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第 50 卷 第 1 期2024年 1 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.50 No.1Jan.2024DOI：10.13481/j.1671587X.20240113负载 ZIF-8的 GelMA 水凝胶制备及其药物缓释性能和抑菌作用评价姜孔昭1,李驰宇2,罗云纲3,刘志辉1（1.吉林大学口腔医院修复科，吉林 长春 130021；2.吉林大学第二医院骨科，吉林 长春 130022；3.吉林大学第一医院净月分院口腔科，吉林 长春 130117)摘要 目的目的：制备一种含沸石咪唑类骨架材料 8（ZIF-8）的复合光交联水凝胶，评价其体外细胞毒性、药物释放能力和抗菌性能。方法方法：采用水热法合成 ZIF-8 颗粒，扫描电子显微镜（SEM）观察 ZIF-8 颗 粒 微 观 形 态 表 现。将 ZIF-8 颗 粒 以 质 量 分 数 0.2%的 比 例 与 甲 基 丙 烯 酸 酐 化 明 胶（GelMA）混合获得复合水凝胶 GelMA-Z。采用原子吸收光谱法检测各时间点 GelMA-Z 中锌离子（Zn2+）累计释放量。NIH-3T3 细胞分为对照组、GelMA 组和 GelMA-Z 组，将 GelMA 和 GelMA-Z与 NIH-3T3 细胞共培养 1、3和 7 d，采用 CCK-8 法检测各组细胞存活率。大肠杆菌（E.coli）和金黄色葡萄球菌（S.aureus）分为对照组、GelMA 组和 GelMA-Z 组，将 GelMA 和 GelMA-Z 分 别 与E.coli 和 S.aureus 共培养 6、12和 24 h，采用酶标仪检测不同时间点各组细菌活性，采用平板抑菌实验和活/死细菌染色实验检测各组细菌菌落形成情况和活/死细菌染色情况。结果结果：SEM 观察，采用水热法合成的 ZIF-8 颗粒具有均匀的粒径。原子吸收光谱法检测，GelMA-Z 中 Zn2+在 1 d 内呈突释阶段后缓慢释放，7 d 左右达到平衡。与对照组比较，1、3和 7 d 时 GelMA 组和 GelMA-Z 组细胞存活率均大于 90%，差异无统计学意义（P0.05）。酶标仪检测菌液活性，与细菌共培养 6、12和 24 h时，与对照组和 GelMA 组比较，GelMA-Z 组 E.coli 和 S.aureus 活性明显降低（P0.05）.The bacterial activity detection results showed that when co-cultured with bacteria for 6，12，and 24 h，compared with control group and GelMA group，the bacterial activities of the E.coli and S.aureus in GelMA-Z group were decreased（P0.05）.The plate antibacterial experiment results showed that the number of bacterial formation in GelMA-Z group was fewer than those in control group and GelMA group.The live/dead bacterial staining results showed that in GelMA-Z group，there was a large number of red fluorescence stained dead bacteria；in control group and GelMA group，there was a large number of green fluorescence stained live bacteria.Conclusion：The GelMA hydrogel loaded with ZIF-8 particles can achieve the in situ photocrosslinking and possesses good Zn2+release capability and antimicrobial activity，and it is a novel hydrogel dressing for treatment of the infected wounds.KEYWORDS Zeolite imidazole framework-8；Gelatin methacryloyl；Hydrogel；Infected wound；Antibacterial property皮肤是人体最大的器官，具有保护体内器官不受外界因素影响和抵御微生物感染等功能1-2。