复方苦参注射液胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的疗效及安全性观察.pdf

67第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药复方苦参注射液胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的疗效及安全性观察Efficacy and Safety of Compound Kushen Injection in the Treatment of Malignant Pleural Effusions Caused by Breast Cancer王若楠1，陈梦圆1，王一帆1，刘晓亚1，海丽娜2，师丙帅1*基金项目 国家中药标准化项目（ZYBZH-C-JIN-43）作者简介王若楠，女，主治医师，专业方向：乳腺甲状腺外科。E-mail：。通讯作者师丙帅，男，副主任医师，专业方向：乳腺甲状腺外科。E-mail：。1 河南大学第一附属医院乳腺甲状腺外科，开封 475000；2 北京振东光明药物研究院，北京 100085WANG Ruo-nan1,CHEN Meng-yuan1,WANG Yi-fan1,LIU Xiao-ya1,HAI Li-na2,SHI Bing-shuai1*1 Breast Thyroid Surgery，the First Affiliated Hospital of Henan University，Kaifeng 475000,China;2 Beijing Zhendong Guangming Pharmaceutical Research Institute，Beijing 100085，China摘要目的：探讨复方苦参注射液胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液的临床疗效和安全性。方法：选择 2019 年 9 月2023 年 2 月在某院乳腺甲状腺外科就诊的 31 例乳腺癌致恶性胸腔积液患者为研究对象，采用随机数字表法分为观察组（n=16）和对照组（n=15）。两组均行胸腔闭式引流术并给予地塞米松磷酸钠注射液胸腔灌注，观察组在此基础上给予复方苦参注射液，对照组给予顺铂注射液。比较两组临床疗效、胸腔积液中肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 153（CA153）、糖类抗原 125（CA125）含量以及不良反应发生情况。结果：观察组、对照组的疾病控制率分别为 75.00%和86.67%（P0.05），无统计学差异。两组治疗前后胸腔积液中肿瘤标记物CEA、CA153、CA125 含量均较治疗前下降，两组肿瘤标记物下降情况无统计学差异（P0.05）。但治疗过程中，观察组胸痛、乏力的发生率均低于对照组（P0.05),respectively.However,the difference between the two groups was not statistically significant.The level of CEA,CA153 and CA125 in pleural effusion after treatment decreased in both groups compared with those before treatment.However,the difference between the two groups was not statistically significant(P0.05).The incidence of chest pain and fatigue was lower in the observation group compared to the control group(P0.05，表 1），具有可比性。治疗前患者均签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审批通过（伦理批号：2019-03-019）。纳入标准：基于胸膜穿刺活检或脱落细胞学检查结果，经医院病理科证实乳腺癌致恶性胸腔积液者。血常规、尿常规以及肝肾功能等检查结果基本正常者。预计生存期 3 个月者。排除标准：合并其他恶性肿瘤者。研究期间自行中断治疗或失访者。1.2 治疗方法所有患者治疗前均进行超声定位确定胸腔穿刺位置，行胸腔闭式引流术。分次排出胸腔积液，24h引流不超过 1000ml。胸腔积液于 72h 内排至干净，待胸腔压力完全恢复正常后行胸腔灌注。观察组应用复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司，国药准字 Z14021231，规格每支装 5ml）50ml、地塞米松磷酸钠注射液（河南润弘制药股份有限公司，国药准字 H41020330，规格 1ml5mg）15mg、氯化钠注射液（山东威高药业股份有限公司，国药准 字 H20043629，规 格 100ml0.9g）100ml 胸腔灌注；对照组应用顺铂注射液（云南植物药业有限公司，国药准字 H53021740，规格 2ml10mg）40mg、地塞米松磷酸钠注射液 15mg、氯化钠注射液 100ml 胸腔灌注。