第十章缺血再灌注.pptx

研究背景研究背景溶栓疗法溶栓疗法器官移植器官移植体外循环体外循环PTCA冠脉搭桥冠脉搭桥治疗手段的改进治疗手段的改进血液再灌注后缺血性血液再灌注后缺血性损伤损伤进一步加重的进一步加重的现象现象n缺血后再灌注n不能使组织、器官功能恢复n加重组织、器官的功能障碍和结构损伤概 念第一节第一节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的原因及条件原因及条件n术后术后 动脉搭桥 溶栓疗法 PTCA 体外循环 器官移植 断指再植 原 因n组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏1.缺血时间 影响因素2.侧支循环3.需氧程度4.再灌注条件的的作作用用自自由由基基钙钙超超载载的的作作用用白白细细胞胞第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制一、自由基的作用一、自由基的作用 自由基的概念与类型自由基的概念与类型 氧自由基生成增多的机制氧自由基生成增多的机制 自由基的损伤作用自由基的损伤作用 自由基的概念与类型自由基的概念与类型 1.氧自由基：O2 OH 2.脂性自由基：L LO LOO 3.其它：Cl CH3 NO 概概念念类类型型外层轨道上含有单个不配对电子外层轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称的原子、原子团和分子的总称O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2Ov抗自由基生化防护系统：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化剂：维生素E、C，谷光甘肽等v自由基的产生：自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活 3.线粒体功能受损线粒体功能受损 4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化ATPADPAMP缺缺血血期期再再灌灌注注期期腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤O2H2O2O2O2黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+1.黄嘌呤氧化酶形成增多(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratorburst)2.中性粒细胞聚集及激活缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体功能受损缺血缺血,缺氧缺氧激活交感激活交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基氧自由基4.儿茶酚胺增加和氧化 自由基的损伤作用自由基的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强 2.蛋白质功能抑制 3.核酸及染色体破坏 穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的 丙二醛丙二醛(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强(3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH.TXATXA2 2PGPG自由基自由基(+)(+)(4)(4)减少减少ATPATP生成生成1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强蛋白质变性蛋白质变性 蛋白质蛋白质(酶酶)交联交联例：例：肌纤维蛋白对肌纤维蛋白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂的断裂染色体的断裂染色体的断裂3.核酸及染色体破坏核酸及染色体破坏的的作作用用自自由由基基钙钙超超载载的的作作用用白白细细胞胞第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制二、钙超载二、钙超载（calciumoverload）各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。概念:（一）细胞内钙超载的机制1.Na+-Ca2+交换异常缺血时,内源性儿茶酚胺释放,刺激、受体,引起Ca2+内流增加。2.生物膜损伤生物膜损伤（2）缺血 细胞内+增加+/a+交换增加再灌注时Na+/Ca2+交换增加（1）细胞内高a+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活 以反向转运的方式将大量Ca2+运入胞浆。（3）PKC活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活1去甲肾上腺素去甲肾上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌浆网肌浆网DGPKCH+Na+Ca2+肌丝肌丝PKC对对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活（一）细胞内钙超载的机制1.Na+-Ca2+交换异常2.生物膜损伤生物膜损伤（1）细胞膜损伤（2）肌浆网膜损伤（3）线粒体膜损伤(二)钙超载引起再灌注损伤的机制1.促进氧自由基生成 Ca2+XD向XO转化 自由基 2.线粒体功能障碍 ATP消耗增多-摄取Ca2+耗能;ATP生成减少-形成磷酸钙,及溶血磷脂抑制ATP形成.3.破坏细胞（器）膜 激活磷脂酶A24.肌原纤维过度收缩5.再灌注性心律失常的的作作用用自自由由基基钙钙超超载载的的作作用用白白细细胞胞第二节第二节 缺血缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制三、三、白细胞的作用白细胞的作用 （一）（一）.再灌注时白细胞激活的机制再灌注时白细胞激活的机制 内皮释放内皮释放粘附分子粘附分子白细胞释放白细胞释放趋化介质趋化介质白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞 （二）白细胞（二）白细胞介导缺血介导缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 微血管损伤微血管损伤(无复流现象，无复流现象，no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon)细胞损伤细胞损伤微血管通透性微血管通透性自自由基、粒细胞由基、粒细胞血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚白细胞粘附聚集、血流缓慢集、血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质 心功能变化心功能变化 1.再灌注性心律失常 发生率发生率：50-80%室性心律失常多见室性心律失常多见与缺血与缺血t、缺血范围缺血范围、缺血程度缺血程度、再灌再灌V、电解质紊乱有关电解质紊乱有关兴奋折返、兴奋折返、-R兴奋兴奋自律性自律性、纤颤阈、纤颤阈电解质紊乱电解质紊乱第三节第三节 缺血缺血-再灌注损伤时机体的再灌注损伤时机体的功能及代谢变化功能及代谢变化一、心肌缺血一、心肌缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化2.心肌舒缩功能降低心肌顿抑心肌顿抑myocardialstunning可逆性可逆性损伤损伤不可逆不可逆性损伤性损伤心肌舒缩心肌舒缩功能功能器质性器质性损伤损伤可逆性可逆性I-R损伤损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通离子泵离子泵线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性心肌舒缩功能心肌舒缩功能心肌顿抑的发生机制 心肌超微结构的变化 线粒体损伤 Ca2+蓄积颗粒增多 肌原纤维断裂 心肌代谢变化（ATP）乳酸堆积、乳酸堆积、cAMP、氧化脂质生成、氧化脂质生成脑水肿、脑细胞坏死脑水肿、脑细胞坏死三、其它器官缺血三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化二、脑缺血二、脑缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 脑氨基酸代谢变化(三三)脑组织学变化 脑能量代谢变化兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(谷氨酸和天冬谷氨酸和天冬氨酸氨酸)抑制性抑制性氨基酸氨基酸(GABA和丙氨酸等）和丙氨酸等）防治缺血防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础再灌注损伤的病理生理基础一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢二、改善缺血组织的代谢三、清除自由基三、清除自由基四、减轻钙超载四、减轻钙超载五、其它五、其它