付芬--妊娠合并甲状腺疾病诊治指南解读.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南,南昌大学第二附属医院妇产科傅芬,中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会,合作，,遵循,“,立足国情，循证为本，求新求实，资源共享,”,的原则,，,以,ATA2011,年的妊娠和产后甲状腺疾病诊断和,处理指南为蓝本，加入我国学者的研究内容，结合我国,临床工作和妇幼保健工作的实际情况编撰本指南。,编撰原则,指南推荐级别介绍,强度分级,推荐强度涵义,A,强力推荐,。证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊,B,推荐,。有很好证据，能够改善健康的结局，利大于弊,C,不做推荐或者不作为常规推荐,。有很好证据，能够改善健康的结局，但是利弊接近均等,D,反对推荐,。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利,E,缺乏证据，或者证据质量差，或者证据自相矛盾，无法确定对健康结局的利弊,妊娠期母体甲状腺激素产生和代谢的变化,血清甲状腺素结合球蛋白（,TBG,）增加,血清绒毛膜促性腺激素（,hCG,）增加,胎盘,型、,型脱碘酶活性增加,肾脏对碘清除率增加,TBG,对妊娠期甲状腺激素水平的影响,TBG,在排卵后第,20,天开始升高，,20-24,周达高峰，维持到产后数周,TBG,水平是非妊娠时的,1.5-2,倍,血清,TT4,和,TT3,增加,血清,TT4,水平是非妊娠时的,1.5-2倍,Mandel SJ,et al.Thyroid,2005;15:44-53,hCG,对妊娠期,甲状腺激素,水平的影响,Harada A,et al.J,Clin,Endocrirol,Metab,1979;48(5):793-797,1.5,1.0,0.5,50,40,30,20,10,0,0,10,20,30,40,妊娠周数,TSH(mIU,/L),hCG(IU/L1000),妊娠期妇女甲状腺功能指标的生理改变,血清,TSH,水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ,et al.Thyroid,2005,15:44-53,+100,+50,0,-50,与未妊娠时相比较,改变的百分率,(%),10,20,30,40,妊娠时间,(,周,),孕早期,孕中期,孕晚期,TBG,TT4,FT4,TSH,Tg,&TV,妊娠期甲状腺功能评估各指标的改变,（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,一,.,妊娠期临床甲减,临床甲状腺功能减退的定义,甲状腺功能减退症（,hypothyroidism,，简称甲减）是由于甲状腺激素,合成和分泌减少,或,组织利用不足,导致的,全身代谢减低,综合征。,妊娠期临床甲减的,诊断标准,推荐,2-1,妊娠期临床甲减的诊断标准是：,血清,TSH,妊娠期参考值的上限（,97.5,th,），血清,FT410mIU/L,，无论,FT4,是否降低，均按临床甲减处理。,推荐级别：,B,中国指南推荐的参考值,试剂公司,孕早期,孕中期,孕晚期,方法,TSH,(,mIU,/L),DPC,1,0.13-3.93,0.26-3.50,0.42-3.85,化学发光免疫分析法,Abbott,2,0.03-3.6,0.27-3.8,0.28-5.07,化学发光免疫分析法,Roche,2,0.05-5.17,0.39-5.22,0.6-6.84,电化学免疫分析测定法,Bayer,3,0.03-4.51,0.05-4.50,0.47-4.54,化学发光免疫分析法,FT4(,pmol,/L),DPC,1,12.00-23.34,11.20-21.46,9.80-1820,化学发光免疫分析法,Abbott,2,11.49-18.84,9.74-17.15,9.63-18.33,化学发光免疫分析法,Roche,2,12.91-22.35,9.81-17.26,9.12-15.71,电化学免疫分析测定法,Bayer,3,11.80-21.00,10.6-17.60,9.20-16.70,化学发光免疫分析法,1,李佳,等,.,中华内分泌代谢杂,志,2008;24:605-6082.,罗军,等,.,中华围产医学杂志,待发表,.,3.,YanY,et al.Clinical Endocrinology,2011;74(2):262-269,血清,TSH,在诊断中的应用,妊娠早期,TSH,参考范围应该低于非妊娠人群,30-50%,正常人,TSH,参考范围,0.5-5.0mIU/L,部分学者提出,2.5mIU/L,作为妊娠早期,TSH,正常范围的上限,本指南没有推荐,2.5mIU/L,作为妊娠早期,TSH,正常范围的上限，而是采用,妊娠期特异血清,TSH,参考范围,1.Mandel SJ,et al.Thyroid,2005,15:44-532.,Hollowell,JG,et al.Thyroid,2005;15:72-76 