免疫缺陷病和免疫功能评价.ppt

免疫缺陷病免疫缺陷病 第十五章第十五章Immunodeficiency diseaseImmunodeficiency disease第一节第一节 概述概述一、概念一、概念免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD）是免疫系统是免疫系统先天发育不全先天发育不全或后天因素所致或后天因素所致免疫功免疫功能低下或不全能低下或不全所引起的以反复感染为其主要临床特征所引起的以反复感染为其主要临床特征的疾病。的疾病。根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类 体液免疫缺陷性疾病（体液免疫缺陷性疾病（B细胞缺陷）细胞缺陷）细胞免疫缺陷性疾病（细胞免疫缺陷性疾病（T细胞缺陷）细胞缺陷）联合免疫缺陷性疾病（联合免疫缺陷性疾病（T细胞和细胞和B细胞缺陷）细胞缺陷）吞噬细胞缺陷性疾病吞噬细胞缺陷性疾病 补体系统缺陷免疫缺陷性疾病补体系统缺陷免疫缺陷性疾病 免疫缺陷病按其发病原因，分两大类免疫缺陷病按其发病原因，分两大类原发性（先天性）免疫缺陷病原发性（先天性）免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease,PIDD）继发性（获得性）免疫缺陷病继发性（获得性）免疫缺陷病 （secondary immunodeficiency disease,SIDD）二、分类二、分类三、三、IDD的共同特点的共同特点 患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型，感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性 细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等；细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等；细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。患者尤其是患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿 瘤）的发病率比同龄正常人群高瘤）的发病率比同龄正常人群高100-300100-300倍。倍。免疫缺陷病患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病，免疫缺陷病患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。正常人群自身免疫病的发病率仅为正常人群自身免疫病的发病率仅为0.001%-0.01%0.001%-0.01%，而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达14%14%。遗传倾向遗传倾向第一节第一节 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病概念：概念：原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于免疫系统先天（遗传性）是由于免疫系统先天（遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。类型：类型：特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病 B细胞缺陷病约占细胞缺陷病约占50%50%；T细胞缺陷病约占细胞缺陷病约占18%18%；联合免疫缺陷病约占联合免疫缺陷病约占20%20%；非特异性免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病 补体系统缺陷病约占补体系统缺陷病约占2%2%吞噬细胞缺陷病约占吞噬细胞缺陷病约占10%10%一、原发性一、原发性B细胞缺陷病细胞缺陷病临床特征：临床特征：1 1、婴儿出生后、婴儿出生后6-96-9个月开始发病个月开始发病 （此时从母体获得的（此时从母体获得的IgG类抗体已降解和消耗），类抗体已降解和消耗），2 2、反复化脓性细菌感染，、反复化脓性细菌感染，3 3、可伴有自身免疫病。、可伴有自身免疫病。4 4、患者循环和淋巴组织中成熟、患者循环和淋巴组织中成熟B细胞数目减少或缺失，淋巴结细胞数目减少或缺失，淋巴结 中缺少生发中心和浆细胞，中缺少生发中心和浆细胞，5 5、血清、血清IgG含量低于含量低于2.0g/L，其他各类，其他各类Ig难以检出；难以检出；6 6、骨髓中前、骨髓中前B细胞数目正常，外周血细胞数目正常，外周血T细胞数目和功能正常。细胞数目和功能正常。