肝纤维化指标对肾功能正常糖尿病患者经皮冠状动脉成形介入治疗术后造影剂肾病的预测价值.pdf

临床研究肝纤维化指标对肾功能正常糖尿病患者经皮冠状动脉成形介入治疗术后造影剂肾病的预测价值李治成郝炎郑巧李培莉自贡市第一人民医院肾病内科,自贡643000通信作者：李治成，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【摘要】目的探讨肝纤维化指标对肾功能正常的糖尿病患者经皮冠状动脉成形介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后造影剂肾病（contrast-inducednephropathy，CIN）的预测价值。方法选取 2020 年 1 月至 2022 年 6 月在自贡市第一人民医院就诊的 155 例肾功能正常糖尿病合并冠心病患者作为研究对象，男 109 例（70.3%），女 46 例（29.7%），年龄（53.26.5）岁，年龄范围 3765 岁，因病情需要均接受 PCI，记录患者 PCI 术后 72h 内 CIN 发生情况。根据 CIN 发生情况，将患者分为 CIN 组和 N-CIN 组，比较两组患者一般临床资料以及肝纤维化相关指标，多因素Logistic 回归分析评估肝纤维化指标预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的价值，绘制肝纤维化指标预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的受试者工作特征曲线以及预测发生 CIN 净效益的决策曲线。结果单因素分析显示，与 N-CIN 组比较，CIN 组患者红细胞分布宽度（13.31.6）%比（10.11.7）%，t=2.667，P=0.028、血小板平均体积（12.92.3）fL 比（10.21.8）fL，t=2.458，P=0.034、C 反应蛋白（7.41.4）mg/L 比（5.71.2）mg/L，t=2.896，P=0.021、型胶原（collagen，C-）（65.57.4）g/L 比（52.36.9）g/L，t=6.778，P0.001、透明质酸（hyaluronicacid，HA）（89.47.7）g/L 比（78.27.2）g/L，t=4.332，P0.001 以及层黏蛋白（laminin，LN）（93.38.2）g/L 比（81.28.9）g/L，t=3.778，P 0.001 明 显 升 高。多 因 素 Logistic 回 归 分 析 调 整 和 校 正 混 杂 因 素 后，C-I（OR=2.717，95%CI：1.2374.347，P=0.004）、HA（OR=2.695，95%CI：1.9324.989，P=0.008）以及LN（OR=2.588，95%CI：1.6544.935，P=0.011）为糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的独立预测因素（P0.05）。受试者工作特征曲线分析结果显示，C-、HA 以及 LN 对于糖尿病患者 PCI 术后发生CIN 均具有一定的预测价值（P0.05），其中 C-预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为 0.932（0.8870.966），最佳诊断截点为 63.3g/L，HA 的 AUC 为 0.846（0.7740.889），最佳诊断截点为 85.4g/L，LN 的 AUC 为 0.812（0.7450.857），最佳诊断截点为90.2g/L，而 3 个指标联合预测的价值最高，AUC 为 0.963（0.9210.992）。决策曲线分析结果显示，在大多数合理阈值概率范围内，3 个独立预测指标预测糖尿病患者 PCI 术后是否发生 CIN 均具有良好的净获益，并且联合预测的净效益高于单一指标的净效益。结论术前 C-、HA 以及 LN 为糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的独立预测因素，并且三者联合预测的效能和净效益高于单一指标。【关键词】肝纤维化；糖尿病；经皮冠状动脉成形介入治疗；造影剂肾病基金项目：四川省卫生健康科研课题资助项目（19PJ063）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.007Predictive value of liver fibrosis index in contrast nephropathy of diabetes patients with normal re-nal function after percutaneous coronary interventionLi Zhi-cheng,Hao Yan,Zheng Qiao,Li Pei-liDepartment of Nephrology,First Peoples Hospital of Ziqong,Zigong 643000,ChinaCorresponding author：Li Zhi-cheng,Email:744临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9【Abstract】ObjectiveToexplorethepredictivevalueofliverfibrosisindexincontrast-inducednephropathy（CIN）ofdiabeticswithnormalrenalfunctionafterpercutaneouscoronaryangioplastyandin-terventionaltherapy（PCI）.MethodsFromJanuary2020toJune2022,155diabeticsofcoronaryheartdisease（CHD）with