随机对照试验.ppt

随机对照试验（随机对照试验（RCTRCT）12021临床研究设计方案及其特点临床研究设计方案及其特点22021试验设计原则实验设计三原则实验设计三原则随机：保证受试者情况在各组间的均衡性；对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，凸显研究药物的效果；重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的差异；临床试验要求相同临床试验要求相同32021随机化的含义：随机化的含义：随机化随机化是临床试验中抽取或分配研究是临床试验中抽取或分配研究对象的重要方式。对象的重要方式。通常包括两种方式：随机抽样和随机分组通常包括两种方式：随机抽样和随机分组 随机抽样随机抽样是为了使目标人群中的合格是为了使目标人群中的合格研究对象都有均等的被选择机会，且避免研究对象都有均等的被选择机会，且避免选择性偏倚，使抽样所得样本对总体而言选择性偏倚，使抽样所得样本对总体而言具有代表性。具有代表性。随机分组随机分组是对随机抽样的样本或连续是对随机抽样的样本或连续的非随机抽样的样本应用随机化的原则进的非随机抽样的样本应用随机化的原则进行分组的方法，使研究对象有同等的机会行分组的方法，使研究对象有同等的机会进入试验组或对照组。进入试验组或对照组。42021随机化准备病人的代表性：明确诊断纳入和排除标准：征得医师和病人同意随机化在临床试验中的一些要求：试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）随机安排表应可以重现必须严格遵照随机安排表52021常用的随机化方法简单随机化简单随机化区组随机化区组随机化分层随机化分层随机化62021对照的类别对照的类别（一）按临床研究设计方案分类（一）按临床研究设计方案分类 同期对照同期对照 历史对照历史对照 前前-后对照后对照 交叉对照交叉对照 配对对照配对对照 （二）按干预措施的性质分类：（二）按干预措施的性质分类：安慰对照安慰对照 空白对照空白对照 阳性对照阳性对照 模拟对照模拟对照 相互对照相互对照72021安慰对照：安慰对照：安慰对照包括安慰剂对照、假操作对照等。安慰对照包括安慰剂对照、假操作对照等。安慰剂安慰剂是指外观、色泽、气味、颜色、形状以及用法是指外观、色泽、气味、颜色、形状以及用法 和给药途径，均与试验用药完全相一致，但无和给药途径，均与试验用药完全相一致，但无 明显药理作用的制剂。明显药理作用的制剂。安慰剂多由淀粉、糊精、食用色素、苦味剂等做成。安慰剂多由淀粉、糊精、食用色素、苦味剂等做成。假操作假操作是指对照组受试者表面上接受了与试验组相同是指对照组受试者表面上接受了与试验组相同 的操作，但这些操作（包括针灸、手术等）却的操作，但这些操作（包括针灸、手术等）却 没有被真正实施。没有被真正实施。安慰对照的目的：在于克服对照组受试者由于心理因素导安慰对照的目的：在于克服对照组受试者由于心理因素导 致的偏倚。致的偏倚。临床试验中，安慰对照只有在符合伦理并且可行的情况下临床试验中，安慰对照只有在符合伦理并且可行的情况下才可以应用。当疾病已有公认有效的治疗方法时，通常不才可以应用。当疾病已有公认有效的治疗方法时，通常不允许用安慰对照的方法。允许用安慰对照的方法。82021盲法盲法盲法的目的盲法的目的是克服可能来自研究人员或受试者的主观因是克服可能来自研究人员或受试者的主观因素所导致的偏倚，减少期望性偏倚或测量性偏倚，从而有素所导致的偏倚，减少期望性偏倚或测量性偏倚，从而有助于临床试验获得一个可靠的、无偏倚的研究结果。