1 1性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）：）：是最常见的先天性是最常见的先天性B细胞免疫缺陷病，又称细胞免疫缺陷病，又称Bruton病。病。XLA为为X-连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。发病机制：发病机制：该病是由于位于该病是由于位于X染色体（染色体（Xq22）上的）上的B B细胞酪氨酸激酶细胞酪氨酸激酶（B cell tyrosine kinase,Btk）又称又称Bruton酪酪氨酸激酶氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase,Btk）基因突变或缺失基因突变或缺失B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞阶段细胞阶段成熟成熟B细胞数目减少或缺失细胞数目减少或缺失Bruton酪氨酸激酶合成障碍酪氨酸激酶合成障碍细胞内活化信号的转导丧失细胞内活化信号的转导丧失X染色体上染色体上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷酪氨酸激酶基因缺陷前前B细胞细胞成熟成熟B细胞细胞临床主要特征：临床主要特征：血清血清IgA50mg/L，分泌型，分泌型IgA含量极低，含量极低，IgG、IgM水平正常或略高；水平正常或略高；多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻 微感染，少数病人可反复出现严重感染；微感染，少数病人可反复出现严重感染；患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性 肝炎等自身免疫病和肝炎等自身免疫病和型超敏反应性疾病。型超敏反应性疾病。2 2选择性选择性IgA缺陷：缺陷：发病机制：发病机制：为常染色体显性或隐性遗传，患者为常染色体显性或隐性遗传，患者B细胞发育受阻，细胞发育受阻，不能分化为分泌不能分化为分泌IgA的浆细胞。的浆细胞。是最常见的体液免疫缺陷病。是最常见的体液免疫缺陷病。临床主要特征：临床主要特征：1 1、X-连锁隐性遗传，多见于男性。连锁隐性遗传，多见于男性。2 2、患者血清、患者血清IgM含量正常或增高，含量正常或增高，而而IgG、IgA、IgE水平明显降低或缺乏，水平明显降低或缺乏，3 3、B细胞总数正常。细胞总数正常。4 4、患者反复发生感染，、患者反复发生感染，5 5、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的IgM类类 自身抗体。自身抗体。3 3性联高性联高IgM综合征综合征 （X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM）：）：又称伴有高又称伴有高IgM综合征的综合征的X-连锁低丙种球蛋白血症连锁低丙种球蛋白血症 （X-linked hyperimmunoglobulin with hyper IgM syndrome）发病机制：发病机制：X染色体染色体（Xq26）上上CD40L基因突变，基因突变，使活化使活化T细胞不能表达细胞不能表达CD40L（CD154），），从而影响从而影响T细胞与细胞与B细胞间的相互作用，细胞间的相互作用，导致导致B细胞不能发生细胞不能发生Ig类别转换，类别转换，造成患者造成患者IgG、IgA、IgE抗体水平低下或缺失。抗体水平低下或缺失。二、原发性二、原发性T细胞缺陷病细胞缺陷病临床特征：临床特征：1 1、患者、患者T细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，B细胞数目细胞数目 正常，但对正常，但对TD抗原的体液免疫应答能力下降。抗原的体液免疫应答能力下降。2 2、患儿易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、患儿易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、BCG等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。3 3、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。1 1DiGeorge综合征：又称先天性胸腺发育不全综合征：又称先天性胸腺发育不全发病机制：发病机制：是妊娠早期胎儿第是妊娠早期胎儿第、咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。2 2T细胞信号转导缺失：细胞信号转导缺失：发病机制发病机制 T细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使T细胞识别和细胞识别和 信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。