肝癌中SWI_SNF复合物突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展.pdf

2023 年10 月 第 44 卷 第 5 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Oct.2023Vol.44 No.5基金项目:国家自然科学基金项目(81972652,32270635),北京市自然科学基金项目(7232082),艾滋病和病毒性肝炎重大专项课题(2018ZX10303502-003)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81972652,32270635),Natural Science Foundation of Beijing(7232082),Major Special Project on AIDS and Viral Hepatitis(2018ZX10303502-003).Corresponding author,E-mail:xiwang ;cjl6412 网络出版时间:2023-10-20 1035 网络出版地址:https:/ SWI/SNF 复合物突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展尹 雪1 于明航2 王 玺2 陈京龙1(1.首都医科大学附属北京地坛医院肿瘤内科,北京 100015;2.北京市感染性疾病研究中心,首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所,新发突发传染病研究北京市重点实验室,北京 100015)【摘要】SWI/SNF(SWItch/sucrose non-fermentable)复合物是一类依赖 ATP 的染色质重塑复合物,其亚基在肝癌中频繁发生突变或缺失。这些突变或缺失易导致染色质结构和功能异常,进而影响肝癌细胞的生物学行为,并影响肝癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答反应。本文主要总结了肝癌中 SWI/SNF 复合物亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展,探讨其亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答率、耐药性和预测标志物的关系,并展望未来的研究方向和临床应用前景。【关键词】SWI/SNF 复合物;肝癌;免疫检查点抑制剂;染色质重塑【中图分类号】R735.7 【文献标识码】AProgresses on the mutation of SWI/SNF complex and its impact on immune checkpoint inhibitor therapy response in hepatocellular carcinomaYin Xue1,Yu Minghang2,Wang Xi2,Chen Jinglong1(1.Department of Oncology,Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100015,China;2.Beijing Institute of Infectious Diseases,Beijing Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases,Institute of Infectious Diseases,Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University,Beijing 100015,China)【Abstract】The SWI/SNF(SWItch/sucrose non-fermentable)complex is an ATP-dependent chromatin remodeling complex,and its subunits are frequently mutated or lost in hepatocellular carcinoma(HCC).These mutations or losses can lead to abnormal chromatin structure and function,thus affecting the biological behavior of HCC cells and influencing the response to immune checkpoint inhibitors(ICIs)therapy in HCC patients.This review primarily summarizes