3.J,Clin,Endocrin,Metab,.2007,妊娠期采用特异诊断标准诊断临床甲减发生率,高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入,4800,例妊娠处于前,20,周妇女进行研究,美国妊娠期临床甲减的患病率是,0.3%-0.5%,，,国内报告的患病率是,1.0%,Shan ZY,et al.,Eur,J,Clin,Invest,2009;39:37-42,推荐,2-3,妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育,增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险,证据肯定，,必须给予治疗,指南指出：临床甲减对妊娠结局的,危害肯定,推荐级别：,A,Abalovich,等人研究表明，妊娠期临床甲减发生,流产的风险增加,60%,Leung,等报告其发生,妊娠期高血压的风险增加,22%,Allen,等则发现临床甲减孕妇发生,死胎的风险升高,妊娠期临床甲减对,胎儿神经智力发育,也可能有不良影响,妊娠期临床甲减,增加,妊娠不良结局的,发生风险,妊娠不良结局包括早产、低体重儿、流产,妊娠期临床甲减组儿童智力发育,显著减低,纳入,62,例甲减妊娠期妇女（其中,48,例未经治疗）与相匹配的,124,例对照组。对儿童智力的评估采用瑞文儿童智力量表,-III,评估,Haddow,JE,et al.N,Engl,J Med,1999;341:549-555,妊娠期临床甲减,必须接受治疗,指南推荐：妊娠期临床甲减,必须接受治疗,妊娠期临床甲减,接受治疗,后,对儿童智力发育,无影响,Haddow,JE,et al.N,Engl,J Med,1999;341:549-555,当妊娠期临床甲减,接受有效治疗,后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，她们的胎儿也,不需要任何额外的监测措施,二、妊娠亚临床甲减,妊娠期亚临床甲减的诊断标准,推荐,3-1,妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：,血清,TSH,妊娠期特异参考值的上限（,97.5,th,），血清,FT4,在参考值范围之内（,2.5,th,-97.5,th,）,推荐级别：,A,妊娠期采用特异诊断标准诊断亚临床甲减发生率,高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入,4800,例妊娠处于前,20,周妇女进行研究,Shan ZY,et al.Eur,J,Clin,Invest,2009;39:37-42,亚临床甲减,增加,不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的,风险,推荐,3-2,妊娠妇女亚临床甲减,增加,不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险,但是由于循证医学的证据不足，对于,TPOAb,阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予,L-T4,治疗,推荐级别：,I,未经治疗的妊娠期亚临床甲减妇女,不良妊娠结局风险,显著增加,回顾性研究。共纳入,25,756,例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女，其中,404,例,(2.3%),为亚临床甲减,早产,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0.5,0.0,风险增加,风险降低,胎盘早剥,3.0,(1.1-8.2),1.8,(1.1-2.9),3.5,RR(95%CI),Casey BM,et al.,Obstet,Gynecol,2005;105(2):239-245,TSH,水平增加的孕妇流产风险,显著增高,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0.5,0.0,风险增加,风险降低,TSH,水平加倍,1.60,(1.04-2.47),3.5,流产,OR(95%CI),P,=0.033,Cohort,研究。共纳入,2497,例妇女,Benhadi,N,et al.,Eur,J,Endocrinol,2009;160:985-991,妊娠期亚临床甲减,显著增加流产发生率,国内研究，共纳入,756,例孕早期妇女。,Wang S,et al.J,Endocrinol,Invest,2012,，,35,：,322-325,亚临床甲减妇女,后代智力和运动发育评分,显著减低,在中国，回顾性调查，对,1268,例妊娠,16-20,周妇女筛查。其中亚临床甲减妇女,18,例，对其后代的智力和运动发育采用贝利量表,(,Bayley,Scale),进行研究。