GIOP与维生素D.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,UCSF-SICCA,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,高冠民,郑州大学第一附属医院风湿免疫科,Vit D AND GIOP,主 要 内 容,GIOP,基本概念,GIOP,评价方法,GIOP,防治策略,VitD,在,GIOP,防治中的作用,风湿性疾病治疗药物,控制炎症,抑制免疫,非甾体抗炎药,糖皮质激素,免疫抑制剂,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,糖皮质激素导致骨质疏松分类,内源性：,库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系,外源性：,长期应用糖皮质激素,Angeli A,et al.Bone,2006,39:253-9.,寂静的杀手,松质大于皮质，腰更多见,椎骨骨折中仅有30有症状,X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告,无论,临床还是放射学椎骨骨折，其相关,并发症及死亡率升高,551,例服用糖皮质激素至少,6,个月，累积剂量,1350mg,，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率,(%),Ross PD et al.,Ann Intern Med,1991;114-23.,Silverman SL.,Bone,1992;13(suppl 2):S27-31.,Cooper C,et al.,Am J Epidem,1993;137:1001-5.Lyles et al.,Am J Med,1993;94:595-601.,Schlaich C,et al.,Osteoporos Int,1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降,活动减少引起更多的骨量丢失,腹部压迫、食欲减退,肺功能减退,睡眠失调,自尊受损,寿命缩短,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,口服糖皮质激素剂量低于,5mg/d,时，骨折相对发生率高,20,左右；当剂量达,20mg/d,时，则比对照组高出约,60,应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,骨折危险与糖皮质激素日剂量有关,生理剂量GC也增加骨折危险,糖皮质激素治疗前和治疗,1,年中椎骨骨折的发生率,van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.,更与使用时间和累积量相关,前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降,1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%,糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%,van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.,英国全科医师研究数据库（,GPRD,）选取,244235,名口服糖皮质激素人群和,244235,名对照组人群,非椎体骨折校正相对发生率,日平均使用剂量（,mg,）,2.8,2.7,2.6,2.5,2.4,2.3,2.2,2.1,2.0,1.9,1.8,1.7,1.6,1.5,1.4,1.3,1.2,1.1,0,5,10,15,20,25,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化,、,增殖,、,凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收,尿钙排泄,PTH,性激素合成,Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集,、分化,骨形成,骨吸收,糖皮质,激素,骨,内,主,要,途,径,外,环,境,骨量丢失,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中,1-2,个作用，其他作用则成了副作用,皮质激素受体,热休克蛋白,90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶,2(COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素,-1,脂皮素,-1,IL,1,受体拮抗剂,IL-10,、,12,b,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE,糖皮质激素反应分子,用药前评价,计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价,骨密度测定,骨折风险评价,骨质疏松防治标准,测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松,1,、,Kanis JA,Johansson H,Oden A,Johnell O,de LC,Melton III LJ et al.J Bone Miner Res 2004;19(6):893-9.,GIOP,导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关,GIOP,导致骨折风险与,BMD,的荟萃分析,FRAX,：,WHO,推荐的危险度评估工具,FRAX,评估的危险因子,，,还有？,肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药,SUNSCREEN DESIGNED BY AN EVIL SCIENTIST?,About 7%of solar radiation is UVB.,Less than 1%,of solar radiation on Earth is UVB,Vitamin D converted at,290 nm(UVB),PABA blocks,270 290 nm,PABA-SPF 15-reduces D production 98%,PABA does not block UVA at all,Melanoma range peak-,360 nm(UVA),Vitamin D and sun-screen,No SPF,SPF 8,95%,SPF 8 reduces Vitamin D production by 95%,SPF 15 reduces Vitamin D production by 99%,Matsuoka,JCEM,1987,皮肤黑色素瘤的发生率随着防晒霜产品的升级而增加,GIOP,如何预防,改善生活方式,（禁烟、减少饮酒量）,合理的营养和足够的钙摄入,尽可能减少糖皮质激素用量,隔日疗法？