汀类)多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类(鱼油类鱼油类)丙丁酚类丙丁酚类中药中药OHCH3CH3H3CH3COHOSimvastatinSimvastatinH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOPravastatinPravastatinCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOLovastatinLovastatinHH3CHNO*Na+CH3CH3FluvastatinFluvastatinCerivastatinCerivastatinNNHCCH3OCH2CH3Lennernas H et al.Clin Pharmacokinet 1997;32:403423.AtorvastatinAtorvastatinOCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO*Ca+OO【他汀类】乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA鲨烯鲨烯HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINSSTATINS【他汀类】【有前景的治疗药物治疗药物 】抗氧化剂抗氧化剂 胆固醇合成抑制剂胆固醇合成抑制剂 ACEI 钙拮抗剂钙拮抗剂 二十碳五烯酸和其他降血脂药二十碳五烯酸和其他降血脂药 过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂 糜酶抑制剂糜酶抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂 抗炎症性药物抗炎症性药物 冠状动脉平滑肌增生抑制剂冠状动脉平滑肌增生抑制剂 极低密度脂蛋白产生抑制剂极低密度脂蛋白产生抑制剂 血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂 白细胞介素白细胞介素 第三代第三代受体阻滞剂受体阻滞剂 影响动脉粥样硬化性活性因子的利用影响动脉粥样硬化性活性因子的利用 一氧化氮（一氧化氮（NONO）供体类药物）供体类药物 反义寡脱氧核苷酸反义寡脱氧核苷酸 酰基辅酶酰基辅酶A A胆固醇酰基转移酶抑制剂胆固醇酰基转移酶抑制剂 基因治疗基因治疗 巨噬细胞克隆刺激因子巨噬细胞克隆刺激因子 促进侧支血管生成因子促进侧支血管生成因子 HDLHDL受体受体B B族族型清道夫受体型清道夫受体 提高红细胞免疫功能的药物提高红细胞免疫功能的药物 【抗氧化剂抗氧化剂介绍】作作用用机机制制:活活性性氧氧参参与与的的病病理理性性损损伤伤包包括括各各种种炎炎症症、脂脂质质过过氧氧化化、衰衰老老等等。活活性性氧氧除除可可直直接接损损伤伤血血管管内内皮皮细细胞胞、平平滑滑肌肌细细胞胞和和血血细细胞胞，影影响响NONO的的保保护护作作用用，引引起起脂脂质质过过氧氧化化等等病病理理损损伤伤外外，还还可可通通过过氧氧化化修修饰饰的的脂脂类类引引起起AsAs的的各各种种效效应应，因此抗氧化剂的应用有重要意义。因此抗氧化剂的应用有重要意义。代代表表药药物物:丙丙丁丁酚酚(普普罗罗布布考考)（降降血血脂脂作作用用较较弱弱）和和泛泛硫硫乙乙胺胺（潘潘托托新新）是是新新型型抗抗氧氧化化剂剂，具具有有强强抗抗氧氧化化作作用用，阻阻止止氧氧化化LDL-CLDL-C，改改变变HDL-CHDL-C的的组组成成和和活活性性，增增加加载载脂脂蛋蛋白白I I的的水水平平，有有助助于于胆胆固固醇醇的的逆逆行行转转运运，使使动动脉脉粥粥样样硬硬化化病病变变减减轻轻。此此外外维维生生素素C C与与维维生生素素E E、亚亚硒硒酸酸钠钠、银银杏杏叶叶制制剂剂及及胡胡罗罗卜卜素素等等都都有有抗抗氧氧化化作用。其它一些新药正在开发中。作用。其它一些新药正在开发中。Back多不饱和脂肪酸氧化LDL表层O2-捕捉+丙丁酚联苯醌氧化分子重排断链Kuzuya M,et al.Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77O2-COOH【丙丁酚如何发挥抗脂质氧化作用】抗LDL氧化抗血管抗血管内皮炎症内皮炎症促进促进RCTRCT动脉粥样硬化【丙丁酚抗动脉粥样硬化机制】RCTRCTRCTRCT：胆固醇的逆转运：胆固醇的逆转运：胆固醇的逆转运：胆固醇的逆转运【胆固醇合成抑制剂胆固醇合成抑制剂介绍】作作用用机机制制:麦麦文文酸酸转转化化成成焦焦磷磷酸酸法法尼尼酯酯后后，一一部部分分经经鲨鲨烯烯合合成成酶酶（squalene squalene synthasesynthase）催催化化生生成成鲨鲨烯烯，再再在在鲨鲨烯烯加加氧氧酶酶（squalene squalene epoxidaseepoxidase）的的作作用用下下生生成成2,32,3氧氧化化鲨鲨烯烯，然然后后再再经经鲨鲨烯烯环环化化酶酶（squalene squalene cyclasecyclase）的的作作用用，多多步步反反应应生生成成羊羊毛毛固固醇醇，而而后后再再合合成成胆胆固固醇醇。抑抑制制该该系系列列过过程程中中鲨鲨烯烯相相关关酶酶的的活活性是降低胆固醇水平的另一条途径。性是降低胆固醇水平的另一条途径。药物分类药物分类:1 1 鲨烯合成酶抑制剂鲨烯合成酶抑制剂鲨烯合成酶抑制剂鲨烯合成酶抑制剂 2 2 鲨烯加氧酶抑制剂鲨烯加氧酶抑制剂鲨烯加氧酶抑制剂鲨烯加氧酶抑制剂3 3 3 3 鲨烯环化酶抑制剂鲨烯环化酶抑制剂鲨烯环化酶抑制剂鲨烯环化酶抑制剂 代表药物代表药物:CP-458003CP-458003 FR-194738FR-194738 LF05-0038LF05-0038 等等,目前正处在动物实验中目前正处在动物实验中Back【ACEIACEI介绍】作作用用机机制制:血血管管紧紧张张素素能能引引起起人人平平滑滑肌肌细细胞胞肥肥大大，并并可可增增加加离离体体培培养养的的小小鼠鼠动动脉脉平平滑滑肌肌细细胞胞的的血血小小板板源源生生长长因因子子的的表表达达，从从而而刺刺激激平平滑滑肌肌细细胞胞的的增增生生，并并直直接接刺刺激激血血管管增增生生。因因此此从从理理论论上上讲讲，血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶抑抑制制剂剂和和血血管管紧紧张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。作用机理作用机理:（1 1）抑制炎症反应；）抑制炎症反应；（2 2）保护血管内皮；）保护血管内皮；（3 3）抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；）抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；（4 4）增加斑块的稳定性。）增加斑块的稳定性。Back【钙拮抗剂钙拮抗剂介绍】作作用用机机制制:钙钙离离子子过过多多被被摄摄取取进进入入动动脉脉壁壁，导导致致细细胞胞增增生生和和弹弹力力纤纤维维钙钙化化，其其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重性明显相关。钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重性明显相关。钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用:1.1.降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成；降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成；2.2.减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集；减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集；3.3.减少钙在血管壁沉积。减少钙在血管壁沉积。代代表表药药物物:硝硝苯苯地地平平、尼尼莫莫地地平平、地地儿儿硫硫卓卓、维维拉拉帕帕米米、依依拉拉地地平平等等均均显显示示有有较好的抗动脉粥样硬化作用。