the research progresses on the subunit mutations of the SWI/SNF complex in HCC and their association with ICIs therapy response.It explores the relationship between subunit mutations,ICIs therapy response rate,drug resistance,and predictive biomarkers,as well as provides insights into future research directions and the clinical application prospects.【Key words】SWI/SNF complex;hepatocellular carcinoma(HCC);immune checkpoint inhibitors;chromatin remodeling 肝癌是一种常见的恶性肿瘤,也是全球肿瘤相关死亡 的 第 四 大 原 因,占 据 了 肿 瘤 相 关 死 亡 的8.2%1-3。肝癌的发生与乙型或丙型肝炎病毒感染、酒精性或非酒精性脂肪肝、遗传代谢紊乱等因素密切相关4。目前,肝癌的治疗手段有手术切除、局部消融、化学药物治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)和靶向治疗等,但由于肝癌的早期诊断困难、复发转移率高、耐药性强等因素,其预后不佳5。因此,肝癌的治疗面临诸多挑战。免疫治疗是肝癌治疗领域的重大突破之一。目前为止,多种免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)如纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗等,已获得美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局的批准,用于晚期或转移性肝癌患者的治疗6-10。然而,免疫检查点抑第 5 期尹 雪等:肝癌中 SWI/SNF 复合物突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展制剂在肝癌治疗中仍面临着应答率低、耐药性高、不良作用大、缺乏有效的预测标志物等问题。因此,深入研究肝癌免疫治疗应答的分子机制和相关因素,寻找新的治疗靶点和联合治疗策略,对于提高肝癌免疫治疗的效果和临床应用具有重要意义。SWI/SNF 是一种多亚基染色质重塑复合物,利用其 ATP 酶水解 ATP 产生的能量重新定位非编码调控元件上的组蛋白八聚体,使得转录因子更容易结合DNA11。SWI/SNF 复合物的亚基在多种肿瘤中呈现突变或失活,超过 20%的肿瘤与该复合物突变有关12。在 SWI/SNF 突变肿瘤中,残留复合物被认为能够启动致癌转录程序,推测其是一种可行的治疗靶点13-15。因此,对 SWI/SNF 复合物亚基突变与免疫检查点抑制剂治疗应答的关系进行深入研究,可以为开发新的治疗靶点和联合治疗策略提供重要线索。1 SWI/SNF 复合物的结构和功能SWI/SNF 复合物最初发现于酿酒酵母中,其命名源自于酵母进行交配后获得的两种不同类型的酵母 菌 株,即“SWItch”和“Sucrose non-ferment-able”16-17。SWI/SNF 是由 1215 个亚基组成的大分子复合物,包括核心亚基和辅助亚基,它们相互作用形成稳定的复合物。哺乳动物的 SWI/SNF 复合物属于三大亚科,即 BAF(brahma-associated factor)、PBAF(polybromo-associated BAF)和 ncBAF(non-ca-nonical BAF)11,18-20。SMARCA4(BRG1)是 SWI/SNF 复合物的核心亚基,它具有 ATP 酶活性,可以利用 ATP 的能量来改变染色质 的 结 构21。在 不 同 的 组 织 和 发 育 阶 段,SMARCA4 与另一个核心催化亚基 SMARCA2(BRM)可以相互替代以发挥功能。除核心亚基外,SWI/SNF复合物还包含一些结构亚基,如 SMARCB1(SNF5 或INI1)、SMARCC1(BAF155)、SMARCC2(BAF170)、SMARCD1/2/3(BAF60a/b/c)、SMARCE1(BAF57)等,它们主要起到稳定复合物结构或介导与转录因子或辅助因子的相互作用11,18-20,22。此外,SWI/SNF复合 物 还 包 含 一 些 功 能 亚 基,如 ARID1A/1B(BAF250a/b)、ARID2(BAF200)、PBRM1(BAF180)、BAF45a/b/c/d(PHF10、DPF2、DPF3、DPF1)、BAF53a/b(ACTL6A/6B)等,它们主要起到识别特定DNA 序列或表观遗传标记,从而决定复合物的结合位点和靶基因的作用11,18-20,22。