新活素在ICU应用科室例会.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新活素在ICU应用-科室例会,ICU常见心血管疾病类型,合并缺血性心脏病患者约,占到ICU所有患者的,29%,1、具有并发症的急性心梗和不稳定心绞痛,2、合并呼吸困难或者需要血流动力学支持的急性充血性心衰,3、血流不稳定性的心包填塞,4、心源性休克和心脏骤停,5、主动脉夹层动脉瘤,6、高血压危症状,ICU中病患是在其他疾病基础上并发心血管系统问题，其,本质问题绝大多数是血流动力学层面,ICU/CCU监护中,心功能不全,和肾功能衰竭,是病人死亡和并发症的主要原因。,改善患者临床症状、改善患者预后,减少并发症的发生、减少严重不良反应,ICU/CCU中常见并发症,治疗策略,临床表现,治疗策略,rhBNP,拮抗,RAAS,系统,血流动力学紊乱,心脏收缩舒张,功能改变,肾功能损伤,纠正血流动力学,改善心功能,增加心排量,改善肾脏功能,扩血管,强心 利尿,急性心,衰,的救治原则及常规治疗药物,改善心衰症状体征,纠正血流动力学紊乱,排除多于体液,保护肾脏功能,降低再住院率,降低近期和远期死亡率,强心剂,(,西地兰,/,多巴酚丁胺,),利尿剂,(,速尿,),扩血管药,(,硝酸甘油,/,硝普钠,),救治原则,rhBNP,新活素,D,R,I,M,K,R,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,重组人脑利钠肽（新活素）,DNA,基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂,32,个氨基酸,分子量：,3464 Da,与内源性脑利钠肽 具有相同 的氨基酸排序、空间结构和生物活 性，因此具有相同的作用机制,。,新活素,-,作用机制,cGMP,新活素,中性肽链内切酶,GC,RA,RC,cGMP,GTP,选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经,内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护,PKG,-1,新活素治疗,ADHF,的药理机制,rhBNP,D,R,I,M,KR,G,S,S,S,S,G,L,G,F,C,C,S,S,G,S,G,Q,V,M,K,V,L,R,R,H,K,P,S,整合,/,调节性平衡的血管扩张作用，利尿排钠，降低心脏负荷,选择性扩张冠脉血管床，改善缺血状态下心肌的微循环血供,显著降低心肌耗氧，无正性肌力和正性心率作用，无致心律失常,明显抑制交感神经系统、,RAAS,的恶性上调,迅速纠正血流动力学紊乱，改善 呼吸困难，抢救心衰患者生命,遏制循环神经内分泌系统过度激 活，保护肾脏，改善远期效果,扩张肾脏血管，提高肾小球滤过率，增加尿量,一、迅速纠正血流动力学紊乱,随机双盲对照试验研究,*与基线比较,P 0.01,与基线比较,P 0.05,HR,RAP,PCWP,SVR,CI,SVI,对照组,(n=4),脑利钠肽,(n=12),60,40,20,0,20,40,60,与基线比较的变化,(%),*,16,例患者随机分组，连续静脉滴注,4,小时,rhBNP,明显扩张冠脉血管,给药前基线值,脑利钠肽给药后,5,分钟,冠脉内多普勒血流图,(n=10),Andrew D.Michaels et al.,Circulation.2003;107:2697-2701,二、利钠排尿，对,K,+,及,SCr,无影响,资料来源：,Marcus LS et al.Circulation.1996;94:3184-3189.,尿钠,(mEq/hr),尿量mL/hr),尿钾,(mEq/hr),肌酐清除率,(mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,对照,脑利钠肽,P0.05,P0.05,P0.05,BNP,增加速尿的利尿效果,速尿,速尿,+,脑利钠肽,BL,组：速尿,(1mg/kg/h),，,IV 90min,Low,组：速尿,(1mg/kg/h),脑利钠肽,(2pmol/kg/min),，,IV 45min,时,High,组：速尿,(1mg/kg/h),脑利钠肽,(10pmol/kg/min),，,IV 45min,时,Rec,组：上述连续两种剂量脑利钠肽,给药后,(90min),肾小球滤过率,尿量,尿钠排泄,脑利钠肽能增强利尿药,的利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率,三、抑制神经内分泌系统过度激活,新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素,-1,的过度分泌,四、天然抗心脏重塑剂,Nppb,Nppb,Nppb,Nppb,Npr,+/+,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr1,-/-,Npr,+/+,敲掉小鼠染色体上的,BNP,基因，,与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况,。