高血压门诊处方中代谢性药物相互作用分析.pdf

1946 四川生理科学杂志 2023,45(10)临床研究 高血压门诊处方中代谢性药物相互作用分析 黄利平*1 李丽芳2 张金凤2（1.安阳市第五人民医院药剂科，河南 安阳 455000；2.安阳市第五人民医院肝病消化科，河南 安阳 455000）摘要 目的：探讨高血压门诊处方中代谢性药物相互作用分析。方法：搜集安阳市第五人民医院门诊于 2017年 6 月2018 年 6 月期间被诊断为高血压患者的处方 12474 张，其中 2 种及以上联合用药处方 6689 张，采用回顾性分析法，以药物代谢酶学理论为依据，以涉及细胞色素酶P450（CYP）底物(包括CYP3A4、CYP3A18、CYP2C6 及 CYP2C19)、抑制剂及诱导剂为标准，经查询代谢酶学相关文献与资料中的方法，筛选出评价门诊高血压处方中联合用药的代谢性药物相互作用。结果：12474 张门诊高血压患者的处方中，2 种及以上联合用药处方 6689 张，联用率为 53.62%，与 CYP3A4 底物相关的处方共 2408 张，代谢相互作用占比 77.20%；与 CYP2C9 底物相关的处方共 337 张，代谢相互作用占比 10.80%；与 CYP2C19 底物相关的处方共 338 张，代谢相互作用占比 10.83%；与 CYP2D6 底物相关的处方共 115 张，代谢相互作用占比 3.69%。结论：门诊高血压处方联合用药中，代谢性药物相互作用的占比较高，存在一定安全隐患，应建立风险管理机制，协助医师与药师避免药物联用时代谢性相关作用的潜在风险，提高处方药的有效性与安全性。关键词：门诊；高血压处方；联合用药；代谢性药物相互作用 高血压是一种起因复杂的常见慢性心脑血管疾病，临床表现为体循环动、静脉血压增高，其发病率高，且易诱发冠心病、脑出血等并发症，严重危害患者的生存时间与生活质量1。并且高血压多好发于老年群体，是危害老年人群生命安全的主要基础性疾病。目前多采用药物保守治疗2。随着现代医药水平的不断提高，越来越多治疗高血压的药物被研发使用，以阿托伐他汀与辛伐他汀为代表的他汀类调脂剂是高血压患者的常用药物。临床常将 2 种及 2 种以上药物联合使用用以治疗，易造成患者机体药物代谢时出现相互干扰，出现不良反应，严重者甚至会产生毒副作用，影响治疗效果，增加患者的安全隐患3。在以氨氯地平与硝苯地平为 CCB 联合使用时，两者均需由CYP3A4酶进行代谢。CYP家族具有多态性，主导 I 相代谢酶生物转化反应，引起患者药物反应与药物动力学差异，CYP 家族亚型较多，但主要代谢酶包括 CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 及CYP2D64。因此，本研究旨在探讨门诊高血压处方联合用药中代谢性药物相互作用情况，从而为药物的联合应用，提高质量效果提供参考。1 资料与方法资料与方法 1.1 一般资料 搜集安阳市第五人民医院门诊于2017年6月*作者简介：黄利平，女，主管药师，主要从事临床肿瘤药物，Email：。2018 年 6 月期间被诊断为高血压患者的处方12474 张，采用回顾性分析法进行分析对常用抗高血压药物进行分析，临床上常用抗高血压药物包括钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）、血管紧张素 II 受体拮抗剂（Angiotensin II receptor antagonist，ARB）及 受体阻滞剂（-receptor blocker，-RB）。本院已经医院伦理委员会审批。1.2 方法 1.2.1 高血压处方调查 以 PASS 临床药学管理系统为基础，调取门诊研究期间所有高血压处方，以联合用药为关键词，检索出 2 种及以上用药的处方。1.2.2 CYP、抑制剂及诱导剂的处方情况 记录涉及细胞色素酶 P450（Cytochrome P450，CYP）底物，包括 CYP3A4、CYP3A18、CYP2C6及 CYP2C19，抑制剂及诱导剂的处方情况。1.2.3 联合用药时代谢性药物互相作用判定 以药物代谢酶学理论为依据，以 CYP 酶底物，抑制剂，诱导剂为标准，通过查询代谢酶学相关文献与资料中，判定联合用药时代谢性药物互相作用情况。1.3 观察指标（1）联合用药中代谢性药物总相互作用占比；（2）CYP3A4 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比；（3）CYP2C9 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比；（4）CYP2C19 底物相关联 四川生理科学杂志 2023,45(10)1947 用药物代谢性药物互相作用率；（5）CYP2D6 底物相关联用药物代谢性药物互相作用率。