常见类型常见类型 TCR表达异常或缺失，可影响表达异常或缺失，可影响T细胞的识别功能；细胞的识别功能；CD3分子分子、或或链变异或缺失，可使胞内信号转导受链变异或缺失，可使胞内信号转导受 阻，影响阻，影响T细胞活化；细胞活化；ZAP-70基因突变可阻断基因突变可阻断TCR-CD3复合受体分子胞内的信号复合受体分子胞内的信号 转导，并影响转导，并影响CD8+T细胞的正常发育；细胞的正常发育；NF-AT基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致IL-2、IFN-合成减少或合成减少或IL-2R表达降低。表达降低。（一）重症联合免疫缺陷病（一）重症联合免疫缺陷病 （severe combined immunodeficiency disease,SCID）SCID是是T、B细胞发育异常所致的疾病，细胞发育异常所致的疾病，包括包括 X-连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。三、联合免疫缺陷病三、联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease,CID）是一类因是一类因T细胞和细胞和B细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功 能的联合缺陷。能的联合缺陷。CID包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是：包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是：1 1、患者多为婴幼儿；、患者多为婴幼儿；2 2、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制；、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制；3 3、患者一般在、患者一般在2 2岁内死亡。岁内死亡。1 1X-连锁重症联合免疫缺陷病连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，XSCID）：）：临床特征临床特征 患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血T细胞和细胞和NK细胞数量减少；细胞数量减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。水平低下。约占约占SCID的的50%50%，为，为X-连锁隐性遗传病。连锁隐性遗传病。发病机制发病机制 IL-2受体受体链基因突变链基因突变 IL-2受体受体链是多种细胞因子受体链是多种细胞因子受体（IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R、IL-21R）共有的亚单位，参与细胞因子的信号转共有的亚单位，参与细胞因子的信号转 导并调控导并调控T细胞、细胞、B细胞和细胞和NK细胞的分化发育和成熟。细胞的分化发育和成熟。IL-7R或或 IL-15R链信号转导障碍分别导致链信号转导障碍分别导致T细胞和细胞和NK细胞细胞 早期发育障碍；早期发育障碍；IL-2R和和IL-4R信号转导障碍，导致信号转导障碍，导致B细胞功能缺陷。细胞功能缺陷。吞噬细胞吞噬细胞补体补体发病机制发病机制 患者可因缺失患者可因缺失ADA而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物 dATP大量积累。大量积累。dATP对对DNA合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制 作用，可影响作用，可影响T、B淋巴细胞的生长发育和成熟。淋巴细胞的生长发育和成熟。2 2常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：包括包括 腺苷脱氨酶缺陷；腺苷脱氨酶缺陷；嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；MIC/类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。（1 1）腺苷脱氨酶）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）缺陷：缺陷：为常染色体隐性遗传性疾病，约占为常染色体隐性遗传性疾病，约占SCID的的15%15%，由由ADA基因突变或缺失所致。基因突变或缺失所致。临床特征临床特征 患者成熟淋巴细胞数目减少、功能受损，患者成熟淋巴细胞数目减少、功能受损，细胞和体液免疫应答能力下降，细胞和体液免疫应答能力下降，反复发生病毒、细菌和真菌感染。