较好的抗动脉粥样硬化作用。Back【二十碳五烯酸和其他降血脂药二十碳五烯酸和其他降血脂药介绍】作作用用机机制制:二二十十碳碳五五烯烯酸酸(EPA)EPA)有有调调血血脂脂、抗抗血血小小板板聚聚集集、降降低低血血液液黏黏度度、延延长长出出血血时时间间、抗抗血血栓栓、增增加加红红细细胞胞可可变变形形、扩扩张张血血管管、抑抑制制白白细细胞胞在在动动脉脉内内膜膜的的黏黏附附等等作作用用，长长期期服服用用能能预预防防动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块的的形形成成，并并可可使使已已形形成成的的斑斑块块消消退退，从从多多方方面面发发挥挥抗抗AsAs的的效效应应。还还可可使使白白细细胞胞表表面面白白三三烯烯含含量量减减少少，减减少少血血小小板板与与血血管管内内皮皮反反应应，抑抑制制血血小小板板活活化化因因子子和和血血小小板板衍衍生生物物的的生生长长因因子的产生，阻止移植血管壁的增厚，有预防血管再造术后再梗死的作用。子的产生，阻止移植血管壁的增厚，有预防血管再造术后再梗死的作用。代表药物代表药物:现在供应的除鱼油外，还有精制的纯现在供应的除鱼油外，还有精制的纯EPAEPA、DHADHA制品。制品。注注意意事事项项:有有报报道道过过量量食食用用多多不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸可可致致出出血血性性脑脑卒卒中中发发生生率率升升高高，应应引起注意引起注意 。Back【过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂介绍】作作 用用 机机 制制:过过 氧氧 化化 酶酶 体体 增增 殖殖 物物 激激 活活 型型 受受 体体（Peroxisome Peroxisome proliferator proliferator actived actived receptor,receptor,PPARPPAR）属属于于核核受受体体基基因因家家族族的的转转录录因因子子。它它们们在在结结合合了了配配体体后后再再与与视视黄黄酸酸受受体体 配配体体结结合合，然然后后与与DNADNA相相应应顺顺式式元元件件结结合合激激活活基基因因转转录录，转转录录产产物物能能调调节节血血糖糖、血血脂脂和和蛋蛋白白质质的的代代谢谢。如如今今PPARPPAR已已发发现现有有三三种种亚亚型型：、。PPARPPAR在在肝肝脏脏、小小肠肠、肾肾脏脏、心心血血管管细细胞胞等等处处表表达达，它它在在脂脂的的代代谢谢过过程程中中起起着着重重要要作作用用。PPARPPAR激激动动剂剂除除能能产产生生降降低低血血清清甘甘油油三三酯酯，升升高高HDLHDL外外，它它还还能能使使血血管管内内皮皮细细胞胞产产生生抗抗炎炎作作用用。PPARPPAR则则在在脂脂肪肪组组织织、胸胸腺腺等等处处表表达达，其其激激动动剂剂除除能能阻阻止止巨巨噬噬细细胞胞的的炎炎性性反反应应，还还能促使胆固醇从巨噬能促使胆固醇从巨噬细细胞流出。胞流出。Back 噻唑烷二酮类化合物曲格列酮、比格列酮、罗格列酮等为胰岛素增敏剂，同时是PPAR激动剂，具有降血糖、调血脂，阻止心血管细胞炎症反应等作用，但 效 果 和 安 全 性 仍 不 满 意。TAK-599（26）为新合成的PPAR激动剂，动物实验证明其降血糖活性为比格列酮的9倍，而降脂活性为比格列酮的50倍。【糜酶抑制剂糜酶抑制剂介绍】作作用用机机制制:糜糜酶酶在在肥肥大大细细胞胞，内内皮皮细细胞胞和和间间叶叶细细胞胞分分泌泌颗颗粒粒中中储储存存，其其中中以以肥肥大大细细胞胞为为主主。除除能能合合成成Ang Ang 外外，它它还还参参与与了了多多种种心心血血管管疾疾病病的的病病理理过过程程。肥肥大大细细胞胞糜糜酶酶能能修修饰饰LDLLDL和和HDLHDL，造造成成脂脂质质堆堆积积，促促进进泡泡沫沫细细胞胞的的形形成成，糜糜酶酶与与动动脉粥脉粥样样硬化有关。糜硬化有关。糜酶酶的的这这些活性能被相些活性能被相应应的抑制的抑制剂剂所抑制。所抑制。分类分类:糜酶抑制剂分为肽类和非肽类。