,局部或吸入使用,适当进行负重和增加肌力的功能锻炼,当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始,3,个,W,，,Why what when,，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,UCSF-SICCA,国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南,2001年,美国（风湿病学会）,2001年,澳大利亚（骨质疏松协会）,2002年,英国（皇家内科医师学会）,2004年,美国（美国医学会）,2006年,比利时（骨科学会）,2006年,中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）,2007年,欧洲风湿病学会,2010年,美国风湿病学会,2012年,国际骨质疏松基金会,高危险度,激素,5mg/d,小于,1,个月,阿仑膦酸盐；利塞膦,酸盐；唑来膦酸,激素,5mg/d,小于,1,个月,或任意剂量使用大于,1,个月,阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；,唑来膦酸或特立帕肽,商议评估那些开始或正在,接受激素治疗的危险因素,确定患者危险种类,低危险度,激素,7.5mg/d,无药物治疗推荐,激素,7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦,酸盐；唑来膦酸,中等危险度,激素,7.5mg/d,阿仑膦酸盐或利塞膦,酸盐,激素,7.5mg/d,阿仑膦酸盐；利塞膦,酸盐；唑来膦酸,监护接受普遍激素治疗的患者,绝经后女性和,50,岁以上男性治疗建议,对开始或,正在使用,激素的患,者的危险,度评价及,建议,有脆性骨折,无支持,推荐的数据,无脆性骨折,无怀孕可能的女性,及小于,50,岁的男性,有怀孕可能的,女性,激素使用,3,月,如果泼尼松,7.5mg/,日,阿仑膦酸钠,利塞磷酸钠,唑来膦酸,泼尼松,3,月,阿仑膦酸钠或,利塞磷酸钠；唑来膦酸,或特立帕肽,在患者使,用激素期,间进行监,测,绝经期前女性和,50,岁以下男性治疗建议,给,40,岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素,D,是更大的犯罪,2013,年最新中国,GIOP,治疗指南,CRA,指南第二阶段南京会议参加人员,(20,人,),27,徐苓,北京协和医院,妇 科,夏维波,北京协和医院,内分泌科,翟所迪,北京大学第三医院临床药物研究中心,药剂科,邢昌赢,江苏省人民医院,肾内科,袁伟杰,上海市第一人民医院,肾内科,栗占国,北大人民医院,风湿科,张奉春,北京协和医院,风湿科,孙凌云,南京鼓楼医院,风湿科,邹和建,上海华山医院,风湿科,王国春,中日友好医院,风湿科,張學武,北大人民医院,风湿科,古洁若,广州中山大学附属第三医院,风湿科,朱 平,西安第四军医大学西京医院,风湿科,赵 岩,北京协和医院,风湿科,刘湘源,北京大学第三医院,风湿科,胡大伟,上海交通大学附属仁济医院,风湿科,赵东宝,第二军医大学附属长海医院,风湿科,蒋 颖,北京协和医院,风湿科,黄向阳,四川大学华西医院,风湿科,周惠琼,中日友好医院,风湿科,15,人,5,人,9,人,6,人,专家们形成的,8,条共识,对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险,评估,GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能,减少,GC使用剂量和时间,对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予,生活方式,的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒,对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予,补充,钙剂和普通或活性维生素D,对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任,一项,骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量,7.5mg/d,且超过,3个月,，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加,用双膦酸盐治疗,对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在,两项,或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式补充钙剂和普通或活性维生素D，并加,用双膦酸盐,治疗,对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，,建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗,在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的,不良反应,并作相应处理,28,中国版,GIOP,诊疗路线图,有,1,项以上风险因素或,FRAX,评估为低骨折风险,GC18 years,Non-hypertensive,0 25 50 75 100 125 150,(nmol/L),心血管疾病,In Heart Failure,Myocardium contains VDR and calcitriol-dependant Ca binding protein,Calcitriol can correct impaired contractility that is observed in an artificially low vitamin d environment,In Overall Cardiovascular Risk,From the Framingham Offspring cohort,25(OH)Vitamin D levels were measured and followed prospectively,2x increased risk of 1,st,CV event with 25OHD level 15ng/mL,almost,3x higher among pts with HTN,0 