皮肤受损后，持续的细菌感染会导致长期的慢性炎症，减 缓 伤 口 愈 合 进 程，使 其 转 变 为 慢 性 伤口3-4。伤口敷料可在一定程度上避免受损部位与外界接触，降低细菌感染风险，有助于伤口愈合。但传统的伤口敷料，如纱布和绷带，仅具有止血、吸收渗出液和物理屏障等简单功能，并且由于材料的固有缺陷而易黏附于肉芽组织上。水凝胶因其仿生结构和特有的理化性能有望成为新型伤口敷料5-7。水凝胶具有三维多孔结构，能够吸收伤口渗出液、保持伤口湿润和促进气体交换，并对细菌和灰尘具有屏障作用。此外，许多治疗性药物能够加载至水凝胶中，如抗生素、生长因子和中药等活性物质8-9。考虑到伤口多为不规则形状，理想的水凝胶敷料应能够原位注射覆盖伤口，并及时凝胶 化 以 起 到 屏 障 作 用。甲 基 丙 烯 酸 酐 化 明 胶（gelatin methacryloyl，GelMA）是一种由甲基丙烯酸酐（methacrylic anhydride，MA）修饰的明胶衍生材料，因为其含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列和对基质金属蛋白酶敏感的基序，其性质类似于天然 细 胞 外 基 质10-11。最 近 的 研 究12-14表 明：GelMA 允许细胞黏附和重塑，是组织再生的支架材料。GelMA 在体温下为液体，在波长 405 nm 光作用下可以交联。由于良好的生物相容性和独特的物理化学性质15，GelMA 可应用于伤口愈合研究领域，GelMA 基水凝胶可作为伤口敷料使用。但GelMA 无抗菌功能，难以满足应用于感染伤口的要求，因此需要添加抗菌物质赋予其特定功能。抗生素的过度使用会引起细菌的耐药性，给人类健康造成巨大威胁，增加了治疗负担16。沸石咪唑类骨架材料 8（zeolite imidazole framework-8，ZIF-8）107第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）是一种非抗生素类抗菌化合物，因其制备工艺简单且抗菌效果和生物相容性良好，可作为抗生素的替代品。由 ZIF-8中释放的 Zn2+可以破坏细菌被膜的完整性，催化氧自由基产生，从而导致细菌死亡17。此外，ZIF-8纳米颗粒的粗糙表面可以增加其与细菌的接 触 面 积，更 好 地 发 挥 抗 菌 活 性。XIA 等18证实：ZIF-8Rutin 复合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有杀菌活性，并可用于伤口愈合。DENG 等19证实：负载 ZIF-8 的纤维素水凝胶具有同样良好的杀菌活性及促进皮肤再生的成血管活性。将 ZIF-8 与 GelMA 结合，既可发挥水凝胶用于伤口敷料的优势，也具备一定的抗感染能力。本 研 究 采 用 水 热 法 合 成 ZIF-8 颗 粒，并 与GelMA 混 合 制 备 复 合 水 凝 胶 GelMA-ZIF-8（GelMA-Z），通过观察 GelMA-Z 水凝胶对 NIH-3T3细胞、大肠杆菌（Escherichia coli，E.coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S.aureus）的影响，探讨 GelMA-Z 的生物相容性和抗菌性能，为感染性伤口的治疗提供新材料。1 材料与方法 1.1细细菌菌、细 胞细 胞、主 要 试 剂 和 仪 器主 要 试 剂 和 仪 器 E.coli、S.aureus和小鼠胚胎成纤维 NIH-3T3细胞由吉林大学第二医院提供。GelMA 和苯 基（2，4，6-三 甲 基 苯 甲 酰 基）磷 酸 锂 盐（lithium phenyl-2，4，6-trimethylbenzoylphosphinate，LAP）（中国 EFL 公司），六水合硝酸锌和 2-甲基咪唑（上海阿拉丁生化科技有限公司），DMEM F12 高糖培养基和青-链霉素溶液（美国 Hyclone 公司），胎牛血清（美国 BI 公司），CCK-8 试剂盒（美国 Invitrogen 公司），LB 肉汤和 LB 营养琼脂培养基（中国海博生物公司），活/死细菌染色试剂盒（上海贝博生物科技有限公司）。恒温细胞培养箱（型号：SLI-1200，日本 Sanyo 公司），多功能酶标仪（型号：BL340，美国 BioTech 公司），扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）（型号：SSX-550，日本岛津公司），原子吸收分光光度计（型号：TAS-990，北京普析通用仪器有限责任公司），倒 置 荧 光 显 微 镜（型 号：73，日 本Olympus公司）。