糜酶抑制剂分为肽类和非肽类。代代表表药药物物:Sun-C8257Sun-C8257是是一一种种口口服服稳稳定定的的非非肽肽类类糜糜酶酶抑抑制制剂剂，动动物物实实验验表表明明它它能明显抑制主动脉脂质沉积，有助于动脉粥样硬化的消退。能明显抑制主动脉脂质沉积，有助于动脉粥样硬化的消退。Back【微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂介绍】作作用用机机制制:微微粒粒体体甘甘油油三三酯酯转转移移蛋蛋白白是是极极低低密密度度脂脂蛋蛋白白聚聚集集过过程程中中的的一一个个重重要要因子。抑制因子。抑制该该蛋白的活性，能起到降低血脂水平的作用。蛋白的活性，能起到降低血脂水平的作用。代表药物代表药物:1.BMS1.BMS2010820108能能显显著著地地降降低低血血浆浆胆胆固固醇醇和和甘甘油油三三酯酯的的水水平平，目目前前己己进进入入临床试验阶段。临床试验阶段。2 2 2 2.BMSBMSBMSBMS212122212122212122212122。动动物物实实验验证证明明，它它能能比比前前者者更更显显著著地地降降低低仓仓鼠鼠和和猴猴的的甘甘油油三三酯酯胆固醇和低密度脂蛋白的水平。胆固醇和低密度脂蛋白的水平。Back【抗炎症性药物抗炎症性药物介绍】作用机制作用机制:随随着着分分子子生生物物学学研研究究的的深深入入发发展展，对对ASAS病病的的发发展展过过程程有有了了进进一一步步认认识识，越越来来越越多多的的资资料料证证明明ASAS是是一一种种炎炎症症性性反反应应。AsAs炎炎症症性性病病变变发发展展的的每每个个过过程程和和环环节节，无无论论是是促促AsAs病病变变发发展展的的因因素素或或阻阻滞滞病病变变发发展展的的因因素素，都都是是可可能能作作为为开开发发抗抗动动脉粥脉粥样样硬化硬化药药物的基物的基础础和依椐。和依椐。分类分类:甾体甾体类类抗炎抗炎药药和非甾体和非甾体类类抗炎抗炎药药代表药物代表药物:类固醇类固醇 阿司匹林阿司匹林 水杨酸钠水杨酸钠 等等Back【冠状动脉平滑肌增生抑制剂冠状动脉平滑肌增生抑制剂介绍】病因病机病因病机:动动脉脉壁壁中中膜膜平平滑滑肌肌细细胞胞向向内内皮皮下下层层迁迁移移，吸吸收收胆胆固固醇醇酯酯而而泡泡沫沫化化。它它和和巨巨噬噬细细胞胞转转化化成成的的泡泡沫沫细细胞胞一一起起参参与与了了粥粥样样斑斑块块的的形形成成，最最终终导导致致动动脉脉狭狭窄窄。动动脉平滑肌细胞的增生在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。脉平滑肌细胞的增生在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。代表药物代表药物:Trani1astTrani1ast是是一一种种能能有有效效抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞增增生生和和迁迁移移的的药药物物，能能有有效效地地抑抑制制冠冠状状血血管管成成型型术术（PTCAPTCA）后后的的血血管管再再狭狭窄窄，但但对对部部分分病病人人有有肝肝脏脏毒毒性性。HaruhisaHaruhisa等等在在对对其其结结构构进进行行改改造造后后，得得到到了了一一种种高高选选择择性性的的抑抑制制人人冠冠脉脉平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生的的化化合合物物，活活性性比比TrabukastTrabukast强强2525万万倍倍。其其对对动动脉脉粥粥样样硬硬化化的作用在进一步的评价中。的作用在进一步的评价中。Back【极低密度脂蛋白产生抑制剂极低密度脂蛋白产生抑制剂介绍】病病因因病病机机:极极低低密密度度脂脂蛋蛋白白（VLDLVLDL）主主要要转转运运甘甘油油三三酯酯，经经代代谢谢可可转转化化为为低低密密度度脂脂蛋蛋白白（LDLLDL），主主要要向向肝肝外外周周组组织织转转运运胆胆固固醇醇及及酯酯，与与动动脉脉粥粥样样硬硬化化关系密切。关系密切。代代表表药药物物:HOE-402HOE-402先先被被认认为为是是肝肝细细胞胞LDLLDL受受体体激激活活剂剂，能能促促进进肝肝外外胆胆固固醇醇回回运运并并在在肝肝脏脏代代谢谢消消除除。