normal renal function were selected as research subjects.There were 109males（70.3%）and46females（29.7%）withanaverageageof（53.26.5）（37-65）years.PCIwasper-formedasneeded.TheoccurrenceofCINwithin72hpost-PCIwasrecorded.AccordingtothepresenceorabsenceofCIN,theywereassignedintotwogroupsofCINandN-CIN.Generalprofilesandliverfibrosisrelatedparametersoftwogroupswerecompared.MultivariatelogisticregressionanalysiswasemployedforevaluatingthevalueofliverfibrosisindexinpredictingCINofdiabeticspost-PCI.Receiveroperatingcharacteristic（ROC）curveofliverfibrosisindexwasplottedinpredictingCINofdiabeticspost-PCIanddecisioncurveforpredictingthenetbenefitofCIN.ResultsUnivariateanalysisindicatedthaterythro-cytedistributionwidth（13.31.6）%vs（10.11.7）%,t=2.667,P=0.028,averageplateletvolume（12.92.3）vs（10.21.8）fL,t=2.458,P=0.034,C-reactiveprotein（CRP）（7.41.4）mg/Lvs（5.71.2）mg/L,t=2.896,P=0.021,typecollagen（C-IV）（65.57.4）g/Lvs（52.36.9）g/L,t=6.778,P0.001,hyaluronicacid（HA）（89.47.7）g/Lvs（78.27.2）g/L,t=4.332,P0.001andlaminin（LN）（93.38.2）g/Lvs（81.28.9）g/L,t=3.778,P0.001weresignificintlyhigherinCINgroupthanthoseinN-CINgroup.Afteradjustingforconfoundingfactors,multivariablelogisticre-gression analysis revealed that C-（OR=2.717,95%CI:1.237-4.347,P=0.004）,HA（OR=2.695,95%CI:1.932-4.989,P=0.008）andLN（OR=2.588,95%CI:1.654-4.935,P=0.011）wereindependentpredictorsofdiabeticspost-PCI（P0.05）.ROCanalysisshowedthatC-,HAandLNhadsomepredic-tivevaluesforCINofdiabeticspost-PCI（P0.05）.Theareaunderthecurve（AUC）ofC-predictingCINofdiabeticspost-PCIwas0.932（0.887-0.966）withanoptimaldiagnosticcut-offpointof63.3g/L,AUCofHA0.846（0.774-0.889）withanoptimaldiagnosticcut-offpointof85.4g/LandAUCofLN0.812（0.745-0.857）withanoptimaldiagnosticcut-offpointof90.2g/L.ThevalueofjointpredictionofthreeindicatorswasthehighestwithAUCof0.963（0.921-0.992）.Theresultsofdecisioncurveanalysisindicatedthatwithinthemostreasonablerangeofthresholdprobability,thesethreeindependentpredictorshadanexcellentnetbenefitinpredictingtheoccurrenceofCINandthenetbenefitofjointpredictionwashigherthanthatofasingleindicator.ConclusionPreoperativelevelsofC-,HAandLNareindepen-dentpredictorsofCINindiabeticspost-PCI.Andthecombinedpredictionefficiencyandnetbenefitofthreeindicatorsarehigherthanthatofasingleindex.【Key words】Liverfibrosis；Diabetes；Percutaneouscoronaryangioplastyandinterventionalthera-py；Contrast-inducednephropathyFund program：SichuanProvincialHealthResearchSupportProject(19PJ063)DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.007糖尿病和冠心病是中国中老年人最常见的慢性疾病，由于糖尿病和冠心病均是以胰岛素抵抗和持续低度炎症反应为基础的疾病，并且糖尿病的并发症中，冠心病是三大最常见的并发症之一，因此临床上糖尿病同时合并冠心病的患者也较为常见1-3。