替罗非班在急性冠脉综合症中的应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,替罗非班在急性冠脉综合症中的应用,薛书峰,郑州大学附属洛阳中心医院 心内科,主 要 内 容,替罗非班究概述,替罗非班研究及指南推荐,STEMI,患者急诊介入治疗,NSTE-ACS,患者的介入治疗,ACS,的早期药物保守治疗,关于安全性的考虑,2010-7-31,2,PCI,术后,MACE,风险和治疗期间血小板抑制率密切相关,-GOLD,研究,Steinhubl SR,et al.Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention:results of the GOLD(AU-Assessing Ultegra)multicenter study.Circulation,2001 May 29;103(21):2572-8,急性心肌梗死部分患者对氯比格雷治疗反应低下,Gurbel et al.Circulation.2003;107:2908-13,药物抵抗发生率,心衰患者,:,56%,David CS,2002,稳定性心绞痛患者,:,29.2%,Gum PA,2001,急性心梗患者,:,35-40%,Kjell A,2003,阿司匹林抵抗发生率,约,10-63%,的患者接受常规氯吡格雷治疗（300,mg,负荷剂量继以75,mg/d,维持）时不能达到足够的抗血小板作用。,氯吡格雷抵抗发生率,Gurbel PA,et al.Circulation.2003;107:2908-2913.,Angiolillo DJ,et al.J Invasive Cardiol.2004;16:169-174.,Lau WC,et al.Circulation.2004;109:166-171.,Mobley JE,et al.Am J Cardiol.2004;93:456-458.,Lepantalo A,et al.Eur Heart J.2004;25:476-483.,Matetzky S,et al.Circulation.2004;109:3171-3175,临床研究给我们提示：,常规双联抗血小板药物治疗的血小板抑制率,60%,，不能有效降低,MACE,事件,强化抗栓，需要更强有力的抗血小板药物,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,恒康,（盐酸替罗非班氯化钠注射液）,凝血酶,胶原,5-,羟色胺,肾上腺素,ADP,TXA,2,活化的血小板,COX,抑制剂,ADP,受体,拮抗剂,Gp IIb/IIIa,受体,血小板活化,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂主要抗血小板药物作用机制,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,最快速 最直接 最完全 抑制血小板聚集,White HD.Am J Cardiol.1997;80(4A):2B-10B.,GPIIb/IIIa,血小板聚集的必经之路,ADP,Epinephrine,Collagen,Thrombin,AA,TxA,2,GP IIb/IIIa Expression,Fibrinogen Binding and,Platelet Aggregation,GP IIb/IIIa Expression,GPIIb/IIIa,的作用机理,Aciximab,Eptifibatide,Tirofiban,结构,鼠人,IgG,嵌合体,环肽,KGD,小分子非肽,RGD,分子量,(,道尔顿,),5000,800,500,GPb/a,选择性,差,较强,较强,化学计量法,1.5:1,100:1,100:1,血浆半衰期,10-15,分钟,1.5-2.5,小时,1.5-2.5,小时,受体抑制可逆性,差,(,输注血小板,),较强,(,停药,),较强,(,停药,),出血发生率,多,较少,较少,血小板无力症,相对较多,少,少,安全性,相对较差,相对较好,相对较好,价格,昂贵,相对较低,相对较低,适应症,(FDA),PCI,ACS;PCI,ACS;PCI,三种静脉,GPb/a,受体抑制剂的比较,关于盐酸替罗非班注射液,（恒康,）,10,尽早应用，获益更多,停药,1.5-4h,血小板功能即可恢复,5min,血小板抑制率超过,93%,药物治疗同样获益,替罗非班中国专家共识推荐用法用量,静脉内给药：,PCI,患者：建议起始推注剂量,10-25,g/kg,（,3min,内），维持滴速,0.075-0.15,g/kg/min,，通常维持,36h,，可适当延长。,非,PCI,患者：起始,30min,，滴注速度,0.4,g/kg/min,，维持滴速,0.10,g/kg/min,，维持,48-108h,。,冠脉内给药：,PCI,术中冠脉内推注,10-25,g/kg,，可分次推注；维持滴速,0.075-0.15,g/kg/min,，通常维持,36h,或适当延长。