近近来来，MichardMichard等等用用鼠鼠的的药药理理实实验验证证明明，它它能能强强烈烈地地抑制极低密度脂蛋白的产生，明显减弱动脉粥样硬化的形成。抑制极低密度脂蛋白的产生，明显减弱动脉粥样硬化的形成。Back【血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂介绍】病病因因病病机机:在在ASAS的的发发生生过过程程中中，血血管管内内皮皮损损伤伤有有重重要要的的作作用用，各各种种因因素素引引起起的的血血管管内内皮皮损损伤伤，均均可可使使通通透透性性增增加加，引引起起白白细细胞胞和和血血小小板板黏黏附附，并并释释放放各各种种活活性性因因子子，导导致致内内皮皮进进一一步步损损伤伤，最最终终形形成成动动脉脉粥粥样样硬硬化化斑斑块块。因因此此，保保护护血血管管内内皮皮免免受受各各种种因因子子损损伤伤，防防止止血血细细胞胞与与血血管管内内皮皮发发生生黏黏附附聚聚集集反反应应，是是抗抗AsAs的重要的重要环节环节。代代表表药药物物：硫硫酸酸粘粘多多糖糖类类的的肝肝素素、硫硫酸酸软软骨骨素素A A、冠冠心心舒舒、藻藻酸酸双双酯酯钠钠和和硫硫酸酸葡葡聚聚糖糖等等。这这类类药药物物具具有有大大量量阴阴电电荷荷，结结合合在在血血管管内内皮皮表表面面，能能防防止止白白细细胞胞、血血小小板板及及有有害害因因子子的的黏黏附附，因因而而对对血血管管内内皮皮有有保保护护作作用用，对对平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生也也有有抑抑制制作作用用，能能对对抗抗多多种种化化学学物物质质所所致致的的动动脉脉内内皮皮损损伤伤，并并可可预预防防血血管再造术后发生的再狭窄。这是一类很有希望的抗炎性抗管再造术后发生的再狭窄。这是一类很有希望的抗炎性抗ASAS药。药。Back【白细胞介素白细胞介素介绍】作用机制作用机制:白白细细胞胞介介素素（IL-10IL-10）不不仅仅抑抑制制单单核核细细胞胞向向内内皮皮粘粘附附，还还能能抑抑制制单单核核细细胞胞、T T细细胞胞及及巨巨噬噬细细胞胞的的活活化化，抑抑制制多多种种因因子子和和生生长长因因子子的的合合成成并并促促进进其其它它抗抗炎炎因因子的分泌。子的分泌。IL-10IL-10在国外作为一种理想的抗炎药，已通过在国外作为一种理想的抗炎药，已通过期临床试验。期临床试验。Back【第三代第三代受体阻滞剂受体阻滞剂介绍】代表药物代表药物:卡维地洛（金络卡维地洛（金络）作作用用机机制制:卡卡维维地地洛洛能能阻阻断断氧氧自自由由基基对对血血管管内内皮皮细细胞胞及及平平滑滑肌肌细细胞胞的的损损伤伤、抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的增增生生和和迁迁移移，对对抗抗血血管管损损伤伤后后新新生生内内膜膜的的形形成成。它它不不仅仅能能阻阻止止LDLLDL的的氧氧化化修修饰饰过过程程，而而且且还还能能抑抑制制氧氧化化修修饰饰的的LDLLDL所所介介导导的的细细胞胞毒毒作作用用。因因此此卡卡维维地地洛洛等等有有可可能能作作为为防防治治动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和血血管管再再造造再再狭狭窄窄的的新新药物。药物。Back【影响动脉粥样硬化性活性因子的利用影响动脉粥样硬化性活性因子的利用介绍】近近年年来来由由于于分分子子生生物物学学的的研研究究进进展展，逐逐步步揭揭开开了了ASAS的的分分子子生生物物学学基基础础。目前己发现集落刺激因子和干扰素都能阻止目前己发现集落刺激因子和干扰素都能阻止ASAS的发展。的发展。Back【一氧化氮（一氧化氮（NONO）供体类药物）供体类药物介绍】作用机制作用机制:保保护护动动脉脉内内膜膜、抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生、扩扩张张血血管管、抑抑制制血血小小板板黏黏附附和和聚聚集集等等作作用用，动动物物实实验验证证明明NO NO 能能阻阻止止动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的发发生生和和发发展展。