1.2ZIF-8 颗粒的制备和表征颗粒的制备和表征 水热法合成 ZIF-8颗粒20。首先，于 80 mL 去离子水中溶解 2-甲基咪唑 4.54 g 和六水合硝酸锌0.22 g，轻轻搅拌 20 min。将该混合物置于聚四氟乙烯内衬的高压反应釜中，37 加热 6 h，离心得到 ZIF-8 颗粒，甲醇清洗 3 次，37 烘干，收集备用。将 ZIF-8 颗粒粘于金属台的导电双面胶上，采用 SEM 观察 ZIF-8 颗粒微观形态表现。1.3GelMA-Z 的制备的制备 将 GelMA（10%W/V）和 LAP（0.2%）溶于去离子水中，50 水浴搅拌 3min，制备 GelMA溶液。使用 0.22 m 微孔的无菌滤膜过滤，最终获得无菌 GelMA 溶液。将无菌 ZIF-8 颗粒均匀分散于 GelMA 溶液中，40 避光搅拌过夜，得到含ZIF-8浓度为0.2%（W/V）的GelMA-Z复合水凝胶。1.4原子吸收光谱原子吸收光谱（atomic absorption spectroscopy，AAS）法检测法检测 GelMA-Z的的 Zn2+释放量释放量 将 300 L GelMA-Z 预凝胶溶液注射至圆柱形模具中，光照射交联 15 s。将交联后的水凝胶浸于3 mL PBS 缓冲液（pH 7.4）中，密封置于 37 恒温环境。在 12 h、1 d、3 d 和 7 d 时，每组取出 1 mL 溶液并加入等体积 PBS 缓冲液。采用 AAS法检测各时间点样本溶液中 Zn2+浓度，并计算出各时间点累计总 Zn2+浓度。累计释放量计算公式：C累计=Cn V+Vmi-1n-1Ci，其中 C累计为 Zn2+累积释放量（mg L1），Cn 为第 n 次取样时溶液中 Zn2+的 质 量 浓 度（mg L1），Ci为第 i 次 取 样 时溶 液 中 Zn2+的 质 量 浓 度（mg L1），V 为释放介质的总体积（mL），Vm为每隔一段时间内取出的释放溶液体积（mL）。1.5CCK-8 法检测各组细胞存活率法检测各组细胞存活率 NIH-3T3 细 胞 分 为 对 照 组、GelMA 组 和 GelMA-Z 组，将 GelMA 和 GelMA-Z 预凝胶溶液（50 L）注射至 24 孔细胞培养板中，光照射 15 s，然后将 NIH-3T3 细胞以每孔 5103的密度接种于孔板中，与水凝胶共培养。加入 1 mL 含 10%胎牛血清和 1%青-链霉素的 DMEM F12 高糖培养基，于 5%CO2、37 条件下培养。培 养 基 每 2 d 更 换1 次。在 第 1、3 和 7 天 时，每 孔 更 换 含 有10%CCK-8 溶液的培养基。37 孵育 2 h，采用酶标仪检测各组细胞上清液于波长 600 nm 处吸光度（A）值，并计算各组细胞存活率。细胞存活率=（实验组 A 值空白组值）/（对照组 A 值空白组 A值）100%。1.6检测检测 GelMA-Z的抗菌性能的抗菌性能1.6.1细菌的复苏和培养将冻存的 E.coli 和 S.aureus 菌液取出，采用无菌接种环蘸取菌液涂108姜孔昭，等.负载 ZIF8的 GelMA 水凝胶制备及其药物缓释性能和抑菌作用评价布于 LB 营养琼脂板上。37 条件下培养 3 d。使用无菌接种环从 LB 营养琼脂板上取 23 个菌落分散于 5 mL 液体培养基中，37 培养 2 d。采用液体培养基将菌液密度调整至 1106 CFU mL1用于后续实验。1.6.2 绘 制 细 菌 生 长 曲 线 实 验 分 为 对 照 组、GelMA 组 和 GelMA-Z 组。将 300 L GelMA 和 GelMA-Z 预凝胶溶液注射圆柱形模具中，光交联 15 s。将交联后的 GelMA 和 GelMA-Z 分 别 放 入3 mL 菌液中，对照组只含有 3 mL 菌液，于 37 条件下培养。0、12 和 24 h 检测各组细菌在波长600 nm 处的 A值，代表细菌活性。1.6.3 平板抑菌实验 实验分为对照组、GelMA组和 GelMA-Z 组，将 300 L GelMA 和 GelMA-Z 预凝胶溶液注射至圆柱形模具中，光交联 15 s后分别放入 3 mL 菌液中，对照组只含有 3 mL 菌液，37 条件下培养。将 每 组 菌 液 梯 度 稀 释 至 1105 CFU mL1后，取 100 L 菌 液 均 匀 涂 布 于LB 营养琼脂板上。菌液充分吸收后倒置，37 培养 2 d，拍照记录菌落形成情况。1.6.4活/死细菌染色实验实验分为对照组、GelMA 组 和 GelMA-Z 组。将 300 L GelMA 和 GelMA-Z 预凝胶溶液注射至圆柱形模具中，光交联 15 s后分别放入 3 mL 菌液中，对照组只含有3 mL 菌 液，37 培 养 6 h 离 心 收 集 各 组 细 菌，0.85%NaCl 溶液冲洗细菌 3次，采用适量的活/死细菌染色工作液重悬细菌，室温避光孵育 15 min。