25 50 75 100 125 150,Evidence base,Prevention of,rickets/osteomalacia,reference range,“normal”,calcium absorption,falls/neuromuscular function,multiple sclerosis,fibromyalgia,type I diabetes,insulin sensitivity,cardiovascular disease,periodontal disease,various cancers,tuberculosis,?,(nmol/L),Vitamin D,水平参考值,25(OH)D Level,ng/ml,nMol/L,缺乏,less than 8,less than 20,不足,8-20,20-50,正常,20-60,50-150,过高,60-90,150-225,中毒,greater than 90,greater than 225,Copyright 2008 The American Society for Nutrition,Yetley EA,AJCN 2008;88:558S-564SVit.D,缺乏的流行病学资料,Doctors=32%(deficient),Medical Students=42%(deficient),African American Women-child Pregnant women=42%,Pregnant women=76%(insufficient),Young Girls=48%(deficient),Elderly=80%(insufficient),Obese=80%(insufficient),Vit.D,缺乏的流行病学资料,可能的原因,?,Location,latitude,Sunscreen,Skin pigmentation,reason for health care disparity?,Clothes covering skin,Uniforms?,Burqas?,Aging skin,Ozone in atmosphere,Lack of adequate dietary sources,Vitamin D,换算,(units),Micrograms,1 mcg,10 mcg*,250 mcg,1.25mg,2.5 mg,7.5 mg,Units,40 units,400 units*,10 000 units,50 000 units,100 000 units,300 000 units,*,Ad Cal D3 and Calcichew D3 Forte,Vitamin D,剂量,150 IU raises 25(OH)D 1 2.5 nmol/L,1000 IU raises 25(OH)D 17 nmol/L,1500 IU raises 25(OH)D 25 nmol/L,2000 IU raises 25(OH)D 33 nmol/L,临床推荐,Baseline values,Dose,62-80 nmol/L 1,000 IU/daily,37-62 nmol/L 2,000 IU/daily,37nmol/L 3,000 IU/daily,会不会维生素,D,中毒？,健康成人补充,5,000,10,000 IU/d,持续,4,5,月没有升高血钙和尿钙水平,我国制定维生素,D,可耐受最高摄入量为,20g,（800IU)。,阿法迪三,-,与骨化三醇的比较,阿法迪三,骨化三醇,化学结构,1,(OH)D,3,1,25(OH),2,D,3,血,D,激素水平,持续、平稳,持续时间短、脉冲式,骨组织中浓度,高,低,高钙血症发生率,低,高,每盒零售价和治疗天数,51,元,（,0.25ugX20#),=10,天,78,元,（,1ugX10#,）,=10,天,67,元,(0.25ugX10#),=5,天,日均费用,5.1-7.8,元,13.4,元,小时,08,00,12,00,16,00,20,00,24,00,04,00,08,00,12,00,服用骨化三醇,服用阿法迪三,血浆,D,激素水平,Ogata E.Bone and Mineral,1990;9:229-232.,阿法迪三,形成的,D,激素,（,1,25,（,OH),2,D,3,）,水平更持续、稳定,阿法迪三,服用后经生理作用转化为,D,激素，体内,D,激素更持续、稳定,骨化三醇本身就是,D,激素，,D,激素直接进入血循环，体内,D,激素水平呈脉冲式，不稳定。容易引起血钙波动和中毒,毒性阈值,治疗阈值,Elizabeth S,et al.N Engl J Med,2004,35:767-776,Gallagher JC,et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28,Gorai I,et al.J Bone Miner Metab.2010 Mar,28(2):76-84,Ringe JD,et al.Rheumatol Int.2007,27(5):425-34,阿法迪三,发生高尿钙症的几率低,研究,治疗药物,病例数,服用剂量,高尿钙发生率,Elizabeth S,et al.2004,骨化三醇,74,0.5,g,/,天,27%,Gallagher JC,et al.2001,骨化三醇,144,0.5,g,/,天,26%,Gorai I,et al.2010,阿法骨化醇,44,1,g,/,天,9%,Ringe JD,et al.2007,阿法骨化醇,30,1,g,+500mg,钙,/,天,13%,阿法迪三,更针对骨组织,使用阿法迪三后的,D,激素,-,骨,/,血液比值是骨化三醇的,2,倍,在骨组织中浓度更高，亲和力更强，比骨化三醇对骨组织的疗效更强,用药后的时间,(,小时,),相对分布比,24,0.3,0.2,0.1,0,48,72,96,0,骨化,三醇,阿,法迪三,骨中的放射活性 血浆中的放射活性,比值,Orimo H.Akt Rheumatol 1994;19:27-30.,骨组织中成骨细胞中含有,25,羟化酶，能将阿法迪三转变为,D,激素（,1,25,（,OH),2,D,3,）,，,然后直接在骨组织中发挥作用,人未老，它已衰,大脑、肺、皮肤,20,岁起,肌肉,30,岁起,生殖系统、骨骼、乳房,35,岁起,心脏、眼睛、牙齿,40,岁起,肾脏、前列腺,50,岁起,肠道,55,岁起,味嗅觉,60,岁起,膀胱,65,岁起,肝,70,岁起,总 结,激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面,结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节,维生素,D,和钙剂是防止骨松的基础措施,重视,Vitamin D,水平的监测和,Vitamin D,的补充治疗,谢谢大家,