由由于于NO NO 作作用用短短暂暂，需需要要不不断断有有供供体体经经NONO合合成成酶酶催催化化，持持续续产产生生NONO方方能能取取得得较较好好效效果果。除除L-L-精精氨氨酸酸可可作作为为NONO的的供供体体，在在体体内内经经NONO合合成成酶酶的的催催化化产产生生NONO，初初步步实验证明有抗实验证明有抗AsAs效应。效应。Back【反义寡脱氧核苷酸反义寡脱氧核苷酸介绍】作用机制作用机制:反反义义寡寡脱脱氧氧核核苷苷酸酸(AODN)(AODN)能能抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生,AODNAODN能能杂杂交交至至DNADNA或或RNARNA的的特特异异区区域域，阻阻断断靶靶基基因因的的转转录录与与翻翻译译，因因而而抑抑制制靶靶基基因因的的表表达达，起起到较好的抗动脉粥样硬化作用。到较好的抗动脉粥样硬化作用。Back【ACATACAT抑制剂抑制剂介绍】作作用用机机制制:酰酰基基辅辅酶酶A A胆胆固固醇醇酰酰基基转转移移酶酶是是体体内内许许多多组组织织细细胞胞催催化化脂脂肪肪酸酸酰酰基基辅辅酶酶A A和和胆胆固固醇醇生生成成胆胆固固醇醇酯酯的的一一种种酶酶，正正常常生生理理条条件件下下，它它可可避避免免由由于于游游离离胆胆固固醇醇过过多多对对细细胞胞造造成成伤伤害害，对对胆胆固固醇醇的的吸吸收收和和代代谢谢平平衡衡起起重重要要调调节节作作用用。但但在在病病理理条条件件下下，它它会会造造成成过过多多的的胆胆固固醇醇酯酯被被动动脉脉壁壁巨巨噬噬细细胞胞和和平平滑滑肌肌细细胞胞无无限限制制的的摄摄取取堆堆积积，在在动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的早早期期过过程程中中起起着着重重要要的的作作用用。若若此此酶酶的活性被抑制，的活性被抑制，则则使血使血浆浆及病及病变变部位游离胆固醇减少，阻滞部位游离胆固醇减少，阻滞AsAs发发展。展。代代表表药药物物:亚亚油油酰酰甲甲苄苄胺胺（melinamidemelinamide）是是第第一一个个应应用用于于临临床床的的ACATACAT抑抑制制剂剂，19831983年年上上市市，随随后后相相继继有有许许多多酰酰胺胺类类、苯苯基基咪咪唑唑类类、脲脲类类等等化化合合物物合合成成，一一些已些已进进入入临临床研究。床研究。Back【基因治疗基因治疗介绍】是是将将具具有有防防治治功功能能的的外外源源基基因因通通过过适适当当载载体体转转移移到到患患者者的的相相应应器器官官组组织织，并并进进行行表表达达，以以获获得得防防治治疾疾病病的的疗疗法法。人人类类基基因因图图谱谱的的完完成成，使使基基因因治治疗疗前前景景愈愈加加光光明明，但但是是尚尚有有许许多多课课题题需需要要解解决决。近近年年来来在在基基因因生生物物技技术术的的发发展展下下，利利用用基基因因技技术术治治疗疗AsAs有有了了长长足足的的发发展展。现现己己用用基基因因转转移移法法治治疗疗家家族族性性高高血血脂脂症，并取得初步成功。症，并取得初步成功。Back【巨噬细胞克隆刺激因子巨噬细胞克隆刺激因子介绍】作用机制：作用机制：巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞克克克克隆隆隆隆刺刺刺刺激激激激因因因因子子子子(M-CSF)(M-CSF)(M-CSF)(M-CSF)能能促促进进单单核核-吞吞噬噬细细胞胞的的存存活活、增增殖殖和和活活化化，在炎性反应中能提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。在炎性反应中能提高巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物的能力。Back【促进侧支血管生成因子促进侧支血管生成因子介绍】作用机制作用机制:对发展缓慢的冠脉狭窄或闭塞及时建立侧支循环改善心肌供血。对发展缓慢的冠脉狭窄或闭塞及时建立侧支循环改善心肌供血。