,敲掉,A,受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图,F,为镜下放大,400,倍，出现大块心肌坏死组织。,VMAC试验,(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure),急性充血性心力衰竭的扩血管治疗,迅速降低肺毛细血管楔压,PCWP：肺毛细血管楔压,*与对照组比较，P 0.05,与硝酸甘油组比较，P 0.05,对照组,硝酸甘油,脑利钠肽,15 min,30 min,*,*,*,*,*,PCWP绝对值(mm Hg),1,h,2 h,3 h,BL,18,20,22,24,26,28,30,PCWP变化值(mm Hg),15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,BL,10,7,4,1,*,VMAC Investigators.JAMA.2002;187:15311540.,PAP=肺动脉压;PVR=肺循环血管阻力,BL,1,2,3,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,*,*,*,*,*,收缩期,PAP,变化,(mm Hg),时间(h),舒张期PAP变化,(mm Hg),BL,15,30,1,2,3,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,时间(h),*,*,*,平均PAP变化 (mm Hg),BL,1,3,6,5,4,3,2,1,0,*,*,*,*,*,时间(h),2,平均PVR变化 (dynes-s-cm,-5),BL,1,3,40,30,20,10,0,10,20,30,*,时间(h),*,*,2,迅速降低PAP和PVR,VMAC Investigators.JAMA.2002;187:15311540.,VMAC,试验不良反应,不良事件,脑利钠肽,(n=204),硝酸甘油,(n=143),安慰剂,(n=142),p,值,总不良事件,36(18%),39(27%),20(14%),0.015,头痛,11(5%),17(12%),3(2%),0.003,不良事件,脑利钠肽,(n=273),硝酸甘油,(n=216),p,值,总不良事件,140(51%),146(68%),0.001,头痛,21(8%),44(20%),0.001,试验期间不良反应发生率：,治疗,24h,内不良反应发生率：,脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但,起效速度更快,脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油,更迅速、更显著,低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）,VMAC试验结 论,新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、,慢性心力衰竭急性发作的安全性,和疗效的,2160例IV期临床试验,IV期临床,-,参与单位,八个中心,牵头人,北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）,胡大一教授,上海中心（上海、合肥）,葛均波教授,广东中心（广东、广西、海南）,林曙光教授,东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）,李为民教授,湖南中心,赵水平教授,浙江中心,王建安教授,湖北河南中心,黄从新教授,福建中心,浦晓东教授,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床,-,试验方案,组别,给药剂量,给药时间,试验组,1,0.01g/kg/min,24,小时,试验组,2,0.01g/kg/min,48,小时,试验组,3,0.015g/kg/min,24,小时,试验组,4,0.015g/kg/min,48,小时,用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。