,Li Y,et al.,Clin Endocrinol(Oxf),2010;72(6):825-829,TSH3.93mIU/L,组后代的,智力和精神运动评分,显著降低,薛海波,等,.,中华内分泌代谢杂志,2010;26(11):916-920,本研究结果提示：孕妇,TSH,异常的切点值应当为妊娠特异参考值范围的,上限,3.93mIU/L,，而不应当是,2.5mIU/L,。,TSH,水平升高,显著增加,亚临床甲减妇女,后代智力和精神运动发育减低的,风险,薛海波,等,.,中华内分泌代谢杂志,2010;26(11):916-920,风险增加,风险降低,1.81,(1.67-5.48),MDI,评分降低,TSH 2.5-3.93mIU/L,PDI,评分降低,1.0,2.0,3.0,0.0,TSH 2.5-3.93mIU/L,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,8.66,(2.72-27.57)2.33,(1.29-6.99),6.27,(2.03-19.34),OR(95%CI),vs,TSH2.5,mlU,/L),。对研究对象的后代在,20-30,月龄时进行智力和运动发育指数测评,二、妊娠亚临床甲减的治疗,妊娠期临床甲减的,治疗目标,孕晚期,0.1-2.5,mIU,/L,孕中期,孕早期,0.2-3.0mIU/L,0.3-3.0mIU/L,推荐,2-4,妊娠期临床甲减的血清,TSH,治疗目标,是：,孕早期,0.1-2.5mIU/L,，,孕中期,0.2-3.0,mIU,/L,，,孕晚期,0.3-3.0,mIU,/L,。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。,推荐级别A,妊娠期临床甲减推荐,选择,L-T4,治疗,推荐,2-5,妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（,L-T4,）治疗,不给予三碘甲状腺原氨酸（,T3,）或者干甲状腺片治疗,推荐级别：,A,妊娠期亚临床甲减伴,TPOAb,阳性者,推荐给予,L-T4,治疗,一项,RCT,研究表明对于妊娠,9,周亚临床甲减伴,TPOAb,阳性妇女给予,L-T4,干预,，,会减少不良妊娠结局,另一项,RCT,研究表明对于甲状腺功能正常（定义,TSH,妊娠特异参考值上限,75g/d,TSH8.0mIU/L,100g/d,TSH10mIU/L,母体对甲状腺激素需要量的增加,发生在妊娠,4-6,周,母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠,4-6,周，以后逐渐升高，直至妊娠,20,周达到稳定状态，持续保持至分娩。,Alexander EK,et al.N,Engl,J Med,2004;351:241-249,正在治疗中的甲减妇女，,妊娠后,L-T4,的剂量,需要增加，,大约增加,30-50%,。,11,10,9,8,7,6,0,0,10,20,30,40,妊娠时间,(,周,),游离甲状腺素指数,1.8,1.6,1.4,1.2,1.0,0.8,0.0,0,10,20,30,40,妊娠时间,(,周,),L-T4,剂量改变比例,特殊人群需要增加更多,L-T4,剂量,各组人群,L-T4,剂量累积增加的比例（与基线相比）,Loh,JA,et al.Thyroid,2009;19:269-275,由于甲状腺切除和,131,碘消融术引起的临床甲减可能需要增加更多剂量。,孕晚期,35,30,25,20,15,10,5,0,孕早期,孕中期,P,0.001,P,0.001,P,0.001,L-T4,剂量增加百分比,(%),全体入组人群,25,20,15,10,5,0,孕早期,孕中期,孕晚期,P,=0.13,P,=0.06,P,=0.016,L-T4,剂量增加百分比,(%),原发性甲减,接受过,GD,或甲状腺肿治疗的患者,70,60,50,40,20,0,孕早期,孕中期,孕晚期,P,=0.005,P,=0.008,P,=0.007,L-T4,剂量增加百分比,(%),10,30,35,30,25,20,15,10,5,0,孕早期,孕中期,孕晚期,P,0.001,P,0.001,P,0.001,L-T4,剂量增加百分比,(%),甲癌患者,甲减妇女一旦怀孕立即增加,L-T4,剂量,可,显著有效降低,孕早期,TSH,水平,Yassa,L,et al.J,Clin,Endocrinol,Metab,2010;95:3234-3241,1,5,10,15,30,0,风险增加,风险降低,妊娠期,L-T4,剂量：,100,g/d,5.6,妊娠期间初始,L-T4,校正后，,TSH0.5mIU/L,的风险,(95%CI),甲减合并妊娠后应立即,增加,L-T4,剂量,推荐,2-7,临床甲减妇女,怀孕后,L-T4,替代剂量需要增加大约,25-30%,。根据上述的血清,TSH,治疗目标及时调整剂量。,推荐级别：,B,美国波士顿的一项,RCT,研究提示，最简单的方法是：,每周立即额外增加,2,天的剂量,（即较妊娠前增加,29%,）,这种方法能够尽快有效地防止,T1,期发生低甲状腺素血症,临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？