反复发生病毒、细菌和真菌感染。吞噬细胞吞噬细胞补体补体（2 2）嘌呤核苷磷酸化酶）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase,PNP）缺陷：缺陷：临床特征临床特征 患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下，患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下，常反复发生病毒、细菌和真菌感染。常反复发生病毒、细菌和真菌感染。为常染色体隐性遗传疾病，约占总为常染色体隐性遗传疾病，约占总SCID的的4%4%，由，由PNP基因突变或缺失所致。基因突变或缺失所致。发病机制发病机制 患者可因缺失患者可因缺失PNP而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄 嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和dGTP等代谢产物大量累等代谢产物大量累 积。这些累积的代谢产物对积。这些累积的代谢产物对DNA合成所需的核糖核酸还原酶具有合成所需的核糖核酸还原酶具有 抑制作用，可影响抑制作用，可影响T、B淋巴细胞的增殖分化和成熟。淋巴细胞的增殖分化和成熟。吞噬细胞吞噬细胞补体补体（3 3）MHC/类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：发病机制发病机制 是抗原加工相关转运体是抗原加工相关转运体（TAP）基因突变，不能有效将内源性抗原基因突变，不能有效将内源性抗原 肽转运至内质网，使肽转运至内质网，使MHC类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提 呈细胞的表达受到影响，结果导致呈细胞的表达受到影响，结果导致CD8 T细胞功能缺陷，细胞功能缺陷，临床表现临床表现 患者常发生慢性呼吸道病毒感染。患者常发生慢性呼吸道病毒感染。1 1）MHC类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病吞噬细胞吞噬细胞补体补体2 2）MHC类分子缺陷：又称类分子缺陷：又称型裸淋巴细胞综合征型裸淋巴细胞综合征 （type bare lymphocyte syndrome）为常染色体隐性遗传疾病为常染色体隐性遗传疾病发病机制：发病机制：类反式活化类反式活化（class trans-activator,CTA）基因缺陷，基因缺陷，导致导致MHC类分子表达障碍；类分子表达障碍；RFX5(promoter X-box regulatory factor5)基因突变，不能产基因突变，不能产 生与生与MHC类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞 和其他抗原提呈细胞表面和其他抗原提呈细胞表面MHC类分子表达障碍，可影响类分子表达障碍，可影响 CD4 T细胞增殖分化和成熟。细胞增殖分化和成熟。临床特征临床特征 患者对患者对TD抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降，抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降，对各类病原体的易感性显著增高。对各类病原体的易感性显著增高。吞噬细胞吞噬细胞补体补体（二）共济失调毛细血管扩张综合征（二）共济失调毛细血管扩张综合征 （ataxia telangiectasia syndrome,ATS）为常染色体隐性遗传疾病为常染色体隐性遗传疾病发病机制发病机制 可能是由于可能是由于DNA修复缺陷所致。修复缺陷所致。患者淋巴细胞内患者淋巴细胞内TCR基因和基因和Ig重链基因断裂，重链基因断裂，同时伴有磷脂酰肌醇同时伴有磷脂酰肌醇-3-3激酶激酶（PI3 kinase）基因异常。基因异常。临床表现临床表现 进行性小脑共济失调，进行性小脑共济失调，眼结膜和皮肤毛细血管扩张，眼结膜和皮肤毛细血管扩张，反复发生呼吸道感染；反复发生呼吸道感染；T T细胞数目和功能下降，细胞数目和功能下降，迟发型超敏反应减弱，迟发型超敏反应减弱，肿瘤发生率增高；肿瘤发生率增高；血清血清IgA、IgG2和和IgG4减少或缺乏，减少或缺乏，体液免疫应答能力下降。体液免疫应答能力下降。吞噬细胞吞噬细胞补体补体（三）伴湿疹血小板减少免疫缺陷病（三）伴湿疹血小板减少免疫缺陷病 又称又称Wiskott-Aldrich综合征综合征为为X-连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病发病机制发病机制 由于位于由于位于X染色体上编码染色体上编码WAS蛋白的基因缺陷所致。蛋白的基因缺陷所致。