0.85%NaCl 溶液冲洗细菌 1 次，适量的 0.85%NaCl 溶液重悬细菌，荧光显微镜观察活/死细菌染色情况。1.7统计学分析统计学分析采用 SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析，所有实验至少重复 3 次。各组细胞存活率和各组细菌活性均符合正态分布，以 xs表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析，组间样本均数两两比较采用 SNK-q 检验。以 P0.05），表明 GelMA 和 GelMA-Z具有良好的细胞相容性，不影响 NIH-3T3 细胞增殖。见表 2。2.4各组细菌活性各组细菌活性 在体外抗菌 实 验 中，对 照 组 和 GelMA 组E.coli 和 S.aureus 在 24 h内持续增殖，与对照组和 GelMA组比较，6、12和24 h时GelMA-Z组 2 种细菌活性明显降低（P0.05）。见表 3和 4。与对照组和 GelMA 组比较，GelMA-Z 组 2 种细菌菌落数量明显减少。见图 2。活/死细菌染色结果显示：GelMA-Z 组大部分细菌死亡（红色荧图图 1ZIF-8 的微观形态表现的微观形态表现(SEM,Bar=5 m)Fig.1 Microscopic morphology of ZIF-8(SEM,Bar=5 m)表表 1不同时间点不同时间点 GelMA-Z的的 Zn2+累计释放量累计释放量TabTab.1 1 Cumulative release amounts of Zn2+at different time points n=3，xs，B/（mg L-1)Time 0 h 12 h 1 d 3 d 7 dCumulative release amount of Zn2+00.550.030.910.021.070.021.190.03109第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）光 染 色），而 对 照 组 和 GelMA 组 多 数 为 活 细 菌（绿色荧光染色）。见图 3。3 讨 论 感染伤口的愈合需要抗菌敷料的支持，目前已经设计和研究出具有抗菌性能的水凝胶敷料21，其中药物载体和抗菌剂是关注的重点。理想的载体应具有生物相容性好、稳定性好和可塑性强等特点。GelMA 是一种由明胶和甲基丙烯酰酐共聚合而成的光交联材料，具有以下优点：生物相容性好。GelMA 由明胶制成，是一种天然的生物高分子材料，在人体内具有良好的生物相容性，不会引起过敏或排异反应。可调节性强。通过改变甲基丙烯酸酐的接枝率，可以精确地调节GelMA 的物理和化学性质，以满足不同伤口愈合的需要。易于操作。未交联的 GelMA 在室温下呈黏稠液态，易于填充不规则伤口，405 nm 波长光照后立即交联固定，使其在治疗伤口时更加方便。模拟组织特性。由于水凝胶基质为明胶，GelMA 的机械特性和形态与人体软组织非常相似，能够进行更好的组织和细胞工程修复。促进细胞生长。GelMA 中的明胶可以在一定程度上促进细表表 2各组细胞存活率各组细胞存活率TabTab.2 2Survival rates of cells of cells in various groups(n=3，xs，/%）GroupControlGelMAGelMA-ZSurvival rate（t/d）1 100.000.0098.210.2697.231.17 3100.000.0098.260.4997.330.89 7100.000.0099.110.5198.750.55A-C:E.coli;D-F:S.aureus;A,D:Control group;B.E:GelMA group;C,F:GelMA-Z group.图图 2各组各组 E.coli 和和 S.aureus 菌落形成情况菌落形成情况Fig.2 Bacterial formation of E.coli and S.aureus in various groups表表 3不同时间点各组不同时间点各组 E.coli的活性的活性TabTab.3 3Activities of E.coli in various groups at different time points(n=3，xs）GroupControlGelMAGelMA-ZActivity of E.coli（t/h）0 0.230.010.230.010.230.016 0.720.030.710.030.240.01*12 0.950.080.960.060.250.02*24 1.020.061.010.070.240.02*P0.05 compared with control group；P0.05 compared with GelMA group.