干细胞资源库安全管理体系建设的思考.pdf

中国研究型医院 2023 年10 月第 10 卷第 5 期CHINESE RESEARCH HOSPITALS,October 2023,Vol.10,No.5干细胞资源库安全管理体系建设的思考鲍贝耳 赵庆辉同济大学附属东方医院干细胞转化医学产业基地 国家干细胞转化资源库 上海干细胞临床转化研究院 上海市干细胞临床诊疗工程研究中心，上海 200123通信作者：赵庆辉，Email：qinghui_【摘要】干细胞资源是干细胞临床转化研究与应用的基础。干细胞资源库是系统化保藏与管理干细胞及相关信息资源的机构。建立干细胞资源库安全管理体系，可以保证细胞样本及其相关信息的安全，有序地为临床转化研究提供高质量的细胞样本及完整的样本信息。因此，对干细胞的来源、制备、质检、存储的系统了解，有利于干细胞资源库安全管理体系建设更加科学和完善。【关键词】干细胞；安全管理；管理体系基金项目：上海高校类高峰学科建设项目；上海市卫生健康委员会科研项目（202150023）；上海市标准化试点项目（S23-04-007）Reflections on the construction of a secure management system for stem cell resource repositoriesBAO Beier,ZHAO QinghuiTranslational Medical Center for Stem Cell Therapy&Institute for Regenerative Medicine,Shanghai East Hospital,Tongji University School of Medicine;National Stem Cell Translational Resource Center;Shanghai Institute of Stem Cell Research and Clinical Translation;Shanghai Engineering Research Center for Stem Cell Clinical Treatment,Shanghai 200123,ChinaCorresponding author:ZHAO Qinghui,Email:qinghui_【Abstract】Stem cell resources serve as the foundation for stem cell clinical translational research and applications.Stem cell repositories are institutions dedicated to the systematic storage and management of stem cell samples and related information resources.Establishing a secure management system for stem cell repositories ensures the safety of cell samples and related information,providing high-quality cell samples and complete sample information in an orderly manner for clinical translational research.Therefore,a comprehensive understanding of the sources,preparation,quality control,and storage of stem cells is conductive to the development of a more scientific and comprehensive secure management system for stem cell repositories.【Keywords】Stem cells;Safety management;Management systemFund programs:Peak Disciplines(Type IV)of Institutions of Higher Learning in Shanghai;Project of Shanghai Municipal Health Commission(202150023);Shanghai Standardization Pilot Project(S23-04-007)干细胞资源是人类宝贵的遗传资源和国家重要的战略资源。干细胞资源库是干细胞采集与存储的实体。其中，生物样本的采集、运输、处理、保藏、质控、分发、信息管理流程中可能存在部分安全隐患1。建立干细胞资源库的安全管理体系，使干细胞资源库安全、稳定、高效地运作，是当前干细胞资源库标准化建设的关键。下面将从干细胞的来源、制备、质检、存储多个角度，对干细胞资源库安研究型医院专栏DOI：10.19450/ki.jcrh.2023.05.005收稿日期 2023-06-29 本文编辑 高宏 赵羽翎引用本文：鲍贝耳,赵庆辉.干细胞资源库安全管理体系建设的思考J.中国研究型医院,2023,10(5):37-40.DOI:10.19450/ki.jcrh.2023.05.005.37中国研究型医院 2023 年10 月第 10 卷第 5 期CHINESE RESEARCH HOSPITALS,October 2023,Vol.10,No.5全管理体系的建设进行综述。一、干细胞来源的安全管理干细胞来源安全，是指入库的干细胞样本来源合法、合规，且拥有完整的、可溯的来源信息。