SWI/SNF 复合物通过与 DNA、组蛋白和转录因子相互作用,调节染色质结构和基因表达。它通过滑动模式、挤出模式、替换模式和重新排列模式等四种机制参与染色质重塑22-24。同时,SWI/SNF 复合物可与多种转录因子或辅助因子,如 p53、Rb、E2F、核因子 B(nuclear factor kappa-B,NF-B)、AP-1、STAT、MYC、-catenin 等相互作用,共同调控基因的转录活性25-29。此外,SWI/SNF 复合物还与其他染色质重塑因子或表观遗传学修饰酶,如组蛋白乙酰化酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基化酶、组蛋白去甲基化酶和 DNA 甲基化酶等相互作用,以协调染色质的动态变化27。2 SWI/SNF 复合物突变与肝癌的发生发展SWI/SNF 复合物在肝癌中的常见突变亚基包括ARID1A、SMARCA4、SMARCA2、ARID1B、ARID2、PRBM1 等21,29-32。这些突变或缺失导致 SWI/SNF复合物的结构和功能的改变,进而影响染色质重塑和基因转录,从而影响肝癌细胞的生物学行为。2.1 ARID1AARID1A 位于人染色体 1p36.11,是 SWI/SNF 复合物中最常见的突变亚基。它在多种肿瘤中突变频率较高,如子宫内膜样癌(37%)和卵巢透明细胞癌(45%)33。在肝癌中,ARID1A 的突变率约为 10%15%,多数为导致 ARID1A 表达缺失的移码或失活突变32,34。ARID1A 识别富含 AT 的 DNA 序列,并与其他亚基相互作用,从而决定复合物的结合位点和靶基因35-37。作为肿瘤抑制基因,ARID1A 对于调节细胞周期、DNA 损伤修复和细胞分化至关重要38。其与拓扑异构酶 相互作用,在有丝分裂过程中解开由偶联 DNA 链连接的姐妹染色单体。ARID1A 失活导致体外脱落检查点和多倍体的活化,进而促进细胞周期进程、细胞增殖、迁移、侵袭和转移21。在肝癌中,ARID1A 的下调常与肝癌的生长、转移和预后不良密切相关31-32,39。ARID1A 缺失激活血管生成素2 依赖性肿瘤血管生成并促进肿瘤进展40。另一项研究41表明,ARID1A 缺失通过激活 PI3K/mTOR 途径和 lncRNA MVIH 来促进肝癌细胞增殖、侵袭和迁移。此外,Xiao 等42也发现 ARID1A 缺失通过促进MYC 转录促进肝癌进展。上述研究均显示出 AR-ID1A 在肝癌中的抑癌作用。然而,Sun 等43的研究显示,在小鼠肝癌模型中,升高的 ARID1A 促进肿瘤967首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷的发生,而在已建立的肿瘤中,降低的 ARID1A 会增加转移。这揭示了 ARID1A 在肝癌发生发展中的双重作用。但最近的研究44显示,ARID1A 还可以通过 JNK/FOXO1 途径调节视网膜母细胞瘤样 1 表达来抑制肝癌进展。尽管存在争议,ARID1A 作为肝癌患者预后生物标志物的潜力仍需进一步研究。2.2 ARID2ARID2 位于人 12q 染色体上,具有保守的 N 末端 ARID 区,以及两个保守的 C2H2 锌指结构域和 3个 LXXLL 基序。研究30表明,ARID2 是许多肿瘤亚型中重要的肿瘤抑制因子。ARID2 在 5%8%的肝癌患者中存在功能失活突变,且约 60%的突变为C2H2 截短型45。ARID2 敲除通过抑制互补组 G(XPG)的募集来破坏核苷酸切除修复(nucleotide ex-cision repair,NER)过程,从而导致 DNA 损伤和修复受损,这种情况可能解释了基因突变的频发46。ARID2 在调节肝癌中的 DNA 损伤和细胞周期方面发挥着抑制功能30。ARID2 通过抑制细胞周期蛋白D1 和细胞周期蛋白 E1 表达来抑制肿瘤细胞生长,从而延缓肝癌细胞的细胞周期进程和细胞增殖47。然而,ARID2 在肝癌转移中的作用在很大程度上仍然是未知的。Jiang 等45的研究表明,ARID2 能够抑制肝癌细胞的体外迁移和浸润,并减少其体内转移。在多种肝癌小鼠模型中,ARID2 敲除都促进了肝癌细胞的肺转移。ARID2 招募 DNA 甲基化酶 1 到 Snail启动子,抑制肝癌细胞的上皮-间质转化,从而增加启动子甲基化并抑制 Snail 的转录45。众所周知,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是导致肝癌发生发展的危险因素之一,肝脏脂肪变性则是 NAFLD 的主要标志。Cao 等48的研究间接证实了 ARID2 在肝癌中的抑制作用。