助于临床试验获得一个可靠的、无偏倚的研究结果。从设盲水平一般可分为单盲、双盲。从设盲水平一般可分为单盲、双盲。单盲单盲是指对受试者设盲，指仅仅是研究对象在研究过程是指对受试者设盲，指仅仅是研究对象在研究过程中既不知自己属于哪一组（试验组或对照组），也不知道中既不知自己属于哪一组（试验组或对照组），也不知道自己所被应用的干预措施是哪种药物或哪种针刺方法，研自己所被应用的干预措施是哪种药物或哪种针刺方法，研究者却知道某一研究对象的分组情况。究者却知道某一研究对象的分组情况。双盲双盲是指研究过程中，研究执行者和受试者均不知道谁是指研究过程中，研究执行者和受试者均不知道谁属于试验组、谁属于对照组。属于试验组、谁属于对照组。三盲三盲将研究者划分为临床观察人员、结局评价人员和数将研究者划分为临床观察人员、结局评价人员和数据分析人员三种类型，在双盲的基础上使数据分析人员不据分析人员三种类型，在双盲的基础上使数据分析人员不知道何种组别接受的是哪类干预措施的时候，被称为知道何种组别接受的是哪类干预措施的时候，被称为“三三盲盲”，而如果同时结局评价人员也被设盲的话，也可被认，而如果同时结局评价人员也被设盲的话，也可被认为是为是“四盲四盲”。92021（一）随机同期对照试验（一）随机同期对照试验1.1.设计模式设计模式 随机对照试验的设计要点：是按照研究对象的筛选标准随机对照试验的设计要点：是按照研究对象的筛选标准（包括诊断、纳入和排除标准）将合格的受试者随机分配至（包括诊断、纳入和排除标准）将合格的受试者随机分配至各组，试验组接受试验性措施，对照组接受对照措施。这类各组，试验组接受试验性措施，对照组接受对照措施。这类研究采用盲法，观察的效应期相同，并对相应的结果记录进研究采用盲法，观察的效应期相同，并对相应的结果记录进行统计分析。行统计分析。102021（二）前（二）前后对照试验后对照试验1.1.设计模式设计模式 前前后对照试验的设计要点：是同一批受试对象在试验后对照试验的设计要点：是同一批受试对象在试验的两个或多个不同阶段分别接受不同的试验性措施或对照的两个或多个不同阶段分别接受不同的试验性措施或对照措施，且所研究的病种应是慢性复发性疾病。措施，且所研究的病种应是慢性复发性疾病。通常依据随机化原则确定哪一阶段应用何种措施，通过比通常依据随机化原则确定哪一阶段应用何种措施，通过比较分析不同阶段的结果，获得相应结论。较分析不同阶段的结果，获得相应结论。设计模式：第二阶段设计模式：第二阶段112021（三）交叉试验（三）交叉试验1.1.设计模式设计模式 设计模式有两种：一种是随机分配的称为随机交叉试验，设计模式有两种：一种是随机分配的称为随机交叉试验，另一种则是非随机分配的非随机交叉试验。主要区别在于另一种则是非随机分配的非随机交叉试验。主要区别在于是否采用随机的方法进行分配，前者可以减少人为的偏倚是否采用随机的方法进行分配，前者可以减少人为的偏倚以及措施带来的顺序效应。不过无论哪种分组方法，每位以及措施带来的顺序效应。不过无论哪种分组方法，每位研究对象都先后接受两种不同的干预措施，且都经过两个研究对象都先后接受两种不同的干预措施，且都经过两个通常是相等的治疗期。通常是相等的治疗期。122021 实用性实用性 RCTRCT是测量干预效果是测量干预效果 (effectiveness)(effectiveness)的试验，主的试验，主要目的是要目的是 effectiveness,effectiveness,是指在常规条件或实际临床情是指在常规条件或实际临床情况下况下 ,干预产生的作用。干预产生的作用。