1.4 统计学处理 采用 SPSS18.0 统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用 2检验，P0.05 提示差异有统计学意义。2 结果结果 2.1 联合用药中代谢性药物总相互作用占比 与 CYP3A4 底物相关的处方共 2408 张（部分药方存在 3 种及以上药物联用，统计表中数值总计可能会大于实际处方数），占存在药物互相作用处方的 77.20%；与 CYP2C9 底物相关的处方共337 张，占存在药物互相作用处方的 10.80%；与CYP2C19 底物相关的处方共 338 张，占存在药物互相作用处方的 10.83%；与 CYP2D6 底物相关的处方共115张，占存在药物互相作用处方的3.69%，见表 1。2.2 CYP3A4 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比 CYP3A4 底物与其他底物存在药物互相作用处方共 2239 张，代谢作用占比为 92.98%；CYP3A4 底物与抑制剂存在药物互相作用处方303 张，代谢作用占比为 12.58%；CYP3A4 底物与诱导剂存在药物互相作用处方 123 张，代谢作用占比为 5.11%，见表 2。2.3 CYP2C9 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比 CYP2C9 底物与其他底物存在药物互相作用处方共 99 张，代谢作用占比为 29.37%；CYP2C9底物与抑制剂存在药物互相作用处方 249 张，代谢作用占比为 73.89%；CYP2C9 底物与诱导剂存在药物互相作用处方 10 张，代谢作用占比为2.97%，见表 3。2.4 CYP2C19 底物相关联用药物代谢性药物互相作用率 CYP2C19 底物与其他底物存在药物互相作用处方共 34 张，代谢作用占比为 29.57%；CYP2C19 底物与抑制剂存在药物互相作用处方64 张，代谢作用占比为 55.65%；CYP2C19 底物与诱导剂存在药物互相作用处方 17 张，代谢作用占比为 14.78%，见表 4。2.5 CYP2D6 底物相关联用药物代谢性药物互相作用率 CYP2D6 底物与其他底物存在药物互相作用处方共 199 张，代谢作用占比为 58.88%；CYP2D6底物与抑制剂存在药物互相作用处方 149 张，代谢作用占比为 44.08%；CYP2D6 底物与诱导剂存在药物互相作用处方 13 张，代谢作用占比为3.84%，表 5。表表 1 1 联合用药中代谢性药物总相互作用占比联合用药中代谢性药物总相互作用占比 类别 例数 代谢相互作用占比 CYP3A4 2408 75.30 CYP2C9 337 10.54 CYP2C19 115 3.60 CYP2D6 338 10.60 表表 2 CYP3A42 CYP3A4 底物相关联用药物代谢性药物互相作用率底物相关联用药物代谢性药物互相作用率 类别 CYP3A4 底物(n=2408)代谢作用占比 阿 托 伐 他汀 罗 红 霉素 唑吡坦 艾 司 唑仑 氨 氯 地平 辛 伐 他汀 奥 美 拉唑 其 他底物 氨氯地平 941 16 14 341 227 32 92.98 非那雄胺 65 4 6 19 29 38 硝苯地平 193 9 37 69 26 46 奥美拉唑 86 罗红霉素 31 艾司唑仑 58 抑 制剂 地尔硫 94 19 4 122 15 7 12.58 克拉霉素 18 27 49 诺氟沙星 21 43 19 17 胺碘酮 24 诱 导剂 卡马西平 75 10 11 5.11 吡格列酮 13 14 1948 四川生理科学杂志 2023,45(10)表表 3 3 CYP2C9CYP2C9 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比 类别 CYP2C9 底物(n=337)代谢作用占比 氯伐他丁 格列美脲 厄贝沙坦 格列齐特 其他底物 双氯芬酸 19 11 21 4 73.89 格列美脲 13 格列吡嗪 11 8 吲哚美辛 10 2 抑制剂 胺碘酮 49 21 8 12.58 硝苯地平 4 39 45 41 氯吡格雷 10 32 诱导剂 吡格列酮 3 6 1 2.97 表表 4 4 CYP2C19CYP2C19 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比 类别 CYP2C19 底物(n=115)代谢作用占比 美托洛尔 比索洛尔 格列齐特 其他底物 比索洛尔 11 7 29.57 普罗帕酮 5 尼麦角林 7 4 抑制剂 胺碘酮 21 7 3 55.65 帕罗西汀 17 5 西酞普兰 11 诱导剂 卡马西平 6 7 4 14.78 表表 5 CYP2D65 CYP2D6 底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比 类别 CYP2D6 底物(n=338)代谢作用占比 奥美拉唑 雷贝拉唑 瑞格列奈 其他底物 罗群地平 48 29 29 58.88 佐匹克隆 39 27 地西泮 27 抑制剂 胺碘酮 56 31 11 44.08 氯伐他汀 32 19 诱导剂 银杏叶 11 2 3.84 3 讨论讨论 以代谢学理论为基础，以涉及到的 CYP 底物、抑制剂及诱导剂为标准，对代谢性药物相互作用进行分析，能为临床上高血压患者的用药处方提供理论依据，降低患者用药安全隐患，减少不良反应的发生率5。