ARID2通过促进 JAK2 的泛素化来抑制 JAK5-STAT2-PPAR信号通路,从而缓解肝脂肪变性。此外,有研究49显示,ARID2 的突变或缺失可能会影响其他染色质重塑因子或表观遗传学修饰酶的活性,如组蛋白甲基化酶 EZH2、组蛋白去甲基化酶 KDM5C 等,从而进一步改变染色质状态和基因表达。2.3 SMARCA4SMARCA4 位于染色体 19p13.2,是 SWI/SNF 复合物中的核心亚基21。它包含多个结构域,包括进化上保守的催化 ATP 酶结构域、保守的 C 端溴结构域、AT 钩基序和较少特征的 N 末端区域。SMARCA4与多种核蛋白相互作用,参与转录调节、细胞周期控制、增 殖、DNA 修 复 和 重 组 等 细 胞 过 程13。SMARCA4 在多种肿瘤中发生失活突变,肝癌中其突变率约为 5%50-53。然而,SMARCA4 在肝癌发生中的功能作用仍然存在争议。SMARCA4 基因中的单核苷酸多态性,与降低肝细胞癌的发生风险有关54。此 外,有 研 究21显 示,将 SMARCA4 引 入 到SMARCA4 缺陷的肿瘤细胞中可以导致 Rb 依赖的细胞周期停滞和形态扁平化,表明 SMARCA4 可能具有肿瘤抑制功能。与之形成鲜明对比的是,SMARCA4的过表达可激活白细胞介素-1 受体相关激酶 1、Gankyrin、醛酮还原酶家族 1 成员 B 等一系列促癌因子,从而促使肝癌的发生和转移55。肝癌的预后评估11,19显示,SMARCA4 的表达水平与患者预后密切相关,高表达的 SMARCA4 往往预示着预后不良,因此 SMARCA4 有望成为肝癌的预后标志物。这些研究结果表明,SMARCA4 在肿瘤发生和进展中拥有多种功能,并且可能因肿瘤类型和亚型而异。然而,SMARCA4 在肿瘤中的作用和机制,仍然存在许多未知因素。将全基因组测序和 3D 染色质结构研究等新技术应用于 SMARCA4 功能的研究,有望深入探索SWI/SNF 复合物的作用机制。3 SWI/SNF 复合物的突变与肝癌的 ICIs 治疗反应 免疫疗法在当前肿瘤治疗领域已成为不可或缺的重要治疗策略,为多种类型癌症的治疗带来前所未有的疗效。ICIs 作为该策略的重要组成部分,通过靶向免疫检查点蛋白,如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CT-LA4)、程 序 性 细 胞 死 亡 蛋 白-1(programmed cell death,PD-1)和程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)等,促进持久的抗肿瘤免疫反应或增强肿瘤细胞的免疫杀伤效应56。尽管取得了重大突破,但仅约 20%的肝癌患者在接受 ICIs 治疗后能获得良好的临床效果57。此外,25%30%的患者可能会经历免疫相关的不良事件58。因此,迫切需要寻找可靠的生物标志物,以预测个体对 ICIs 治疗的临床反应和耐药性。SWI/SNF 复合物的亚基突变与肝癌的发生和进展之间存在双重关系29,43,46,51。近期研究11,59-60显示,SWI/SNF 复合物的突变或缺失可能与免疫检077第 5 期尹 雪等:肝癌中 SWI/SNF 复合物突变与免疫检查点抑制剂治疗应答反应的研究进展查点阻断治疗的敏感性相关,这表明 SWI/SNF 复合物可能成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。基于免疫疗法的原理,肿瘤中存在大量的突变,从而产生更多的特异性新抗原,这有利于患者的免疫系统对肿瘤进行识别和攻击。目前,临床前和临床研究正在探索SWI/SNF 复合物基因突变与多种肿瘤中 ICIs 疗法疗效之间的关联60-61。然而,目前尚不清楚 SWI/SNF基因突变是否能够预测 ICIs 疗法的反应。SWI/SNF 复合物的亚基突变对肝癌的免疫微环境产生重要影响。作为 SWI/SNF 复合物的重要组成部分,ARID1A 在淋巴细胞形成中具有关键作用,其缺失可导致早期 T 细胞发育停滞62。泛癌研究63结果显示,ARID1A 的变异与免疫治疗效果紧密相关,与抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗后的延长无进展生存期相关。此外,Fang 等64的研究进一步揭示,肝细胞特异性 ARID1A 敲除小鼠表现出向脂肪性肝炎和肝癌发展的趋势,伴随巨噬细胞和中性粒细胞的浸润,以及肿瘤坏死因子-和白细胞介素-6 浓度的升高,以及 STAT3 和 NF-B 通路的激活。这些研究结果共同表明,突变的 SWI/SNF 复合物可能通过这一机制对肝癌的免疫微环境产生影响。同样地,肝细胞特异性 SMARCA4 基因敲除小鼠的研究也进一步证明了 SWI/SNF 复合物在免疫微环境中的重要作用。这些小鼠在甲硫氨酸和胆碱缺乏(methionine and cho-line deficient,MCD)饮食下,能有效减轻肝损伤和肝炎。