WAS蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面，蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面，能调节细胞骨架组成，能调节细胞骨架组成，WAS蛋白基因缺陷可影响蛋白基因缺陷可影响T/B 淋巴细胞的功能，使患者细胞和体液免疫应答能力淋巴细胞的功能，使患者细胞和体液免疫应答能力 下降或缺陷。下降或缺陷。临床特征临床特征 湿疹、血小板减少和反复发生细菌感染，湿疹、血小板减少和反复发生细菌感染，常伴发自身免疫病和恶性肿瘤。常伴发自身免疫病和恶性肿瘤。患者的患者的T细胞数目及其功能缺陷，细胞数目及其功能缺陷，对多糖抗原的抗体应答明显降低，血清对多糖抗原的抗体应答明显降低，血清IgM减少或缺失。减少或缺失。吞噬细胞吞噬细胞补体补体原发性原发性B细胞、细胞、T细胞和联合免疫缺陷病细胞和联合免疫缺陷病病名病名 发病机制发病机制 免疫功能缺陷免疫功能缺陷B B细胞缺陷细胞缺陷 1 1性联无丙种球蛋白血症性联无丙种球蛋白血症 Btk Btk基因突变，导致基因突变，导致BtkBtk缺陷缺陷 无成熟无成熟B B细胞，各类细胞，各类IgIg缺乏缺乏2 2选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷 尚未确定尚未确定 不能形成分泌不能形成分泌IgAIgA的浆细胞，的浆细胞，IgA IgA含量极低或缺乏含量极低或缺乏3 3性联高性联高IgMIgM综合征综合征 CD40L CD40L基因突变，基因突变，IgM IgM含量升高，无含量升高，无IgIg类别转换，其他各类的类别转换，其他各类的 导致导致CD40LCD40L缺陷缺陷 Ig Ig水平低下水平低下T T细胞缺陷细胞缺陷1 1DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 胸腺发育不全胸腺发育不全 T T、B B细胞发育和功能障碍细胞发育和功能障碍2 2T T细胞信号转导缺陷细胞信号转导缺陷 TCR TCR表达异常或表达异常或CD3CD3、T T细胞识别和信号传导功能出现障碍细胞识别和信号传导功能出现障碍 链缺失，链缺失，NF-ATNF-AT基因突变，基因突变，ZAP-70 ZAP-70基因突变基因突变重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷1 1性联重症联合免疫缺陷病性联重症联合免疫缺陷病 IL-2R IL-2R链基因突变链基因突变 T T细胞数目减少，功能障碍，细胞数目减少，功能障碍，B B细胞功能障碍，血清细胞功能障碍，血清IgIg低下低下2 2腺苷脱氨酶缺陷腺苷脱氨酶缺陷 ADA ADA基因突变或缺失基因突变或缺失 成熟成熟T T、B B淋巴细胞数目减少、功能障碍，淋巴细胞数目减少、功能障碍，血清血清IgIg低下低下 3 3嘌呤核苷磷酸化酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 PNP PNP基因突变或缺失基因突变或缺失 T T、B B细胞功能障碍，血清细胞功能障碍，血清IgIg低下低下4 4MHCMHC类分子缺陷类分子缺陷 TAP TAP基因突变基因突变 CD8+T CD8+T细胞数目减少，功能障碍细胞数目减少，功能障碍5 5MHCMHC类分子缺陷类分子缺陷 CTA CTA基因缺陷基因缺陷 CD4+T CD4+T细胞数目减少，功能障碍细胞数目减少，功能障碍 RFX5 RFX5基因突变基因突变共济失调毛细血管扩张综合征共济失调毛细血管扩张综合征 DNA DNA修复缺陷修复缺陷 T T细胞数目下降、功能受损，细胞数目下降、功能受损，PI3 PI3激酶基因异常激酶基因异常 IgA IgA、IgG2IgG2和和IgG4IgG4减少或缺失减少或缺失Wiskott-Aldrich Wiskott-Aldrich Was Was蛋白基因缺陷蛋白基因缺陷 T T细胞数目下降、功能受损，血清细胞数目下降、功能受损，血清IgMIgM减少减少 或缺失或缺失四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷 补体系统中几乎所有的成分（包括补体固有成分、补体调节因子补体系统中几乎所有的成分（包括补体固有成分、补体调节因子和补体受体）都可发生遗传性缺陷，和补体受体）都可发生遗传性缺陷，多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。补体固有成分缺陷常伴发自身免疫性疾病和反复化脓性细菌感染。补体固有成分缺陷常伴发自身免疫性疾病和反复化脓性细菌感染。补体调节因子和补体受体的缺陷还可表现特有的症状和体征。补体调节因子和补体受体的缺陷还可表现特有的症状和体征。发病机制发病机制 遗传性血管神经性水肿是由于遗传性血管神经性水肿是由于C1抑制物抑制物（C1INH）缺陷所致，缺陷所致，属常染色体显性遗传病。属常染色体显性遗传病。