CYP 家族具有多态性，主导 I 相代谢酶生物转化反应，引起患者药物反应与药物动力学差异，CYP 家族亚型较多，但主要代谢酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D66。本研究发现与 CYP3A4 酶代谢相关的底物、抑制剂及诱导剂占比最高，以阿托伐他汀与辛伐他汀为代表的他汀类调脂剂是高血压患者的常用药物，在以氨氯地平与硝苯地平为 CCB 联合使用时，两者均需由 CYP3A4 酶进行代谢，存在明显竞争抑制，CCB 具有良好的降压效果，长期使用也不易产生耐药性，其对 CYP3A4 酶代谢竞争力优于他汀类调脂剂。以胺碘酮与地尔硫为代表的抑制剂，也需要由 CYP3A4 酶与 CYP2C9 酶进行代谢，地尔硫为中度抑制剂，联合用药时可使与其相同代谢途径的药物浓度提升 23 倍，与他汀类调脂剂联合使用时，易出现肌肉疼痛无力；胺碘酮为强抑制剂在与他汀类调脂剂联合使用时，可能会导致横纹肌溶解的不良反应发生，严重者甚至会出现肾衰竭，危及患者性命；胺碘酮与 CCB 联合使用，需要严格控制 CCB 的使用量，当血液中 CCB 药物浓度过高时，可能会导致患者表现出低血压的不良反应。以厄贝沙坦、奥美沙坦为代表的 ARB，由CYP2C19 酶进行代谢，ARB 对高血压引发的冠心病、脑出血及脑中卒等并发症具有抑制效果，有效降低血压，保护患者心脑血管6,7。以美托洛尔与比索洛尔为代表的-RB，由CYP2D6 酶进行代谢，-RB 类药物具有阻断心肌1 受体的功效，能有效减少心肌排血量，降低外周血管压力，抑制肾上腺素分泌，降低中枢神经（下接第1929页）四川生理科学杂志 2023,45(10)1929 护血管单元网络，对降低血压、改善面瘫和肢体瘫痪等治疗效果显著，但银杏二萜内酯葡胺对抑制脑细胞坏死的效果并不理想3,7。依达拉奉作为脑保护剂的一种，其具有清除脑氧自由基、营养神经、减轻脑水肿、阻止脑细胞和血管内皮细胞损伤的优点，对于改善急性脑梗死的神经症状、活动能力及功能障碍疗效较好4,8。本研究结果显示，两组治疗后，对照组总有效率低于观察组，表明银杏二萜内酯葡胺联合依达拉奉治疗能有效改善患者急性脑梗死的临床症状，帮助提高该疾病的治疗疗效，分析原因是因为该药物具有通筋脉和舒经活络的功效，而依达拉奉能抑制脑细胞坏死并减轻脑水肿。研究结果显示治疗后对照组PT、APTT、TT、INR 水平高于观察组，FIB 水平低于观察组，且两组治疗后，在皮疹、恶心、头晕、心悸、腹泻、发热、胸闷和呼吸困难等不良反应差异对比无统计学意义，这间接证实了两种药物联合治疗比单一药物治疗的临床效果更好，且两种药物治疗的安全性较高，同时两种药物联合治疗能降低凝血四项指标，分析原因是因为银杏二萜内酯葡胺具有的抗血小板聚集和抗凝的特点。综上所诉，急性脑梗死患者采用银杏二萜内酯葡胺和依达拉奉两种药物联合治疗能显著提高治疗疗效，同时安全性较高，具有临床推广价值。参考文献参考文献 1 刘晓微,胡文立.脑白质疏松与老年急性脑梗死静脉溶栓患者症状性颅内出血及功能预后的关系研究J.中国卒中杂志,2020,15(6):650-654.2 杨旭,唐勇,杨波,等.慢性脑缺血与急性脑梗死颈动脉超声特点比较J.成都医学院学报,2020,15(2):243-246.3 冯艳,祁亚伟,樊晓蕊,等.银杏二萜内酯葡胺联合曲克芦丁治疗急性脑梗死的临床研究J.现代药物与临床,2021,36(8):1687-1691 4 董同忠,李玉岭,郭学义,等.注射用丹参多酚酸联合依达拉奉治疗急性脑梗死疗效分析及对血液流变学的影响J.药物评价研究,2020,43(3):494-497.5 王晓光,李佼.血清 S100B 红细胞分布宽度水平变化与急性脑梗死患者美国国立卫生院卒中量表评分的关联性及临床意义J.中国药物与临床,2021,21(24):4065-4067.6 吴雯雯,叶建东,王科学.血栓弹力图和常规凝血四项检测对过敏性紫癜患儿凝血功能的评价作用J.中国妇幼保健,2022,37(3):462-466.7 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