根据干细胞临床研究管理办法（试行）中的规定2，开展干细胞临床研究的医疗机构作为干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体，应当对干细胞临床研究项目进行立项审查、登记备案及过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。相关工作人员需检查合作的医疗机构的资质情况，并检查项目是否具有伦理委员会和学术委员会的审批文件。工作人员应检查每个样本的伦理批件、供体知情同意书、供体体检报告及样本采集记录等多个环节的资料3。确认机构资质及研究方案通过审查后，还需检查研究方案在实施过程中是否遵守 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）4中的有关条例。工作人员需要检查待入库干细胞样本的供体信息，包括既往史和家族史等。样本供体既往史中不能有严重传染性疾病，家族史中不能有遗传性疾病。此外，供体不能携带人源特定病毒（HIV、HBV 及 HCV 等）以及梅毒螺旋体等其他病原微生物。必要时，还应测定供体血型、HLA-类和HLA-类分型资料，以备追溯查询。二、干细胞制备的安全管理干细胞制剂的制备，不仅应遵守 药物临床试验质量管理规范5和 药品生产质量管理规范6，还应遵从 人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）7。工作人员在批准干细胞入库前，除伦理文件，还应检查生产记录及质检报告。干细胞制剂的生产环境须通过良好生产规范（good manufacturing practice，GMP）认证，制备流程须有学术委员会相关批件，且均附有效签名和盖章。确认文件完整无误后，应及时归档保存。发现文件信息不全、格式内容不规范、有关负责人或供体未签名等问题，应及时联系送样负责人，督促其完善文件内容。样本放行前，所有文件应通过审查且完成备案。三、干细胞质检的安全管理干细胞资源库容量有限，保存与维护成本较高，确保所有入库和在库样本均安全、合格且具备临床应用价值尤为重要。干细胞制剂入库前，工作人员需审查干细胞质检报告，判断干细胞制剂的质量与安全情况。干细胞制剂的检验可分为质量检验和放行检验。其中，质量检验是保证干细胞经特定体外处理后的安全性、有效性及质量可控性。放行检验能在较短时间内，反映细胞制剂的质量和安全信息4。放行报告最能反映干细胞在转运前的状态，需重点核查。质检报告应明确证实干细胞产品中无任何微生物污染（如细菌、真菌、支原体和病毒等）以及微生物代谢产物或衍生物的污染（如细菌内毒素等）7。干细胞出库时也需进行质检。干细胞资源库工作人员与合作方商议并签署完有效文件后，方可开展质检工作。每次质检后，工作人员应建档保存所有材料，以便观察分析干细胞的保存效果，不断优化存储流程。四、干细胞的存储安全管理干细胞存储的安全管理可分为环境安全管理、质控安全管理、信息安全管理及安全制度建设。（一）环境安全管理提供并维系样本存储环境安全的管理工作，包括干细胞存储环境配置、存储环境监控、资源库安保措施及资源库工作环境维护。1.干细胞存储环境配置：存储干细胞所需的液氮设备，为样本提供低温环境。液氮设备包括装载干细胞制品的冻存管、冻存盒、液氮罐，以及配套的液氮管道和液氮塔。存储设备应当配套且固定，设备型号不宜随意更换。若出现故障，应第一时间维修。当设备故障威胁到样本安全，应及时转移样本，尽快完成设备维修工作。2.干细胞存储环境监控：管理人员需给干细胞资源库安装专业监控设备，保证每个液氮罐的温度及液位状态实时可查询。干细胞资源库库区环境，如空气含氧量、室温、湿度以及网络稳定性等数据也应被实时监测。此外，应给资源库内所有移动设备安装特定软件，紧急情况发生时，工作人员能第一时间接收到警报信息，及时处理事故，降低对样本的影响。3.干细胞资源库安保措施：干细胞资源库与其所属的学校、医院或其他科研机构合作时，应设立门禁。工作人员一旦丢失门禁卡，须立即上报并锁定有关权限。干细胞资源库所有监控视频应实时留档，以便及时查明意外情况。4.干细胞资源库工作环境维护：干细胞资源库的运转离不开稳定的基础能源供给，包括水、电、照明、新风系统等。资源库必须配备备用电源，当主供电源断开时能自动切换至备用电源供电，避免液氮检测装置及低温冰箱因断电停止工作，影响样本安全。对设备充注液氮时，会影响干细胞资源库库 38中国研究型医院 2023 年10 月第 10 卷第 5 期CHINESE RESEARCH HOSPITALS,October 2023,Vol.10,No.5区的空气组成；因此，还需配备强力排风系统，保障空气环境安全。（二）质控安全管理定期从干细胞资源库所有样本中，按照随机抽样原则抽取样本，检测样本的有效性与稳定性。干细胞质控应根据 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）4、细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）8及 干细胞通用要求9等相关质控技术规范要求，参考 中华人民共和国药典10等相关检测办法，分别进行生物学特性、安全性及稳定性等检测。内容包括但不限于细胞鉴定、存活率及生长活性检测、纯度和均一性检测、细胞内源性和外源性致病因子检测、无菌和支原体检测、内毒素检测、成瘤性检测、生物效力检测、异常免疫反应检测11。若样本无法通过上述检测，应及时查找原因，优化相关流程。同时应执行样本销毁程序清除未能通过检测的样本。干细胞资源库样本质控的意义：（1）根据质控检测结果，监测并评价入库样本质量，确保入库前后样本质量一致；（2）通过质控检测发现失效样本并及时清除，减少资源浪费，帮助合作方发现提取和储存样本中的问题并及时解决；（3）分析质检结果，优化干细胞资源入库、存储流程，确立更高效、更稳定的存储方案。（三）信息安全管理随着信息技术的飞速发展，完整、有序、安全地将样本信息数据化，可以更高效地管理和使用实体样本及样本信息。样本库信息化水平提高的同时，也应全面提升信息安全保障能力。国家标准GB/T 292462017中将信息安全定义为：对信息的保密性，完整性和可用性的保持12。