,一.STEMI 急诊介入治疗,13,一,.STEMI,急诊介入治疗,ON TIME-2,On,going,T,irofiban,I,n,M,yocardial Infarction,E,valuation,在救护车或转诊中心被确诊为急性心梗,(STEMI),ASA+600 mg Clopidogrel+UFH,冠脉造影,替罗非班,安慰剂,导管室,冠脉造影,必要时使用替罗非班,持续使用替罗非班,*,N=984,6/2006-11/2007,PCI,*Bolus:25 g/kg&0.15 g/kg/min infusion,Hamm CW et al.Abstract 413-5.Presented April 1,2008,at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago,IL.,转运,Ongoing Tirofiban In Myocardial Infarction Evaluation,Results:Primary Endpoint 主要终点事件,Residual ST deviation at 60 min.,60分钟的ST段残留移位,mean SD,Placebo,Tirofiban,p-value,可读,ECG,94.1%,95.5%,0.358ST,段残留移位,4.8 6.3,3.3 4.3,0.002,3mm,的,S,T,段残留移位,44.3%,36.6%,0.026,正常心电图,30.2%,37.3%,0.031,Hamm CW et al.Abstract 413-5.Presented April 1,2008,at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago,IL.,15,累积ST段移位与时间的关系,Hamm CW et al.Abstract 413-5.Presented April 1,2008,at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago,IL.,P=0.84,P=0.028,P=0.022,P=0.02,ON TIME-2,2010-7-31,16,30天和1年的无事件生存率,Hamm CW et al.Abstract 413-5.Presented April 1,2008,at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago,IL.,ON TIME-2,P=0.007,100%,95%,90%,85%,80%,0 90 180 270 360,时间（天）,替罗非班,安慰剂,P=0.012,90%,80%,70%,60%,50%,40%,0 5 10 15 20 25 30,时间（天）,替罗非班,安慰剂,00000,00000,00000,2010-7-31,17,MACE与出血事件发生率,Hamm CW et al.Abstract 413-5.Presented April 1,2008,at the American College of Cardiology 57th Annual Meeting in Chicago,IL.,ON TIME-2,联合终点：,Death/MI/TVR/Stroke/Thromb bailout,2010-7-31,18,ON TIME-2,的提示,提前,应用,高负荷剂量,的替罗非班对ST,EMI,是安全有效的,可显著提高近期和远期生存率,不增加出血风险,急性ST段抬高型心肌梗死,计划采取直接,PCI,的患者，无论是否提前使用氯吡格雷，都可以联合使用一种,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂（没有提前使用氯吡格雷的,IIa A,；提前使用氯吡格雷,IIa B,）,对于计划行直接,PCI,，且无使用禁忌的患者，可常规使用一种,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂,（,IIb B,),2012 ESC STEMI GUIDELINE,2011 ACC PCI GUIDELINE,2010-7-31,20,2012 ESC STEMI GUIDELINE,对于高缺血风险拟进行转运,PCI,的患者可考虑上游使用,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂（区别于导管室内应用）（,IIb B,）,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂的使用应充分评估患者缺血和出血风险的净获益。