,IV期临床,-,试验结果,2160,例疗效评价,患者,呼吸困难,均,显著改善,（,P0.01,）,用药后，,PCWP,显著降低,（,P0.05,）,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,NT-proBNP,用药,24hr,降低,40.29%,LVEF,用药,30,天后,+12.08%,用药,5-7,天,+76.59%,24,小时尿量,IV期临床,-,试验结果,2160,例疗效评价,本研究中，新活素用药,24h,，,87.37%,患者全身症状得到缓解,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,89.42%,83.68%,87.76%,83.88%,IV期临床,-,试验结果,2160,例安全性评价低血压总发生率为,1.44%,；,治疗结束时，0.015,g,(,24h,),组肌酐较基线显著下降；,治疗,5-7,天后，其他给药组,与基线相比，肌酐显著改善（,P,0.05）；,胡大一,等,.,中华心血管病杂志,2011,39(4),305-308.,IV期临床,-,结论,新活素,迅速降低患者,PCWP,，,有效,改善患者血流动力学,；,用药,30min,起,显著缓解呼吸困难,，改善全身症状；,与利尿剂合用可,显著增加尿量,；,显著,降低患者,NT-proBNP,水平,，改善治疗及预后；,低血压发生率为,1.44%,，低于说明书中的,1.9%,；,不影响患者肾功能，研究观察到,降低患者肌酐水平,的现象,本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。,ASCEND-HF,试验,(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure),脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的,临床安全性及疗效评价,新活素对患者肾功能的影响,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications,in Patients With Decompensated Heart Failure),脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗,国家卫生资源的作用,N=216,美国国立医院,Thomas L,et al.,缩短心脏监护时间降低致死性不良反应发生率,卫生资源消耗,非脑钠肽组,(n=108),脑钠肽组,(n=108),P,值,平均住院时间,(,小时,),CCU,特护病房,105.3 114.3,82.6 109.4,0.03,不良反应事件发生率,(%),房颤,38(35),21(19),0.03,肾功能不全,40(37),27(26),0.04,新活素（,rhBNP,）,三大指南,权威推荐,早期、及时、适量使用，预后更好,2007年，美国ADHERE注册研究：,ADHERE研究与,ASCEND,试验均表明,ADHF患者早期进行脑利钠肽静脉输注可改善预后，缩短住院时间,新活素用法用量,新活素用法用量,急性心力衰竭诊断与治疗指南,推荐：,负荷剂量：,1.5g/kg,，3-5分钟,缓慢、匀速推注；,维持剂量速率：,0.0075-0.015g/kg/min,，一般,3,天，不超过,7,天。,给药：先予以负荷剂量，再使用维持剂量,为保证药物稳定性，建议每支新活素,单独配制,病例简介,男性，86岁，主因发烧，伴咳嗽、咳痰、喘息1周，加重1天入院。最高体温38.9，咳嗽咳白痰，不易咳出，伴喘息不能平卧，自服头孢呋辛酯及平喘化痰等药物治疗无效入院。,查体：,T:38.9，P:133bpm，R：45次/分，Bp 180/50mmHg，端坐位，急性病容，颈静脉怒张，双肺散在干湿罗音，腹部平软无压痛，双下肢轻微水肿。,病例简介,既往史：,高血压病史,50,年平时血压无法有效控制，服用多种降压药物血压维持在,150-180/40-70mmHg,；糖尿病史,35,年，有糖尿病周围血管病变；冠心病陈旧心梗,10,余年。,病例简介,治疗：,普通病房给予抗感染、利尿、强心、平喘等治疗效果不佳，经无创通气不能改善氧合，不能改善临床症状，转入,ICU,。,诊断：,肺感染,呼衰,心衰,肾衰,心肾综合征,病例简介,经利尿治疗后尿量无明显增加，且水肿加重，心衰症状无改善。,决定给予血透加血滤治疗。并逐渐增加脱水量严格限制入量，并加强抗感染及支持治疗。此后症状明显好转。,会诊后建议加用新活素,1.5ug/kg,，后改为,0.015ug/kg/min,维持泵入。尿量增加。症状改善。,此后一直持续维持泵入，后透析频率逐渐减少至,1,次,/,周。肾功能和心功能没有进一步恶化。,（急性左心衰竭药物治疗,血管扩张药物）,rhBNP,该药近几年刚应用于临床，属内源性激素物质，与人体内产生的,BNP,完全相同。