干细胞资源库信息一旦被泄露，将对干细胞供体、样本库和合作方的隐私、经济利益及名誉造成严重损害。因此，必须重视干细胞资源库的信息管理安全。干细胞资源库的信息系统包含大量个人信息，特别是身份信息和医疗信息。管理人员需给干细胞资源库的信息系统配备严格的信息安全防护措施13。（1）干细胞资源库的数据及其信息系统必须使用有安全措施的专业服务器。可以选择与医院或学校信息部门合作，或购买具有安全资质的第三方服务器服务。具体方案需符合干细胞资源库所属机构的信息管理规定。（2）干细胞资源库信息系统的建设和维护，需由具有相应资质且签署保密协议的专业人士完成。（3）干细胞资源库所有工作人员需接受相关培训和定期考核。工作人员应对信息泄露情况时刻保持警惕，发生信息泄漏时，即刻启动相应的应急预案。（4）干细胞资源库的信息系统需遵守访问权限等级制度，且对部分信息作匿名化处理。（四）安全制度建设安全制度是干细胞资源库质量管理体系中重要的组成部分。安全制度包括人员安全制度、生物安全制度、生物安保制度、信息安全制度等多个方面。1.人员安全制度：包括对干细胞资源库工作人员资质与能力的审核、工作人员健康状况的评估、专业操作的培训及定期应急演练等，从而保护工作人员人身安全。制定人员安全制度，既要满足干细胞资源库的工作需要，使资源库能稳定地运作；也要考虑工作人员的实际情况，避免制度超出工作人员能力或工作范畴。以资源库已有设备的安全操作规程为参考，制定后续设备的使用程序文件，确保干细胞资源库所有运行环节有章可循。2.生物安全制度：用于防止病原体和毒素的意外暴露及泄露。干细胞资源库对入库制剂的供体有严格的健康要求，且送样前必须检查该批次的放行报告以保证制剂的质量安全。干细胞资源库生物安全制度的建立要加强对出入库样本安全性的审核，也应对可能发生的生物安全事故有所防备，建立紧急预案，定期演练。3.生物安保制度：是指干细胞资源库保存、运输和（或）提供的病原，基因修饰的有机体，产生毒素的全部或部分有机体及这类毒素时，设计机构和个人的保护措施和流程，防止其丢失、偷盗、误用、转移和有意或无意的泄露14。4.信息安全制度：是管理和保护干细胞资源库信息安全的制度，以规范工作人员操作。定期维护和加强系统的稳定性与实用性，以达到信息安全管理的目的。此外，干细胞资源库工作人员还应针对可能发生的自然灾害及其他意外状况，做好相应的紧急预案工作，尽可能减小突发状况对干细胞资源库的影响。对于珍稀生物样本和种子细胞株，应做好异地备份工作，避免发生意外情况时导致样本损失。同时，也应启动足量的备用存储系统，避免设备出现意外状况时导致样本损失。综上所述，干细胞资源库作为干细胞产业链中重要的一环，其安全管理应从来源安全、制备安全、质检安全、存储安全、信息安全以及安全制度建设 39中国研究型医院 2023 年10 月第 10 卷第 5 期CHINESE RESEARCH HOSPITALS,October 2023,Vol.10,No.5等多角度出发。随着干细胞技术的发展、干细胞临床应用的推广及干细胞共享平台建设的推进，干细胞资源库安全管理体系建设也将面临新的机遇和挑战。全面建设并不断改进干细胞资源库安全管理体系，使资源库长久、有序、安全地运行，为干细胞科学研究与临床应用打下坚实基础是当前干细胞资源库建设的关键。参 考 文 献1中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会.中国研究型医院生物样本库建设与管理安全规范J.中国研 究 型 医 院,2023,10(1):3-10.DOI:10.19450/ki.jcrh.2023.01.002.2中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.干细胞临床研究管理办法(试行)J.中国实用乡村医生杂志,2015,22(18):1-5.3国家卫生健康委 教育部 科技部 国家中医药局.关于印发涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法的通知EB/OL.2023-09-14.http:/ 国家卫生健康委关于发布药物临床试验质量管理规范的公告(2020 年第 57 号)EB/OL.2023-09-14.https:/ 79 号)EB/OL.2023-09-14.https:/ 人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)的通告(2023年第37号)EB/OL.2023-09-14.https:/ 年第 30 号)EB/OL.2023-09-14.https:/ 001-2017 干细胞通用要求M.北京:中国标准出版社,2017.10国家药典委员会.中华人民共和国药典M.北京:中国医药科技出版社,2020.11赵庆辉,白志慧,贾文文,等.临床级人脐带间充质干细胞资源库的构建J.国际生物医学工程杂志,2021,44(6):454-459.DOI:10.3760/121382-20210515-00606.12中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局,中国国家标准化管理委员会.信息技术 安全技术 信息安全管理体系 概述和词汇:GB/T 29246-2017S.2017.13全国人民代表大会常务委员会.中华人民共和国个人信息保 护 法 EB/OL.2023-09-14.http:/ 37864-2019S.2019.读者 作者 编者 正文段落格式采用分层排序法，各节标题位置居中，不加序号，居中标题，采用黑体。各节内层次序号按一、（一）、1、（1）、顺序逐级标明。在“一”后面用顿号“、”，在“1”后面用原点“.”。带括号序号后不用标点。如标题层次仅2层，序号可隔层使用，即第1层采用“一、”系列，第2层采用“1.”系列。如标题层次仅1层，可采用“1.”系列。“一、”系列的标题后，一般不接排正文，其余各层标题后可接排正文。40