联合肝素时，应调整肝素的使用剂量（,5060U/kg,）,2012 ESC STEMI GUIDELINE,急性,ST,段抬高型心肌梗死,STEMI,患者用药时机推荐,推荐内容,证据级别,证据水平,来源,行转运,PCI,的高危患者，可以考虑上游（与导管室相比）使用替罗非班,b,B,2012,年,ESC,直接,PCI,患者，导管室前（急诊室、救护车）静脉,GPb/a,受体拮抗剂可能是合理的,b,B,2013,年,ACC/AHA,高危患者转运至直接,PCI,中心前上游给予,GPb/a,受体拮抗剂由于导管室给药,b,B,2014,年,ESC/EACTS,高危,STEMI,患者可在转运行直接,PCI,前给予替罗非班,2013,年替罗非班中国专家共识,二、,NSTE-ACS患者的介入治疗,23,二、,NSTE-ACS,患者的介入治疗,0.005 0.1 1 10 200,替罗非班较好 对照组较好,Marco Valgimigli,et al.,Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention:a meta-analysis of randomized trials.European Heart Journal(2010)31,3549,.,荟萃研究证实：使用替罗非班可以降低,NSTE-ACS,行,PCI,治疗患者,30,天死亡,/,心梗事件发生率，上游用药效果尤其显著,24,ASA Heparin,Thyenopiridine,Tirofiban,0.4,g/kg/min X 30 min,followed by 0.10,g/kg/min up to 12 hours,1,2,3,Intent to PTCA/stent,between 24 and 48 hours,Intent to PTCA/stent,between 24 and 48 hours,+HBD Tirofiban,Intent to PTCA/stent,between 24 and 48 hours,+Abciximab,ASA Heparin,Thyenopiridine,ASA Heparin,Thyenopiridine,High-risk,NSTEMI,ACS,Bolognese L et al.:JACC 2005,in press,EVEREST试验设计,Randomized Comparison Upstr,E,am Standard Dose Tirofiban,V,ersus Downstr,E,am High-do,S,e,T,irofiban or Abciximab in High-risk ACS Treated With PCI,25,P=0.0009,P=0.015,PCI前后TMPG,P=NS,P=0.015,P=0.0002,PCI前后,cTn-I,峰值,EVEREST研究结果,Bolognese L et al.:JACC 2005,in press,2010-7-31,26,上游,使用标准剂量替罗非班对高危,NSTEMI,患者可以改善其心肌灌注水平，减少有害心肌损害标记物释放。可降低心肌损害程度，给高危患者带来更大获益。,高剂量替罗非班可以获得和阿昔单抗相类似的临床效果。,EVEREST临床提示,Bolognese L et al.:JACC 2005,in press,Class I（I 类推荐）,（2011年）,对于确诊为中,/,高危且选择早期有创策略的,UA/NSTEMI,患者，应在入院后接受双联抗血小板治疗（,A,）。阿司匹林应在入院后就开始使用（,A,）。入院后在阿司匹林的基础上加用的另外一种抗血小板治疗可从如下方案中选择：,更新对治疗的定义更加明确：对于中,/,高危的,UA/NSTEMI,患者，,GPI,推荐明确为更适宜的、小分子替罗非班，而非阿昔单抗；增加了普拉格雷的推荐。,PCI,前：,一种静脉内,GPI,（证据级别：,A,）,静脉内,替罗非班,或依替巴肽是,GPI,首选,或氯吡格雷（证据级别：,B,）,PCI,中：,一种静脉内,GPI,（证据级别：,A,）,或氯吡格雷，如果,PCI,术前未开始使用（证据级别：,A,）,或普拉格雷（证据级别：,B,）,Class I（I 类推荐）,对于选择早期保守策略的,UA/NSTEMI,患者，如果反复出现症状,/,缺血、心衰或严重心率失常，应当施行诊断性冠脉造影,(A),。在诊断性冠脉造影,(,上游,),前，在阿司匹林和抗凝治疗基础上，还应当加用,C),：,静脉内,GPI,（,替罗非班,或依替巴肽；证据级别：,A,）,或,氯吡格雷（负荷剂量后每天维持；证据级别：,B,）,对于有高危特征但已选择保守策略的患者，推荐在做冠造的上游进行强化抗血小板治疗，此时替罗非班仍是很好的选择（,A,级证据）；此处相应氯吡格雷的证据级别由,A,调整为,B,。,2010-7-31,29,2012 ACC GUIDELINE,计划行,PCI,的中高危患者，在口服阿司匹林的基础上，可以考虑静脉加用一种,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂作为双联抗血小板治疗的选择,（,I A,）,。