C1INH缺陷可使缺陷可使C2裂解失控，产生大量裂解失控，产生大量C2a，导致血管通透性增高导致血管通透性增高。1.1.遗传性血管神经性水肿：遗传性血管神经性水肿：临床表现：临床表现：反复发作的皮下组织和粘膜水肿，反复发作的皮下组织和粘膜水肿，若水肿发生于咽喉可因窒息死亡。若水肿发生于咽喉可因窒息死亡。2 2阵发性夜间血红蛋白尿：阵发性夜间血红蛋白尿：发病机制发病机制 阵发性夜间血红蛋白尿是由于编码阵发性夜间血红蛋白尿是由于编码N-乙酰葡糖胺转化酶的乙酰葡糖胺转化酶的PIG-A （phosphatidylinositol glycan complementation class A）基因突变，基因突变，使糖基化磷脂酰肌醇使糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinosito;,GPI）合成障碍，合成障碍，导致补体调节蛋白促衰变因子导致补体调节蛋白促衰变因子（DAF）和膜攻击复合物抑制因子无法和膜攻击复合物抑制因子无法 锚定在血细胞表面所致。锚定在血细胞表面所致。临床表现临床表现 慢性溶血性贫血，全血细胞减少和静脉血栓形成，慢性溶血性贫血，全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。晨尿中出现血红蛋白。五、吞噬细胞缺陷五、吞噬细胞缺陷1 1白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency,LAD）发病机制发病机制 1 1、LAD-1是由于是由于CD18基因突变或转录缺陷使整合素基因突变或转录缺陷使整合素2亚单位亚单位 （CD18）表达障碍，导致白细胞表面整合素家族中具有共同表达障碍，导致白细胞表面整合素家族中具有共同 2亚单位的亚单位的LFA-1、Mac-1/CR3、P150和和P95/CR4等分子表达等分子表达 缺陷所致。缺陷所致。患者吞噬细胞趋化、粘附和吞噬作用障碍，患者吞噬细胞趋化、粘附和吞噬作用障碍，NK细胞和细胞和T细胞细胞 趋化、激活和杀伤作用受损。趋化、激活和杀伤作用受损。2 2、LAD-2是由于岩藻糖转移酶基因突变，使白细胞和内皮细胞表是由于岩藻糖转移酶基因突变，使白细胞和内皮细胞表 面唾液酸化的路易斯寡糖面唾液酸化的路易斯寡糖（sialy-lewixx,slex）表达缺陷所致。表达缺陷所致。患者白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合患者白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合 的的slex,可影响白细胞与内皮细胞之间的粘附作用。可影响白细胞与内皮细胞之间的粘附作用。为常染色体隐性遗传性疾病，分为为常染色体隐性遗传性疾病，分为LAD-1和和LAD-2两种类型。两种类型。临床表现：临床表现：LAD-1和和LAD-2均易反复发生细菌和真菌感染。均易反复发生细菌和真菌感染。2 2慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease,CGD）：）：约约2/32/3为为X-连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。发病机制发病机制 该病是由于编码还原型辅酶该病是由于编码还原型辅酶（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷所致。氧化酶系统的基因缺陷所致。吞噬细胞不能产生足量超氧离子、过氧化氢和单态氧离子，其杀菌功能吞噬细胞不能产生足量超氧离子、过氧化氢和单态氧离子，其杀菌功能 锐减，此时被摄入胞内的病原菌不但能继续存活、繁殖，还能随吞噬细锐减，此时被摄入胞内的病原菌不但能继续存活、繁殖，还能随吞噬细 胞游走播散至其他组织器官，形成持续的慢性感染，并刺激胞游走播散至其他组织器官，形成持续的慢性感染，并刺激CD4+ThCD4+Th细胞细胞 形成肉芽肿。形成肉芽肿。临床表现临床表现 患者对某些毒力较低的细菌（如表皮葡萄球菌、大肠杆菌）和患者对某些毒力较低的细菌（如表皮葡萄球菌、大肠杆菌）和 某些真菌（如曲霉菌）易感，常反复出现化脓性感染，在淋巴某些真菌（如曲霉菌）易感，常反复出现化脓性感染，在淋巴 结、肝、肺、骨髓等多个器官形成化脓性肉芽肿。结、肝、肺、骨髓等多个器官形成化脓性肉芽肿。第二节第二节 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征概念概念 是人类免疫缺陷病毒是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染机感染机 体后，引起的一种以细胞免疫严重缺陷、机会感染、恶性肿瘤和神体后，引起的一种以细胞免疫严重缺陷、机会感染、恶性肿瘤和神 经系统病变为特征的临床综合征。经系统病变为特征的临床综合征。