,临床甲减妇女计划怀孕，需要通过,L-T4,替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常,具体治疗的目标是：血清,TSH2.5,mIU,/L,，更理想的目标是达到,TSH1.5,mIU,/L,推荐,2-6,已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清,TSH,控制在,0.1-2.5,mIU,/L,水平后怀孕。,推荐级别：,B,妊娠前,TSH,水平,影响孕早期,L-T4,剂量的增加,研究结果显示：甲减妇女计划妊娠时，血清,TSH,正常范围,不应超过,1.2mIU/L,。,回顾性研究。纳入,53,例妊娠前已经开始服用,L-T4,的妇女进行研究,Abalovich,M,et al.Thyroid,2010;20:1175-1178,妊娠期临床甲减的监测,推荐,2-8,临床甲减孕妇妊娠,前半期（,1-20,周）,甲状腺功能的监测频度是,1,次,/4,周,在妊娠,26-32,周,应当,检测一次,血清甲状腺功能指标,推荐级别：,B妊娠前半期血清,TSH,水平监测：,1,次,/4,周,优于,1,次,/6,周,Yassa,L,et al.J,Clin,Endocrinol,Metab,2010;95:3234-3241,临床甲减孕妇产后,L-T4,剂量应降至孕前水平,妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致,产后,6,周母体血清,TSH,水平应下降至妊娠前水平，增加的,L-T4,剂量也应当相应减少,推荐,2-9,临床甲减孕妇产后,L-T4,剂量应降至孕前水平,并需要在,产后,6,周,复查血清,TSH,水平，调整,L-T4,剂量,推荐级别：,B,三、妊娠低甲状腺素血症,妊娠期单纯低甲状腺素血症定义,推荐,41,血清,FT4,水平低于妊娠期特异参考值的第,10,个,(P10),或者第,5,个百分位点,(P5),，血清,TSH,正常,(,妊娠期特异参考值的,2.5,th,-97.5,th,),，可以诊断为低甲状腺素血症,单纯性低甲状腺激素血症是指,甲状腺自身抗体阴性,推荐级别：,B,中国指南推荐的参考值,试剂公司,孕早期,孕中期,孕晚期,方法,TSH,(,mIU,/L),DPC,1,0.13-3.93,0.26-3.50,0.42-3.85,化学发光免疫分析法,Abbott,2,0.03-3.6,0.27-3.8,0.28-5.07,化学发光免疫分析法,Roche,2,0.05-5.17,0.395.22,0.6-6.84,电化学免疫分析测定法,Bayer,3,0.03-4.51,0.05-4.50,0.47-4.54,化学发光免疫分析法,FT4(,pmol,/L),DPC,1,12.00-23.34,11.20-21.46,9.80-18.20,化学发光免疫分析法,Abbott,2,11.49-18.84,9.74-17.15,9.63-18.33,化学发光免疫分析法,Roche,2,12.91-22.35,9.81-17.26,9.12-15.71,电化学免疫分析测定法,Bayer,3,11.80-21.00,10.6-17.60,9.20-16.70,化学发光免疫分析法,1,李佳,等,.,中华内分泌代谢杂,志,2008;24:605-6082.,罗军,等,.,中华围产医学杂志,待发表,.,3.,YanY,et al.Clinical Endocrinology,2011;74(2):262-269,中国妊娠妇女,FT4,参考值的,5,th,和,10,th,切点值,试剂公司,孕早期,孕中期,孕晚期,方法,5,th,10,th,5,th,10,th,5,th,10,th,DPC,1,13.46,14.30,11.66,12.21,10.40,11.10,化学发光免疫分析法,Abbott,2,12.95,13.18,10.44,11.03,10.38,10.92,化学发光免疫分析法,Roche,2,13.72,14.07,10.25,10.54,9.57,9.99,电化学免疫分析测定法,Bayer,3,12.10,12.7,10.80,11.70,9.60,10.30,化学发光免疫分析法,1,李佳,等,.,中华内分泌代谢杂,志,2008;24:605-6082.,罗军,等,.,中华围产医学杂志,待发表,.,3.,YanY,et al.Clinical Endocrinology,2011;74(2):262-269,妊娠期单纯低甲状腺素血症,发生率高,研究结果显示：妊娠期单纯低甲状腺素血症,发生率达,25.4%,，大多发生在孕中期,Moleti,M,et alEur J Endocrinol,2009;160(4):611-617,对,220,例妊娠妇女连续测定,FT4,和,TSH,周,/,阶段,单纯低甲状腺素血症发生率,(%),孕早期,孕中期,孕晚期,80,70,60,50,40,30,20,10,0,5-12,13-19,20-26,27-33,34-,分娩,Ab+ve,Ab-ve,妊娠期采用特异诊断标准诊断低,T4,血症发生率,高于未采用妊娠特异诊断标准,流行病学调查研究。