两组均在 2448h 内重复给药中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 682023/11/6 15:39:3369第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药 表 2两组临床疗效比较 n（%）组别CRPRSDPDDCR观察组（n=16）2（12.50）6（37.50）4（25.00）4（25.00）12（75.00）对照组（n=15）1（6.67）7（46.67）5（33.33）2（13.33）13（86.67）2值0.174P值0.676CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；DCR：疾病控制率1 次。灌注后封闭引流管，嘱患者每 15min 变换体位 1 次，以方便药物均匀分布在胸腔。72h 后放开引流。灌注结束后 6 周进行影像学检查以评估疗效及安全性。若患者在治疗过程中出现恶心、呕吐等反应，给予盐酸昂丹司琼片福安药业集团宁波天衡制药有限公司，国药准字 H10960146，规格 4mg（按C18H19N3O 计）4mg/d 等止吐治疗，并根据情况给予营养支持等对症治疗。1.3 观察指标临床疗效。灌注结束后 6 周行影像学检查测定胸腔积液情况，根据世界卫生组织（WHO）制定的浆膜腔积液疗效评价标准3计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。其中，完全缓解（complete response，CR）：胸腔积液完全消失，并维持 4 周以上；部分缓解（partial response，PR）：胸腔积液减少50%，并维持 4 周以上；疾病 稳 定（stable disease，SD）：胸 腔 积 液 减 少25%且持续增加，症状无改善，4 周内需再次抽液。DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数 100%。胸腔积液中肿瘤标记物。采用 Dxl800 全自动化学发光免疫分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂，应用微粒子酶促化学发光法测定治疗前后胸腔积液中肿瘤标记物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖 类 抗 原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。不良反应发生情况。治疗期间观察并记录两组发生胸痛、乏力、骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损伤等不良反应的情况。1.4 统计学方法应用 SPSS 26.0 统计学软件处理数据。计量资料以xs 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行2检验。P0.05）；治疗后，两组各指标水平均较治疗前下降，观察组与对照组比较无统计学差异（P0.05）（表 3）。2.3 不良反应发生情况观察组与对照组骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损伤等不良反应的发生率比较无统计学差异（P0.05），但观察组胸痛和乏力的发生率低于对照组（P0.05）（表 4）。3 讨论近年来，随着对恶性胸腔积液研究的逐渐深入，目前认为其成因与多因素相关。胸膜微环境中的炎中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 692023/11/6 15:39:3370中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE抗 肿瘤用药 表 3两组胸腔积液中肿瘤标记物比较 xs组别CEA（ng/ml）CA153（U/ml）CA125（U/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=16）41.6116.3321.8215.05105.6531.8479.5736.12132.4459.6292.0054.71对照组（n=15）42.8514.9632.1117.04106.0747.7678.2944.03135.4957.19100.1149.71t值0.2211.7860.0960.0890.1450.434P值0.8260.0850.9250.9300.8860.667CEA：癌胚抗原；CA153：糖类抗原153；CA125：糖类抗原125 