表表 4不同时间点各组不同时间点各组 S.aureus的活性的活性TabTab.4 4Activities of S.aureus in various groups at different time points(n=3，xs）GroupControlGelMAGelMA-ZActivity of S.aureus（t/h）0 0.240.020.240.020.240.026 0.760.030.770.030.250.02*12 1.020.071.030.040.250.05*24 1.130.031.120.080.240.04*P0.05 compared with control group；P0.05 compared with GelMA group.110姜孔昭，等.负载 ZIF8的 GelMA 水凝胶制备及其药物缓释性能和抑菌作用评价胞 生 长 和 增 殖，有 利 于 伤 口 的 愈 合。因 此，GelMA 作为一种新型伤口敷料，已被广泛应用于组织工程和医学等领域，可以促进伤口的愈合，缩短愈合时间，提高治疗效果。抗菌剂应具有良好的抗菌性能，此外其细胞相容性和是否容易产生耐药性均是需要重点考虑的问题。目前常见的抗菌剂有金属离子、抗菌肽、抗生素和季铵盐化合物等多种类型22-23。其中金属离子具有广谱杀菌作用、低毒性和不易产生耐药等优点。ZIF-8 是一种由 Zn2+和有机配体组成的金属有机框架材料。ZIF-8 作为 Zn2+载体，能够稳定释放 Zn2+，发挥各种生物学功能。本研究首次将 ZIF-8 和 GelMA 联合使用，构建抗菌光交联水凝胶。GelMA-Z 主要的抗菌机制是释放 Zn2+。Zn2+是目前医学领域中常用的一种抗菌金属离子，其应用范围广泛，具有较高的安全性和效果。Zn2+主要用于各种感染性疾病的治疗，如口腔感染、皮肤感染、消化道感染和眼部感染等。含 Zn2+的漱口水、牙膏和含片等产品可有效预防口腔感染；Zn2+对幽门螺旋杆菌具有明显的抑制作用，因此被广泛应用于胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗；含 Zn2+抗菌剂应用于眼科领域用于治疗各种眼部感染，如结膜炎和角膜炎等。Zn2+能够与细胞膜上的磷脂双分子层和蛋白质相互作用，引起膜内的酶活性变化和磷脂的氧化损伤，最终导致细胞膜破裂和细胞死亡。研究24-25表明：Zn2+主要通过促进膜脂过氧化作用破坏细菌细胞膜的完整性，可以干扰细菌的吸收、代谢和转运等生化过程，从而抑制菌体的生长和增殖；可以在细菌内部产生氧化应激反应，诱导产生大量自由基，导致 DNA 和蛋白质等生物大分子的损伤和细菌死亡；干扰细菌的信号传递过程，抑制一些关键酶的活性，从而阻碍细菌的正常生长和代谢。本研究中，GelMA-Z可稳定释放Zn2+，对 E.coli和 S.aureus具有明显抑制作用。综上所述，本研究制备了负载 ZIF-8 颗粒的 GelMA 复合水凝胶 GelMA-Z，并进行了注射性、光交联性、体外毒性和抗菌性能检测，结果表明：负载质量分数为0.2%ZIF-8颗粒的光交联 GelMA-Z复合水凝胶具有可注射性和良好的生物相容性，并且该水凝胶能够发挥明显的抗菌作用。本研究结果为抗菌敷料的研究提供了新思路。利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。作者贡献声明：姜孔昭参与实验设计、起草和修改论文，李驰宇参与论文修改，罗云纲参与研究设计和论文指导，刘志辉参与研究数据整理和统计学分析。参考文献1 WELLS A，NUSCHKE A，YATES C C.Skin tissue repair：matrix microenvironmental influences J.Matrix Biol，2016，49：25-36.A-C:E.coli;D-F:S.aureus;A,D:Control group;B.E:GelMA group;C,F:GelMA-Z group.图图 3各组活各组活/死细菌染色情况死细菌染色情况(Bar=25 m)Fig.3Staining condition of living/dead bacteria in various groups(Bar=25 m)111第 50 卷 第 1 期 2024 年 1 月吉林大学学报（医学版）2 DBROWSKA A K，SPANO F，DERLER S，et al.The relationship between skin function，barrier properties，and 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