（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）HIV/AIDS的流行情况的流行情况 1981 1981年发现首例年发现首例AIDS患者以来，到患者以来，到20052005年全球年全球HIV感染者总人感染者总人 数已达数已达40304030万。万。20052005年度全球新增年度全球新增HIV感染者感染者490490万，有万，有310310万人死万人死 于于AIDS，目前因感染，目前因感染HIV而死亡的总人数已高达而死亡的总人数已高达25002500万。流行最严万。流行最严 重的是非洲撒哈拉南部地区，其次是亚洲。重的是非洲撒哈拉南部地区，其次是亚洲。据据20052005年最新评估显示，我国自年最新评估显示，我国自19851985年发现第一例年发现第一例AIDS以以 来，全国累计来，全国累计HIV感染者和病人约感染者和病人约6565万人，其中万人，其中AIDS病人约病人约7.57.5万万 人。人。20052005年新感染年新感染HIV的患者约的患者约7 7万人，死于万人，死于AIDS的患者约的患者约205205万人。万人。AIDS的传染源的传染源 主要是主要是HIV携带者和携带者和AIDS患者。患者。HIV存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液中。存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液中。传播方式：传播方式：主要有三种主要有三种 性传播：通过同性或异性的性行为传播；性传播：通过同性或异性的性行为传播；血液传播：输入血液传播：输入HIV感染者的血液或被感染者的血液或被HIV污染的血制品，静污染的血制品，静 脉毒瘾者，公用脉毒瘾者，公用HIV污染的针头和注射器。污染的针头和注射器。母婴垂直传播：母婴垂直传播：HIV可经胎盘或产程中的母血或阴道分泌物传可经胎盘或产程中的母血或阴道分泌物传 播，产后也可通过乳汁传播。播，产后也可通过乳汁传播。CD4分子是分子是HIV的受体，的受体，HIV攻击的靶细胞主要是攻击的靶细胞主要是CD4+Th细胞，细胞，也包括表达也包括表达CD4分子的单核分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞和神经小胶质细巨噬细胞、树突状细胞和神经小胶质细胞。胞。HIV对靶细胞的感染过程简述如下：对靶细胞的感染过程简述如下：HIVgp120与靶细胞表面相应与靶细胞表面相应CD4受体分子结合后，构象发生改受体分子结合后，构象发生改变，并与靶细胞表面共受体变，并与靶细胞表面共受体（co-receptor）即趋化因子受体即趋化因子受体CXCR4和和CCR5结合相互作用，从而导致结合相互作用，从而导致HIVgp41融合结构域融合结构域（fusion domain）暴露。在暴露。在gp41融合结构域介导下，病毒包膜与宿主细胞膜融合结构域介导下，病毒包膜与宿主细胞膜融合，使病毒侵入靶细胞内。融合，使病毒侵入靶细胞内。HIV对靶细胞的感染对靶细胞的感染 HIV是有包膜的逆转录病毒，可分为是有包膜的逆转录病毒，可分为HIV-1和和HIV-2两型。两型。目前世界范围的目前世界范围的AIDS主要由主要由HIV-1型型所致，约占所致，约占95%95%。HIV由病毒核酸和包膜组成，其包膜糖蛋白由病毒核酸和包膜组成，其包膜糖蛋白-gp120和和gp41与与HIV对宿主靶细胞的侵入有关。对宿主靶细胞的侵入有关。HIV在体内增殖迅速，每天产生在体内增殖迅速，每天产生10109 9-10-101010病毒颗粒。该病毒易发生变异（突变率约为病毒颗粒。该病毒易发生变异（突变率约为3 31010-5-5），从），从而易逃避宿主免疫系统的作用。而易逃避宿主免疫系统的作用。HIV对免疫细胞的损伤机制对免疫细胞的损伤机制1 1CD4+Th细胞：细胞：HIV感染可使感染可使CD4+Th细胞数显著减少，功能严重障碍，细胞数显著减少，功能严重障碍，其作用机制可能是：其作用机制可能是：病毒大量复制，以出芽方式释放，导致细胞膜损伤；病毒大量复制，以出芽方式释放，导致细胞膜损伤；未整合的病毒未整合的病毒DNA和核心蛋白在胞浆中大量蓄积，干扰细胞正常代谢，和核心蛋白在胞浆中大量蓄积，干扰细胞正常代谢，导致细胞功能受损；导致细胞功能受损；感染感染HIV后表达后表达gp120的的T细胞能与邻近正常细胞能与邻近正常T细胞表面细胞表面CD4分子结合，分子结合，形成融合细胞即多核巨细胞，加速形成融合细胞即多核巨细胞，加速CD4+Th细胞死亡；细胞死亡；CD8+CTL细胞直接识别杀伤表达病毒特异性抗原的细胞直接识别杀伤表达病毒特异性抗原的CD4+Th细胞；细胞；在病毒特异性抗体和吞噬细胞参与作用下，通过在病毒特异性抗体和吞噬细胞参与作用下，通过ADCC效应杀伤病毒效应杀伤病毒 感染的感染的CD4+Th细胞；细胞；可溶性可溶性gp120或或gp120抗原抗原-抗体复合物与抗体复合物与T细胞表面细胞表面CD4分子结合，分子结合，导致导致CD4+Th细胞凋亡；细胞凋亡；HIV某些成分作为超抗原可使某些成分作为超抗原可使CD4+Th细胞过度活化而导致死亡。