代代表表药药物物:纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子（FGFFGF）、血血管管内内皮皮细细胞胞生生长长因因子子（VEGFVEGF）、胰胰岛岛素素生生长长因因子子（IGFIIGFI）及及血血小小板板源源性性生生长长因因子子（PDGFPDGF）等等，都都有有促促进进冠冠脉脉侧侧支支循循环环建建立立和和心心肌肌梗梗死死区区血血管管新新生生，缩缩小小梗梗死死区区域域的的效效应应，被被称称为为药药物物促促进进 自自身身血血管管搭搭桥桥，第第二二代代基基因因重重组组bFGFbFGF（rh-bFGFrh-bFGF）即即将将用用于于临临床床，有有可能取代部分血管成型和搭桥，被称为可能取代部分血管成型和搭桥，被称为 分子搭桥分子搭桥。Back【提高红细胞免疫功能的药物提高红细胞免疫功能的药物介绍】病因病机病因病机:循循环环免免疫疫复复合合物物（circulating circulating immune immune compexescompexes，CICCIC）沉沉积积于于血血管管壁壁造造成成免免疫疫病病理理损损伤伤被被认认为为是是动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的重重要要危危险险因因素素之之一一，体体内内的的CICCIC主主要要由由红红细细胞胞（RBCRBC）清清除除，RBCRBC免免疫疫黏黏附附功功能能下下降降，可可致致CICCIC在在体体内内大大量量堆堆积积并并沉沉积积在在血血管管壁壁上上，与与血血管管内内皮皮细细胞胞受受体体结结合合后后，在在蛋蛋白白水水解解酶酶和和巨巨噬噬细细胞胞的的共共同同作作用用下下，对对内内皮皮产产生生免免疫疫性性损损伤伤。此此外外RBCRBC免免疫疫黏黏附附功功能能低低下下还还可可导导致致机机体体对对细细菌菌、病病毒毒的的抵抵抗抗能能力力下下降降，而而众众多多研研究究表表明明动动脉脉粥粥样样硬硬化化的的发发生生、发发展展与与肺肺炎炎衣衣原原体体、巨巨细细胞胞病病毒毒等等感感染染密密切切相相关关，同同时时细细菌菌和和病病毒毒感感染染也也是是造成血管内皮细胞损伤的重要危险因素。造成血管内皮细胞损伤的重要危险因素。Back 国内的动物研究表明，虫草复方制剂可能通过降低血脂水平、提高红细胞免疫黏附功能、促进CIC的运送和处理等机制消退实验性早期动脉粥样硬化。研究结果提示虫草复方制剂可能是一种有前途的抗动脉粥样硬化的药物，值得深入研究。【HDLHDL受体受体B B族族型清道夫受体型清道夫受体介绍】作作用用机机制制:B B族族清清道道夫夫受受体体（SR-BISR-BI）是是唯唯一一确确认认的的HDLHDL受受体体，介介导导胆胆固固醇醇逆逆转转运运的的起起始始和和终终止止。近近年年来来的的研研究究表表明明，HDLHDL的的抗抗AsAs作作用用主主要要基基于于HDLHDL参参与与的的胆胆固固醇醇逆逆转转运运（reverse reverse cholesterol cholesterol transporttransport，RCTRCT）过过程程，而而HDLHDL的的受受体体SR-BISR-BI在在RCTRCT过过程程中中起起着着关关键键的的作作用用，被被认认为为是是发发现现新新型型心心血血管管药药物物有有潜潜力力的的新新靶靶位位之之一一。一一方方面面可可以以利利用用基基因因治治疗疗的的手手段段在在肝肝脏脏或或动动脉脉壁壁过过量量表表达达SR-BISR-BI，可可以以减减轻轻AsAs损损伤伤。另另一一方方面面，可可以以在在体体外外构构建建高高通通量量筛筛选选模模型型，寻寻找找SR-BISR-BI激激动动剂剂（针针对对肝肝脏脏和和动动脉脉壁壁）或或拮拮抗抗剂剂（针针对对小小肠肠），或或者者SR-BISR-BI基基因因表表达达上上的的调调控控，将将有有可可能能获获得得可可以以调调节节HDLHDL受受体体通通路路的的活活性性化化合合物物，为为预防和预防和/或逆转或逆转AsAs的新型药物的出现奠定基础。的新型药物的出现奠定基础。Back谢谢 谢谢！文章编号文章编号 1007-3949（2005）13-S1-0-0首都医科大学附属北京天坛医院首都医科大学附属北京天坛医院北京市北京市 100050