,国内制剂商品名为新活素,，国外同类药名为奈西立肽（,nesiritide,）。,主要药理作用是,扩张静脉和动脉,（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加,CO,，故将其归类为血管扩张剂。实际该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以,促进钠的排泄,，有中度,的,利尿,作用,但代谢几乎不通过肾脏进行，不增加肾脏的负荷，,中度肾功能不全的病人也可以使用；有利尿剂抵抗的患者也可以使用,；还可,抑制RAAS,和交感神经系统,，,阻滞急性心衰演变,中的恶性循环。,急性心力衰竭诊断和治疗指南（,2014,）,rhBNP,VMAC,和,PROACTION,研究表明，该药的应用可以带来,临床和血流动力学的改善,，推荐应用于急性失代偿性心衰。国内的一项,期临床研究提示，,rhBNP,较硝酸甘油静脉制剂能够,更显著地降低,PCWP,，缓解患者的呼吸困难,。,应用方法先给予负荷剂量,1.500g/kg,，静脉缓慢推注，继以,0.01,0.015g.kg,-1,.min,-1,静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。,疗程一般,3d,，不超过,7d,。,（推荐强度,a,类，证据强度,B,级）,急性心力衰竭诊断和治疗指南（,2014,）,（急性左心衰竭药物治疗,血管扩张药物）,国外脑利钠肽的指南收载,美国,2004,年,2,月 美国临床治疗指导协会,(ICSI),急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南,2004,年,5,月 美国医师继续教育协会,(CME-,TODAY),心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗,2004,年,5,月 美国联邦健康服务基金会,(UHS),急性心衰一线治疗药,2005,年,10,月 美国,ACC/AHA,收入慢性心衰指南,欧洲,2005,年,2,月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南,2005,年,5,月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南,1,、新活素在救治,急性心力衰竭,患者中，效果确切。,2,、对于容量负荷重，尿量增加后能够改善症状的患者尤其适用。,4,、副作用小，低血压不严重；肾前性的肾功能不全用药后随心功能的好转和尿量增加而好转，因此不是用药的禁忌症。,5,、,可以与血管扩张剂、包括静脉使用的血管扩张剂如硝酸酯类药物或硝普钠合用,。,6,、心衰的治疗必须采用综合措施：如,BIPAP,呼吸机正压给氧；肺部感染的控制、湿化器及祛痰药的使用；电解质平衡（钠、钾,),等。,7,、,应尽早用药。,用药体会,心力衰竭,-,神经体液的代偿和失代偿,交感神经激活,血流动力学异常,心肌重构,功能恶化、疾病进展,肾素,-,血管紧张素系统激活,代偿,失代偿,心衰症状体征加重,治疗目标,细胞因子或,血管活性因子活性异常,水、钠潴留,水肿 肺淤血,血 管 收 缩,心肌耗氧量增加,心肌氧供应降低,心肌细胞功能,障碍和坏死,血管紧张素,儿茶酚胺,毒性作用,心 肌 细 胞 凋 亡,过度氧化,心力衰竭,-,天平理论,心衰代偿期,SNS/RAAS,过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。,BNP,爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；,心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放,BNP,。,BNP,可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，,BNP,分泌增加,可,抵抗或延缓体循环和肾血管收缩,及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。,缩血管-抗利钠系统,扩血管-利尿钠系统,BNP,利钠肽,去甲肾上腺素,心衰代偿期,心衰失代偿期,BNP,分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在,严重的绝对或相对不足,，,难以代偿急剧恶化的血流动力学状态,随着对,BNP,研究的深入，人们开始利用,增加内源性,BNP,浓度,，发挥,其生理活性作用,来,治疗心力衰竭,。,BNP,利钠肽,缩血管-抗利钠系统,扩血管-利尿钠系统,心衰失代偿,血管紧张素 II,醛固酮,内皮素,加压素,去甲肾上腺素,心力衰竭,-,天平理论,谢谢！,