细胞过度活化而导致死亡。2 2B B细胞：细胞：HIV可激活多克隆可激活多克隆B B细胞，导致高丙种球蛋白血症并产生多种细胞，导致高丙种球蛋白血症并产生多种 自身抗体。自身抗体。B细胞功能紊乱，可使患者抗感染体液免疫应答能力显著下降。细胞功能紊乱，可使患者抗感染体液免疫应答能力显著下降。3 3单核单核-巨噬细胞：巨噬细胞：HIV感染单核感染单核-巨噬细胞后，可使其吞噬杀伤作用、趋化、粘附功巨噬细胞后，可使其吞噬杀伤作用、趋化、粘附功 能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。此种单核能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。此种单核-巨噬细胞不能有巨噬细胞不能有 效杀伤病毒，但也不易被病毒破坏，可成为效杀伤病毒，但也不易被病毒破坏，可成为HIV的携带者，将病毒扩散的携带者，将病毒扩散 至全身其他组织和器官。至全身其他组织和器官。晚期晚期AIDS患者血中高水平病毒主要来源于单核患者血中高水平病毒主要来源于单核-巨噬细胞。巨噬细胞。4 4树突状细胞：树突状细胞：树突状细胞树突状细胞（DC）是是HIV感染的主要靶细胞和储藏所，感染的主要靶细胞和储藏所，HIV 感染后可使外周血中感染后可使外周血中DC数量减少，功能下降。数量减少，功能下降。感染感染HIV的的DC在与在与CD4+Th细胞相互作用过程中，可将细胞相互作用过程中，可将HIV传传 至至CD4+Th细胞内使之感染。淋巴结和脾脏中的滤泡树突状细胞没细胞内使之感染。淋巴结和脾脏中的滤泡树突状细胞没 有吞噬功能，它们可通过表面有吞噬功能，它们可通过表面IgGFc受体和补体受体将受体和补体受体将HIV-抗体或抗体或 HIV-抗体抗体-补体复合物长期结合在表面，从而使进入外周免疫器官补体复合物长期结合在表面，从而使进入外周免疫器官 内的内的CD4+Th细胞和单核细胞和单核-巨噬细胞不断感染，导致外周免疫器官功巨噬细胞不断感染，导致外周免疫器官功 能和结构破坏。能和结构破坏。四、四、HIV感染的临床分期和主要特征感染的临床分期和主要特征 患者无明显症状或仅表现为流感样症状，此时患者无明显症状或仅表现为流感样症状，此时HIV已在体内已在体内大量复制并释放至体液中，故有传染性。大量复制并释放至体液中，故有传染性。急性期患者血浆中可检测出抗病毒外膜蛋白急性期患者血浆中可检测出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120、和抗核心蛋白和抗核心蛋白gp24的抗体，并可检出的抗体，并可检出gp24特异性特异性CD8+CTL细胞。细胞。1 1感染急性期：感染急性期：急性期后患者无任何明显临床表现，一般持续急性期后患者无任何明显临床表现，一般持续6 6个月至个月至4-54-5年，年，甚至长达甚至长达10-2010-20年。年。此期临床表现为：此期临床表现为：CD4+Th细胞逐步下降，而细胞逐步下降，而CD8+CTL细胞相对不变，细胞相对不变，CD4+Th/CD8+CTL细胞比值缩小甚至倒置；细胞比值缩小甚至倒置；淋巴结和脾脏中含有大量病毒感染的淋巴结和脾脏中含有大量病毒感染的CD4+Th细胞、巨噬细细胞、巨噬细 胞和滤泡树突状细胞，它们成为复制胞和滤泡树突状细胞，它们成为复制HIV和储存和储存HIV的场的场 所，可促进病情不断进展；所，可促进病情不断进展；CD4+Th细胞数目不断减少，淋巴组织结构不断破坏，患者细胞数目不断减少，淋巴组织结构不断破坏，患者 进入发病期。进入发病期。2 2无症状感染期：无症状感染期：当当CD4+Th细胞数低于细胞数低于200200个个/l时，进入发病期。时，进入发病期。AIDS患者常伴有以下三大症状：患者常伴有以下三大症状：机会感染：机会感染：引起感染的病原体主要包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、引起感染的病原体主要包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、巨细胞病毒、EBEB病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫 等，这是等，这是AIDS病人死亡的主要原因；病人死亡的主要原因；恶性肿瘤：恶性肿瘤：常伴有常伴有KaposiKaposi肉瘤和恶性肿瘤，这也是患者常见的死亡原因；肉瘤和恶性肿瘤，这也是患者常见的死亡原因；神经系统异常：半数以上神经系统异常：半数以上AIDS病人可出现病人可出现AIDS痴呆症，痴呆症，表现为记忆力衰退、偏瘫、颤抖、痴呆等神经和精神症状。表现为记忆力衰退、偏瘫、颤抖、痴呆等神经和精神症状。AIDS病人一般在病人一般在2年内死亡。年