相关研究显示，相较于单纯冠心病患者，合并有糖尿病的冠心病患者普遍预后较差，其进行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后发生造影剂肾病（contrast-inducednephro-pathy，CIN）的发生率更高4-6。叶丹等7的研究发现，PCI 患者术后长期心脏不良事件与 CIN 的发生密切相关，尤其在合并糖尿病患者。因此，PCI 术前早期识别糖尿病患者 CIN 的发病风险尤为重要，而目前临床上缺乏能够早期识别 CIN 高危患者的准确有效指标。糖尿病患者是发生肝脏纤维化甚至肝硬化的高危人群。相关文献报道，70%以上的糖尿病患者均有不同程度的肝纤维化，而肝纤维化的糖尿病患者其心脑血管并发症和微血管并发症的发生率和病死率更高8-9。目前型胶原（colla-gen，C-）、透明质酸（hyaluronicacid，HA）以及层黏蛋白（laminin，LN）是临床上常用的反映肝脏纤维化程度和肝硬化的有效指标。本研究通过分析术前肝纤维化指标对肾功能正常糖尿病患者PCI 术后 CIN 的预测价值，旨在为临床采取相应干临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9745预措施，降低此类患者 PCI 术后 CIN 发生率和改善患者长期预后提供更多的理论基础。对象与方法一、研究对象选取 2020 年 1 月至 2022 年 6 月在自贡市第一人民医院就诊的 155 例肾功能正常糖尿病合并冠心病患者作为研究对象，入院均接受 PCI 介入治疗，男 109 例（70.3%），女 46 例（29.7%），年龄（53.26.5）岁，年龄范围 3765 岁。纳入标准：均明确诊断为糖尿病且血糖控制平稳，术前肾功能正常；首次在我院接受 PCI 治疗；CIN 诊断标准为：使用造影剂后 72h 内血肌酐较术前升高超过 44.2mol/L或较术前基线值上升25，并除外其他因素所致者。排除标准：入院合并严重心功能不全或急慢性心力衰竭者；入院诊断为急性心肌梗死者；行冠状动脉旁路移植术者；合并恶性肿瘤者；入院伴有酮症酸中毒等糖尿病急性并发症者；肝肾功能不全者；合并自身免疫性疾病者；长期服用炎症抑制药及镇痛药者。本研究经自贡市第一人民医院伦理委员会批准，伦理批号：20191125167，所有患者以及家属均知情同意。二、血液生化检测所有患者于入院第二天清晨抽取空腹静脉血5mL，应用日本 Sysmex 公司 XE2100 全自动血液分析仪检测血常规红细胞分布宽度和血小板平均体积，采用日本日立公司 7170A 型全自动生化分析仪测定肌酐、尿素、空腹血糖、肝纤维化指标 C-、HA 以及 LN 表达水平。采用酶联免疫吸附试验（试剂盒均购自浙江东欧生物科技有限公司）测定血清 C 反应蛋白表达水平。肾小球滤过率按如下公式计算9：男性并且血肌酐80mol/L，肾小球滤过率=141 血肌酐（mol/L）/0.90.4410.993年龄（岁）1.159（黑人）；男性并且血肌酐80mol/L，肾小球滤过率=141 血肌酐（mol/L）/0.91.2090.993年龄（岁）1.159（黑人）；女性并且血肌酐62mol/L，肾小球滤过率=144 血肌酐（mol/L）/0.70.3290.993年 龄（岁）1.159（黑人）；女性并且血肌酐62mol/L，肾小球滤过率=144 血肌酐（mol/L）/0.71.2090.993年龄（岁）1.159（黑人）。三、统计学方法xs采用 SPSS25.0 和 R4.2.1 统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本 t 检验，计数资料以构成比或百分率表示，组间比较采用 2检验，比较两组患者一般临床资料以及肝纤维化相关指标，将单因素分析中有统计学意义的指标为自变量进行多因素 Logistic 回归分析，获得糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的独立预测因素，绘制独立预测因素预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线，并进行相关分析，绘制独立预测指标预测糖尿病患者 PCI术后发生 CIN 净效益的决策曲线，并进行决策曲线分析，以=0.05 为检验水准。结果一、CIN 单因素分析研究共纳入 155 例肾功能正常的糖尿病患者，因冠心病均行 PCI 介入治疗，年龄（53.26.5）岁，年龄范围 3765 岁，男 109 例（70.3%）、女 46 例（29.7%），体重指数（24.31.1）kg/m2，按 PCI 术后是否发生 CIN 分为 CIN 组 32 例（20.6%）和 N-CIN组 123 例（79.4%），CIN 组患者红细胞分布宽度、血小板平均体积、C 反应蛋白、C-、HA 以及 LN明显高于 N-CIN 组（P0.05），提示以上因素可能与肾功能正常糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 有关，而其他临床因素如年龄、性别、体重指数、高血压病史、糖化血红蛋白、空腹血糖、术前肌酐、术前尿素、肾小球滤过率、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinconvertingenzyme inhibitor/angiotensin receptor antagonist，ACEI/ARB）药物使用、他汀类药物使用以及造影剂用量与肾功能正常糖尿病患者 PCI 术后发生CIN 无明显相关性（P0.05）。