解释性解释性 RCTRCT是测量干预效力是测量干预效力 (efficacy)(efficacy)的试验的试验 ,以解释以解释干预的特异性作用机理为目的干预的特异性作用机理为目的,重点强调的是重点强调的是 efficacy,efficacy,是指在理想条件下干预产生的特异性作用。是指在理想条件下干预产生的特异性作用。132021 解释性试验比较严格限制纳入标准解释性试验比较严格限制纳入标准 ,尽可能纳入同质人群尽可能纳入同质人群,如同一诊断的如同一诊断的 、同一病情的、同一病情的 、同一年龄范围的人群。尽可、同一年龄范围的人群。尽可能减少有影响的变量能减少有影响的变量 ,排除接受了其他治疗的人群排除接受了其他治疗的人群 ,排除伴排除伴有并发症的人群有并发症的人群 ,尽可能保障受试者的依从性尽可能保障受试者的依从性,允许推论来允许推论来自小样本。自小样本。实用性试验则尽可能反映出临床实际中有变化的异质性人群实用性试验则尽可能反映出临床实际中有变化的异质性人群,有较少的排除标准。纳入对象时常为临床实际所对应的真实有较少的排除标准。纳入对象时常为临床实际所对应的真实的广谱人群的广谱人群,包括依从性不好的人群包括依从性不好的人群 、合并症患者或者使用、合并症患者或者使用过其他药物的研究对象。过其他药物的研究对象。纳入标准可以聚焦于特别的临床组群纳入标准可以聚焦于特别的临床组群 ,或者伴有宽泛的诊断或者伴有宽泛的诊断人群人群 。定义研究对象可以通过概念的表述。定义研究对象可以通过概念的表述,而非规范的统一而非规范的统一诊断分类来表达诊断分类来表达 。如何精确而详细地表述研究对象。如何精确而详细地表述研究对象 ,如何概如何概念化研究组群的代表性念化研究组群的代表性,对于研究者来说应是一个挑战对于研究者来说应是一个挑战142021报告随机试验所含的项目核对表报告随机试验所含的项目核对表1.1.文题和摘要：受试者是如何分配干预的如随机分配随机或随机指文题和摘要：受试者是如何分配干预的如随机分配随机或随机指派派2.2.引言引言 背景：科学背景和原理的解释背景：科学背景和原理的解释3.3.方法方法 受试者：受试者的适合标准以及资料收集的环境和地点受试者：受试者的适合标准以及资料收集的环境和地点4.4.干预：各组干预措施的准确资料以及实际实施的方法和时间干预：各组干预措施的准确资料以及实际实施的方法和时间5.5.目的：特殊的目的和假设目的：特殊的目的和假设6.6.结果：明确定义主要和次要结果的测量方法如果可行的话说明用结果：明确定义主要和次要结果的测量方法如果可行的话说明用于提高测量质量的方法如多重观察评估人员的培训等于提高测量质量的方法如多重观察评估人员的培训等7.7.样本量：样本量是如何确定的如果可行的话解释任何期间分析和样本量：样本量是如何确定的如果可行的话解释任何期间分析和终止试验准则终止试验准则8.8.随机化随机化 顺序产生：用于产生随机分配顺序的方法包括任何限制的顺序产生：用于产生随机分配顺序的方法包括任何限制的细节如模块化分层细节如模块化分层152021报告随机试验所含的项目核对表（续报告随机试验所含的项目核对表（续1 1）9.9.随机化随机化 分配隐蔽：用于实施随机分配顺序的方法如有限的容器或中心分配隐蔽：用于实施随机分配顺序的方法如有限的容器或中心电话说明分配干预前顺序是否是隐蔽的电话说明分配干预前顺序是否是隐蔽的10.10.随机化随机化 实施：谁产生的分配顺序谁登记的受试者谁将受试者分组实施：谁产生的分配顺序谁登记的受试者谁将受试者分组11.11.盲法掩饰：受试者实施干预和评估结果的人是否不知道分组情况如果盲法掩饰：受试者实施干预和评估结果的人是否不知道分组情况如果使用了盲法如何评价盲法是否成功使用了盲法如何评价盲法是否成功12.12.