表 4不良反应发生情况 n（%）组别胸痛乏力骨髓抑制胃肠道反应肝肾功能损伤观察组（n=16）5（31.25）4（25.00）3（18.75）4（25.00）1（6.25）对照组（n=15）11（73.33）10（66.67）5（33.33）5（33.33）2（13.33）2值5.4905.4270.8600.2610.444P值0.0190.0200.3550.6090.505症细胞（如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）、间皮细胞、内皮细胞可与肿瘤细胞相互作用，进而抑制肿瘤血管的生成、影响血管通透性及炎症反应等，最终导致恶性胸腔积液4。肺癌、乳腺癌、淋巴瘤和白血病是恶性胸腔积液的常见原因1。女性恶性胸腔积液的常见原因是乳腺癌的胸膜转移，多见于 Luminal A 和 Luminal B 型5。研究表明，乳腺癌致恶性胸腔积液患者的中位生存期与其他部位转移患者大致相同，均为12 年，且预后较差，治疗难度较高。除针对乳腺癌原发肿瘤的化疗、靶向治疗、内分泌治疗外，在全身治疗基础上应用胸腔内治疗有助于进一步控制胸腔积液、改善患者症状。胸腔内治疗主要包括胸腔穿刺置管引流术、胸腔内化疗、胸膜固定术、胸廓切开术联合硬化剂（滑石粉、四环素）治疗等6-8。胸腔穿刺置管引流与滑石粉胸膜固定术在提高生存率、降低呼吸困难缓解率等方面疗效相近，对于不能耐受胸膜固定术的患者，胸腔穿刺置管引流不失为更好的选择9。但单纯的胸腔穿刺置管引流会因胸水生长迅速、蛋白丢失而促进或加重患者恶病质状态。因此可以通过采取向胸腔内注射化疗药物、硬化剂等来控制或减缓胸膜转移灶的进展，进而有效控制恶性胸腔积液。胸腔灌注化疗药物可以使脏、壁两层胸膜之间产生化学性炎症，引起胸膜粘连，促进肺复张，同时化疗药物在胸膜中浓度较高，还可以起到抗癌效果。目前顺铂、氟尿嘧啶等胸腔内灌注药物应用较为广泛。顺铂为一代铂类，是通过抑制肿瘤细胞DNA 的合成来发挥抗肿瘤作用的细胞毒药物。临床广泛用于静脉化疗及胸腹腔灌注等，但其胃肠道反应及肾毒性不容忽视10。CKI 由苦参、白土苓经提取纯化制成，其有效成份苦参碱及氧化苦参碱等生物碱成份具有明显的抗肿瘤活性。蛋白组学研究发现，CKI 能明中国合理用药探索2023年第10期1023.indd 702023/11/6 15:39:3371第 20 卷2023 年第 10 期抗 肿 瘤 用 药显抑制肿瘤细胞 Snail-2 mRNA 的表达，并上调E-cadherin mRNA 和蛋白水平的表达，对三阴性乳腺癌细胞生长和侵袭具有较强的抑制作用；使用苦参碱处理肿瘤细胞后，Cyclin D1、c-Myc、Survivin 蛋白的相对表达量降低，肿瘤细胞凋亡率、p53 蛋白相对表达量升高，提示苦参碱可有效抑制乳腺癌细胞增殖并促进其凋亡，其作用机制可能与上调p53基因表达有关11-12。基因组学研究发现，氧化苦参碱可通过参与调节 Wnt/-catenin 信号通路抑制肿瘤细胞增殖，且呈剂量依赖性13。苦参碱可通过上调细胞周期抑制蛋白 P21、P27 和下调Cyclin D 导致 G0/G1 期停滞，并通过降低 p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-p70S6K 的表达诱导肿瘤细胞凋亡14。CKI 的抗肿瘤机制还可能与 miR-21/PTEN/Akt 以及 NF-B 等信号通路有关15-17。除抗肿瘤作用外，CKI 中的多种化学成份还具有抗炎、抗病毒、抑制血管新生、缓解癌性疼痛等作用18。有研究表明，一定剂量的 CKI 具有明显的外周和中枢神经镇痛作用，可明显缓解炎症以及肿瘤转移损伤神经系统所造成的疼痛19。本研究中，CKI 胸腔灌注治疗乳腺癌致恶性胸腔积液与顺铂的 DCR 相当，胸腔积液肿瘤标记物CEA、CA153、CA125 水平均下降，同时胸痛、乏力等不良反应发生率降低，提示其具有一定的临床应用价值。鉴于单中心研究的局限性，未来仍需要多中心大样本的随机对照研究和系统评价等进一步证实，为临床治疗提供更多参考。参 考 文 献1 JOHNSTON WW.The malignant pleural effusion.A review of cytopathologic diagnoses of 584 specimens from 472 consecutive patientsJ.Cancer，1985，56（4）：905-909.2 李洲强.中药注射液联合顺铂治疗肺癌恶性胸腔积液的网状meta 分析和网络药理学研究D.南宁：广西中医药大学，2022.3 CHEN WJ，YUAN SF，YAN QY，et al.Intrapleural chemo-and hyperthermotherapies for malignant pleural effusion：a 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