（表 1）二、影响糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的多因素 Logistic 回归分析以糖尿病患者 PCI 术后 CIN 发生情况（CIN=1，N-CIN=0）作为因变量，以单因素分析中有统计学意义的指标红细胞分布宽度（实际值）、血小板平均体积（实际值）、C 反应蛋白（实际值）、C-（实际值）、HA（实际值）以及 LN（实际值）为自变量，多因素 Logistic 回归分析调整和校正混杂因素后，术前 C-、HA 以及 LN 为糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的独立预测因素（P0.05），其中术前 C-每增加 1 个单位，糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN的风险增加 1.717 倍（OR=2.717，95%CI：1.2374.347，P=0.004），术前 HA 每增加 1 个单位，糖尿病746临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9患者 PCI 术后发生 CIN 的风险增加 1.695 倍（OR=2.695，95%CI：1.9324.989，P=0.008），术前 LN 每增加 1 个单位，糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的风险增加 1.588 倍（OR=2.588，95%CI：1.6544.935，P=0.011）。（表 2）三、ROC 分析ROC 分析结果显示，C-、HA 以及 LN 对于糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 均具有一定的预测价值（P0.05），其中 C-预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的曲线下面积（areaundercurve，AUC）为 0.932（0.8870.966），最佳诊断截点为 63.3g/L，HA 的 AUC 为 0.846（0.7740.889），最佳诊断截点为 85.4g/L，LN 的 AUC 为 0.812（0.7450.857），最佳诊断截点为 90.2g/L，而 3 个指标联合预测的价值最高，AUC 为 0.963（0.9210.992）。（图 1）四、决策曲线分析以 C-、HA 以及 LN 预测糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的净效益为纵坐标，高风险阈值为横坐标，对 3 个独立预测指标进行决策曲线分析，结果显示在大多数合理阈值概率范围内，3 个独立预测指标预测糖尿病患者 PCI 术后是否发生 CIN 均具有良好的净获益，并且联合预测的净效益高于单一指标的净效益。（图 2）讨论随着糖尿病、冠心病的发病率和病死率逐年上升，PCI 术后 CIN 的发病率也呈现逐年上升的趋势。目前临床上对于 PCI 治疗后发生 CIN 的机制表 1CIN 单因素分析项目CIN 组（n=32）N-CIN 组（n=123）t/2值P 值 xs年龄（岁，）53.46.353.16.90.3590.712性别（男/女，例）20/1289/341.8260.129 xs体重指数（kg/m2，）24.41.124.21.10.2890.804高血压病史（是/否，例）18/1476/472.3130.084 xs糖化血红蛋白（%，）8.00.67.90.70.4670.613 xs空腹血糖（mmol/L，）7.91.27.71.10.4230.688 xs术前肌酐（mol/L，）79.53.277.34.00.8790.314 xs术前尿素（mmol/L，）7.00.56.90.70.5120.594 xs肾小球滤过率 mLmin1（1.73m2）1，80.37.482.67.70.5860.489 xs红细胞分布宽度（%，）13.31.610.11.72.6670.028 xs血小板平均体积（fL，）12.92.310.21.82.4580.034 xsC 反应蛋白（mg/L，）7.41.45.71.22.8960.021 xsC-（g/L，）65.57.452.36.96.7780.001 xsHA（g/L，）89.47.778.27.24.3320.001 xsLN（g/L，）93.38.281.28.93.7780.001ACEI/ARB 药物使用（是/否，例）15/1750/731.0120.259他汀类药物使用（是/否，例）21/1188/351.1240.224 xs造影剂用量（mL，）123.811.8121.712.90.5540.516注：CIN 为造影剂肾病；C-为型胶原；HA 为透明质酸；LN 为层黏蛋白；ACEI 为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB 为血管紧张素受体拮抗剂。表 2影响糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的多因素 Logistic 回归分析自变量B 值SE 值Wald2P 值OR 值95%CI红细胞分布宽度0.6340.2282.6980.1251.5530.9851.789血小板平均体积0.6240.2353.1670.0781.5140.8432.567C 反应蛋白0.5890.2193.2140.0691.3860.9241.987C-0.9750.4149.4780.0042.7171.2374.347HA0.9490.4378.5680.0082.6951.9324.989LN0.8330.3797.9230.0112.5881.6544.935注：C-为型胶原；HA 为透明质酸；LN 为层黏蛋白；PCI 为经皮冠状动脉介入治疗；CIN 为造影剂肾病。临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9747尚未阐明，主要集中在肾脏本身微血管病变、造影剂对肾小管细胞的直接毒性和肾血管内皮功能障碍诱导缺血所致10-11。