统计学方法：用于比较组间主要结果的统计学方法附加分析如亚组分统计学方法：用于比较组间主要结果的统计学方法附加分析如亚组分析和调整分析的方法析和调整分析的方法13.13.结果结果 受试者流动：各阶段受试者的流动强烈推荐一种流程图特别是受试者流动：各阶段受试者的流动强烈推荐一种流程图特别是报告各组随机分配接受治疗完成研究草案和接受分析主要结果的受试报告各组随机分配接受治疗完成研究草案和接受分析主要结果的受试者的数量描述研究计划与草案背离情况及原因者的数量描述研究计划与草案背离情况及原因14.14.募集：界定募集和随访的时间募集：界定募集和随访的时间15.15.基底资料：各组的基底人口和临床特征基底资料：各组的基底人口和临床特征162021报告随机试验所含的项目核对表（续报告随机试验所含的项目核对表（续2 2）16.16.分析的数量：分析各组的受试者数量分母以及分析是否采用有意处理分析的数量：分析各组的受试者数量分母以及分析是否采用有意处理法如果可行的话用绝对数陈述结果如法如果可行的话用绝对数陈述结果如10/2010/20而不是而不是50%50%17.17.结果和估计：总结各组的主要和次要结果评估效应大小和精确度如结果和估计：总结各组的主要和次要结果评估效应大小和精确度如95%95%可信区间可信区间18.18.辅助分析：说明报告其他分析的多样性包括亚组分析和调整分析指出辅助分析：说明报告其他分析的多样性包括亚组分析和调整分析指出哪些是预定的哪些是探索性的哪些是预定的哪些是探索性的19.19.负性事件：各组的所有重要负性事件或副作用负性事件：各组的所有重要负性事件或副作用20.20.讨论讨论 解释：解释结果考虑研究假设分析发生潜在偏倚和不精确的原解释：解释结果考虑研究假设分析发生潜在偏倚和不精确的原因分析和结果多样性相关的危险性因分析和结果多样性相关的危险性21.21.可推广性：试验结果的可推广性外部有效性可推广性：试验结果的可推广性外部有效性22.22.全部证据：根据现有结果全面解释结果全部证据：根据现有结果全面解释结果172021 知情与伦理知情与伦理 医学研究是以人为研究对象医学研究是以人为研究对象 ,涉及人道主义与伦理学的要涉及人道主义与伦理学的要求求 。解释性试验可谓以。解释性试验可谓以“科学目标科学目标”为宗旨的研究为宗旨的研究,反反映的是相对理想状态的研究映的是相对理想状态的研究 ,对试验的条件控制比较严格对试验的条件控制比较严格 ,所以知情书内容相对要体现更多的细节。其评价干预的所以知情书内容相对要体现更多的细节。其评价干预的特异性作用特异性作用 ,使用安慰剂对照使用安慰剂对照,涉及到更多医德的考虑以涉及到更多医德的考虑以及伦理学的要求及伦理学的要求,病人需要在完全知情的情况下病人需要在完全知情的情况下 ,同意后同意后才能研究。实用性试验最大程度的模拟常规临床实际才能研究。实用性试验最大程度的模拟常规临床实际,可可谓以谓以“责任目标责任目标”为宗旨的研究为宗旨的研究,思考的更多是实用性思考的更多是实用性目的目的,帮助病人更好地恢复健康帮助病人更好地恢复健康,更多体现了更多体现了“以人为以人为本本”的研究的研究 。实用性试验可以理解成科学与伦理间最大。实用性试验可以理解成科学与伦理间最大的平衡的平衡,临床常规中临床常规中 ,提供患者的是相对简洁的知情内容提供患者的是相对简洁的知情内容 ,故实用性试验的风险和利益在详细告知患者后故实用性试验的风险和利益在详细告知患者后,知情书的知情书的内容亦相对简洁。内容亦相对简洁。182021