同时,SMARCA4 缺失小鼠的原代肝细胞对前炎症介质的合成能力下降,从而使得巨噬细胞的趋化作用减弱21,65。这种效应可能是通过 SMARCA4 对NF-B 与其共因子心肌素相关转录因子 A(myocar-din-related transcription factor A,MRTF-A)之间相互作用的调控来实现的。非酒精性脂肪性肝炎(non-al-coholic steatohepatitis,NASH)被认为是肝癌的主要诱发因素之一,而肝细胞特异性 SMARCA4 基因敲除可缓解 MCD 诱导的小鼠 NASH21。尽管 SMARCA4 在肝癌发展中表现出促进作用,但其机制在一定程度上可能源自其在免疫耐受方面的功能。研究35,66-68显示,SWI/SNF 复合物亚基突变可能与 ICIs 的耐药性有关。例如,携带 ARID1A 缺陷的肿瘤小鼠在卵巢癌中呈现出增加的突变负荷和更多的淋巴细胞肿瘤浸润,相对于野生型 ARID1A 肿瘤小鼠,在联合抗 PD-L1 治疗下表现出更佳的疗效35。此外,抑制另一个 SWI/SNF 复合物成员 PBRM1 可能会增加肿瘤的免疫原性,从而增强免疫治疗的反应66。研究67还表明,SMARCA4 的表达与人肝标本中嗜酸性粒细胞蛋白表达和浸润呈负相关,SMARCA4 可能在免疫治疗中发挥协同作用。此外,在 Miao 等68的研究中,携带 PBRM1 和 ARID2 截断突变的患者受益于 ICIs 治疗,其中位总生存期和无进展生存时间显著延长,且肿瘤负荷持续减少。携带ARID1B、DPF2 和 SMARCA2(独属于 BAF 亚型)截断突变的患者也可通过 ICIs 治疗获得一定程度的缓解。尽管一些研究已初步揭示突变的 SWI/SNF 复合物与免疫微环境之间的联系,以及与肝免疫治疗的协同作用,但仍需进一步深入研究,以全面了解这些突变如何影响肝癌的免疫微环境,以及如何为新型免疫治疗方法的发展提供基础。4 结论与展望SWI/SNF 复合物的突变在肝癌发生发展中具有重要 的 调 控 作 用。突 变 的 ARID1A、ARID2 和SMARCA4 等亚基与肝癌的发生、发展密切相关,然而其精确的调控机制仍需进一步探索。尽管目前对于 SWI/SNF 复合物在肝癌 ICIs 治疗中的作用尚存在争议,但其与免疫治疗的敏感性表明其在这一领域的潜在价值。未来的研究应重点关注 SWI/SNF 复合物突变与肝癌免疫治疗效果之间的关系,以及可能的治疗靶点。通过深入探索 SWI/SNF 复合物的分子机制,有望为肝癌患者的个体化治疗提供新的思路和策略,进一步提高治疗效果和预后。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明尹雪:整理资料,撰写修改论文;于明航:复核审查文章内容及相关文献;王玺:设计文章总体结构;陈京龙:设计文章总体结构,修订论文。参考文献 1 Bray F Ferlay J Soerjomataram I et al.Global cancer statistics 2018 GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin 2018 68 6 394-424.2 Siegel R L Miller K D Wagle N S et al.Cancer statis-tics 2023 J.CA Cancer J Clin 2023 73 1 17-48.3 Yang J D Hainaut P Gores G J et al.A global view of hepatocellular carcinoma trends risk prevention and management J.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019 177首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷16 10 589-604.4 Yang C Zhang H L Zhang L M et al.Evolving therapeu-tic landscape of advanced hepatocellular carcinoma J.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023 20 4 203-222.5 Forner A Reig M Bruix J.Hepatocellular carcinoma J.Lancet 2018 391 10127 1301-1314.6 El-Khoueiry A B Sangro B Yau T et 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