在,PCI,之前使用时，替罗非班相对于阿昔单抗是更好的选择,（,I B,）,，在,PCI,手术期间应该维持使用,GP IIb/IIIa,受体拮抗剂,（,I A,）,计划行,PCI,的中高危患者，术前如已口服双联抗血小板治疗且出血风险较低，可静脉加用,GP IIb/IIIa,受体拮抗剂,（,IIa B,）,2011 ACC PCI GUIDELINE,不稳定心绞痛,/,非,ST,段抬高心肌梗死,2010-7-31,30,2011ESC GUIDELINE,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂使用，在其它抗栓治疗的基础上可增加出血风险，但并不增加颅内出血的风险。,不稳定心绞痛,/,非,ST,段抬高心肌梗死,三、在ACS药物保守治疗中的应用,32,PRISM-PLUS,66%,P=001,43%,P=0.006,30%,P=0.03,P=0.34,PCI,术前早期应用,包括,PCI,、,CABG,和药物保守治疗在内,的各种治疗策略都可获益,可有效减少不良心脏事件的发生,与肝素合用增加出血风险，但无显著性差异,此处仍维持了2007年推荐，对于有高危特征但已 选择保守策略的患者，替罗非班仍然可以考虑,。,IIa,类推荐,对于选择早期保守策略的,UA/NSTEMI,患者，并且使用氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治疗后仍有复发性缺血性胸痛，在诊断性冠脉造影前可以加用,GPI,（证据级别：,C,）。,IIb,类推荐,对于选择早期保守策略的,UA/NSTEMI,患者，可以在抗凝和口服抗血小板治疗基础上加用依替巴肽或替罗非班（证据级别：,B,）。,四、关于替罗非班的安全性,四、关于替罗非班的安全性,2010-7-31,35,强化抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病的,必要,治疗措施之一,担心不良不反应而停用强化抗血小板药物无异于,因噎废食,ELISA II,：三联抗血小板并不显著增加出血风险,36,P=0.05,54%,43%,时间（天）,无事件生存率（,%,）,双联,AP,(n=163),三联,AP,(n=162),P,死亡，,n(%),1(1),1(1),1.0,心梗，,n(%),92(56),74(46),0.05,Admission,42(26),30(19),Evolving,38(23),32(20),Peri-PCI,11(7),10(6),Re-infarction,1(1),2(1),死亡,/,心梗，,n(%),92(57),74(46),0.05,卒中，,n,0,0,1.0,出血，,n(%),16(10),20(12),0.5,CABG,相关，,n(%),10(6),14(9),0.7,再次外科治疗,*,，,n(%),2(1),4(2),0.7,MACE,发生率,30,天无事件生存率,对于中高危,NSTEACS,患者,在双联抗血小板基础上加用替罗非班,可以有效提高患者的无事件生存率,且不显著增加出血风险,37,荟萃研究：,GP IIb/IIIa,受体拮抗剂与肝素联用出血发生率,%Major Bleeding Events(TIMI,标准,),联合肝素时，出血发生率和肝素的用法用量呈明显相关性，,合理的联合用药方案亟需推广。,PCI,后常规静脉肝素,（证据,1A,）,推荐是,肝素的推荐治疗剂量,GP IIb/IIIa,受体拮抗剂,UFH 5070 IU/kg,ACT 200s,UFH 60100 IU/kg,ACT:250300s,否,最新指南和研究表明：对,STEMI,、中,/,高危,NSTE-ACS,患者,应该在口服抗血小板药物的基础上给以替罗非班强化抗血小板治疗，能够降低,MACE,发生率、改善预后,上游或早期（导管室之前）应用,应是更为合理的应用时机，尤其对于,NSTEACS,的患者,替罗非班并不明显增加大出血的发生率，是,安全有效,的,替罗非班的应用范围及,2011,年指南的推荐级别已有很大提高，需要积极规范在临床推广使用,2010-7-31,39,Conclusion,病例,1,男，,41,岁，急性前壁心肌梗死，发病,6h;,未经溶栓由县医院转诊,;,于急诊科开始应用替罗非班（恒康）,静脉推注剂量,750,g,（,3min,内），,维持滴速,375,g/h;,行急诊,PCI.,前降支中段闭塞，导丝通过，见管腔内血栓大量血栓影,抽吸导管反复抽吸血栓前向血流仍未到远端,冠脉内替罗非班,500ug,静脉泵入,375ug/h,持续48h,，,10d,后复查造影，前降支再通，,TIMI3,级血流,病例,2,男，,53,岁，急性前壁心肌梗死，发病,3h;,于患者发病地点开始应用替罗非班（恒康）,起始推注剂量,750,g,（,3min,内），,维持滴速,375,g/h;,行急诊,PCI.,右冠脉近段闭塞，球囊扩张后再通，管腔大量血栓影,抽吸导管反复抽吸，冠脉内注入替罗非班,500ug,血栓影消失，达,TIMI3,级血流,病例,3,女，75岁,间断胸闷、胸痛1年，加重1周入院,糖尿病史3年，无高血压病史，无吸烟史,入院诊断：冠心病，不稳 定性心绞痛,术前,24h,起替罗非班（恒康）,维持,375,g/h,持续静脉泵入,右冠粗大，中段,95%,狭窄,植入第,1,枚支架后慢血流，替罗非班,500u,冠脉内注入后恢复,植入第,2,枚支架，血流正常,2010-7-31,51,