共纳入,4800,例妊娠处于前,20,周妇女进行研究,Shan ZY,et al.,Eur,J,Clin,Invest,2009;39:37-42,四、妊娠甲状腺抗体阳性,五、甲状腺自身抗体阳性（,Positive thyroid,autoantibodies,）,5-2,甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清,TSH,。妊娠前半期，血清,TSH,应该每,4-6,周检测一次，在妊娠,26-32,周至少检测一次。如果发现,TSH,升高超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予,L-T4,治疗。,B,推荐条款,五、甲状腺自身抗体阳性（,Positive thyroid,autoantibodies,）,甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的,RCT,研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。,C,ThangaratinamS,etal,:Association between thyroid,autoantibodies,and miscarriage and preterm birth:meta-analysis of evidence,英国伦敦女王玛丽大学，健康科学中心,甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析,原始资料：,抗体与流产,：,31,项研究（,19,项队列研究，,12,项病例对照），,N=12,126,；,抗体与早产,：,5,项研究，,N=12,566,妊娠甲状腺抗体阳性,BMJ,，,2011,，,342,：,d2616,甲状腺自身抗体与流产、早产：荟萃分析,抗体与流产：,28/31,项研究显示，抗体与流产相关。,抗体阳性组，流产的发生率,3,倍增高，,OR,值为,3.90,抗体与早产：抗体阳性组，早产,2,倍升高，,OR,值,2.07,。,补充,L-T4,使流产减少,52%,（,2,项研究），使早产减少,69%,（,1,项研究）,Thangaratinam,S,BMJ 2011,，,342,：,d2616,妊娠甲状腺抗体阳性,Tao FB,：,JCEM,，,2011,，,96,：,3234-3241,妊娠亚甲减、低,T4,血症：出生缺陷,妊娠结局,甲状腺病变,患病率（,%,）,对照 组（,%,）,OR,自发性流产,单纯高,T4,血症,6.7,1.3,6.02,胎儿死亡,临床甲减,111,0.8,44.24,流产,临床甲减,22.2,2.2,44.24,循环系统畸形,临床甲减,11.1,1.3,10.44,低体重儿,临床甲减,14.3,1.8,9.05,早产,亚临床甲减,12.8,4.1,3.32,呼吸窘迫综合征,亚临床甲减,15.4,4.7,3.65,视力发育障碍,亚临床甲减,5.1,1.0,5.34,神经发育障碍,亚临床甲减,2.6,0.2,10.49,低体重儿,低,T4,血症,7.0,2.3,3.55,听力发育不良,临床甲亢,5.6,0.5,12.14,免费孕前优生健康检查项目,温家宝总理在,2012,年,政府工作报告,中指出：,“,将免费孕前优生健康检查试点范围扩大至,60%,的县（市、区）。,检查项目（,15,项）：,阴道分泌物 血常规 尿常规 血 型 血 糖,肝功能 乙肝五项,肌酐 甲状腺功能 梅毒螺旋体,巨细胞病毒抗体 弓形体抗体 风疹病毒 妇科超声,五,.,妊娠甲状腺疾病筛查,推荐条款,妊娠期甲状腺疾病筛查,(Screening),筛查高危妊娠人群有,30-80%,的甲状腺疾病漏诊,A,11-2,成本效益分析显示，筛查整个妊娠人群优于不筛查,B,推荐条款,妊娠期甲状腺疾病筛查,(Screening),根据我国国情，本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清,TSH,、,FT4,、,TPOAb,。筛查时机选择在妊娠,8,周以前。本指南支持在怀孕前开展甲状腺指标筛查，经有效治疗后再择机怀孕。,A,筛查的理由,育龄妇女高发,：,最近完成的十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查显示，育龄妇女（,n=4438,）的临床甲减、亚临床甲减和,TPOAb,阳性的患病率分别为,0.77%,，,5.32%,，,12.96%,妊娠妇女高发,：,我国妊娠前半期妇女筛查临床甲减、亚临床甲减和,TPOAb,的患病率分别为,0.6%,、,5.27%,和,8.6%,；,负面作用,：,妊娠妇女临床甲减、亚临床甲减和,TPOAb,阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在不同程度的负面影响；,筛查的理由,诊断手段：,血清,TSH,、,FT4,、,TPOAb,，价格便宜，广泛可得，指标可靠,治疗手段,：,L-T4,经济、有效、安全,患者筛查治疗意愿强烈：,我国的国情、政府项目,成本,-,效益分析：,筛查优于不筛查,谢谢,