CIN 危害巨大，不仅是目前医源性肾功能衰竭的主要病因之一，还会对患者生活质量和生存期造成长期深远的影响，会导致严重的预后不良，严重影响 PCI 治疗效果12。相关研究证实，糖尿病患者 PCI 术后 CIN 的发病率明显增加，并且 CIN 是影响其介入术后发生长期心脏不良事件（包括心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死等）的独立危险因素13-14。而目前临床上常用的一些早期诊断和识别 CIN 的生物标志物如肌酐、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、胱抑素 C 等存在明显的滞后性，并且其灵敏度和特异度也不高。因此，临床上需要更加早期用于识别和预测 PCI 术后发生 CIN 的可靠指标。C-、HA 以及 LN 作为临床上反映肝脏纤维化轻重程度的有效指标，在糖尿病发生肝纤维的患者血清表达量明显升高，其血清表达量与患者微血管病变程度和体内慢性炎症反应呈正相关15-16。本研究多因素分析调整和校正混杂因素后，术前 C-、HA 以及 LN 为糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN的独立预测因素，其中术前 C-每增加 1 个单位，糖 尿 病 患者 PCI 术 后 发 生 CIN 的 风 险 增 加1.717 倍，术前 HA 每增加 1 个单位，糖尿病患者 PCI术后发生 CIN 的风险增加 1.695 倍，术前 LN 每增加 1 个单位，糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的风险增加 1.588 倍，提示以上 3 个肝纤维化指标可用于早期预测糖尿病患者 PCI 术后 CIN 的发生风险，增高的 C-、HA 以及 LN 表达水平则提示了 CIN发生的高风险，并且 ROC 分析和决策曲线分析也证实，3 个肝纤维化指标预测糖尿病患者 PCI 术后是否发生 CIN 均具有良好的预测效能和净获益，并且联合预测的价值和净效益高于单一指标，其可能原因为：糖尿病患者发生肝纤维化，全身血管阻力增加，机体为了克服增加的全身血管阻力出现一系列代偿性的改变如增加血液灌注压，长期增加的血液灌注压会引起血管壁逐渐增厚，加重肾脏微循环障碍，使得糖尿病患者肾脏微血管病变逐渐加重。此外，糖尿病患者肝纤维程度与机体的慢性炎症反应程度呈明显正相关，肝纤维化程度越重，机体炎症反应越重，而肾脏微血管病变和机体炎症反应是导致 CIN 的重要因素。因此，作为反映糖尿病患者肾脏微血管病变和机体炎症反应程度的可靠指标，术前肝纤维化指标可以用于预测糖尿病患者PCI 术后发生 CIN 的风险。综上所述，术前 C-、HA 以及 LN 为糖尿病患者 PCI 术后发生 CIN 的独立预测因素，并且三者联合预测的效能和净效益高于单一指标。因此，对拟行 PCI 术的糖尿病患者术前进行肝纤维化指标检测可作为其 CIN 发生风险的预测指标，并且该指标易于检测，有一定的临床应用价值。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献王素妍，刘海霞，蔡填，等.PCI治疗对于2型糖尿病合并冠心病患者的疗效及对心功能的影响J.心血管康复医学杂志，2020，29（1）：85-90.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2020.01.21.WangSY，LiuHX，CaiT，etal.TherapeuticeffectofPCIonpa-tientswithtype2diabetesmellituscomplicatedcoronaryheartdis-easeanditsinfluenceoncardiacfunctionJ.ChinJCardiovascRe-habil Med，2020，29（1）：85-90.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2020.01.21.1冯艳林，李毅，马瑞，等.老年冠状动脉粥样硬化性心脏病合并糖尿病患者经皮冠状动脉介入术后应用替格瑞洛和氯吡格雷的临21.00.80.6灵敏度0.40.201.0LN联合HAC-参考线0.80.61特异度0.40.2注：C-为型胶原；HA 为透明质酸；LN 为层黏蛋白；PCI 为经皮冠状动脉介入治疗；CIN 为造影剂肾病。图 1C-、HA、LN 以及联合预测糖尿病患者PCI 术后发生 CIN 的受试者工作特征曲线3020净收益率（%）10001.00.80.6高风险阈值0.40.2C-HALN联合均为 CIN均无 CIN注：CIN 为造影剂肾病；C-为型胶原；HA 为透明质酸；LN 为层黏蛋白；PCI 为经皮冠状动脉介入治疗。图 2C-、HA、LN 以及联合预测糖尿病患者PCI 术后发生 CIN 的决策曲线748临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol，September2023，Vol.23，No.9床疗效比较J.中国医药，2020，15（2）：178-182.DOI：10.3760/j.issn.1673-4777.2020.02.005.FengYL，LiY，MaR，etal.Clinicaleffectsofticagrelorandclopi-dogrelonelderlypatientwithcoronaryatheroscleroticheartdis-easeanddiabetesafterpercutaneouscoronaryinterventionJ.Chi-na 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