丁螺环酮改善精分患者认知功能.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,欧盟、美国分别宣布“大脑计划”,2013,年,1,月和,4,月，欧盟和美国分别宣布投入,10,亿欧元和,38,亿美元，启动大脑研究计划。,欧盟“人类大脑计划”,(Human Brain Project),旨在用巨型计算机模拟整个人类大脑。,美国“人脑活动图谱计划”,(Brain Activity Map Project,或称,Brain Initiative),则着眼于研究大脑活动中的所有神经元，绘制详尽的神经回路图谱，探索神经元、神经回路与大脑功能间的关系。,两项宏伟计划将极大推动神经精神领域研究技术的创新与发展，被誉为人类基因计划后最宏大的研究项目。,现代计算机精神神经学认为：,精神分裂症是,认知的脑部网络障碍,精分患者普遍存在脑萎缩,精分患者早期即可出现脑灰质萎缩,1,其中最常见的区域有：颞叶结构,包括杏仁核、海马、海马旁回、神经颞叶区域,2,1,、,Proc Natl Acad Sci.2001 Sep 25;98(20):11650-5.,2,、,Schizophr Res.2001 Apr 15;49(1-2):1-52,精神分裂症患者的大脑灰质成进展性减少,一项重要的荟萃分析表明：,随着时间的推移,精神分裂症患者总皮层灰质体积显著缩小,主要是左颞上回，左前侧颞上回，左颞横回、左颞平面和后双边颞上回首发精神分裂症患者表现出更显著的全脑灰质体积进展性的缩小,，包括额叶、颞叶和顶叶颞横回,Citation:Transl Psychiatry(2012)2,e190;doi:10.1038/tp.2012.116,精分患者海马体积缩小,患病早期即可见,海马,体积缩小,海马,中间神经元功能显著降低,精分患者执行记忆功能时,海马,活动降低,海马,损伤动物模型可复制精分的药理、解剖和行为模式,Hippocampal Pathology in Schizophrenia,海马功能障碍在精分认知损害中起重要作用,Current Opinion in Psychiatry 2003,16:149155,记忆功能的缺陷,(,颞海马功能,),精神分裂,症患者,学功能的缺陷,(,前额海马功能,),认知障碍是精分患者重要症状维度,轻度认,知缺陷,持续存在,认知缺陷,在或接近首次精分发作时,精分慢性期,在精神症状出现前,认知功能,显著下降,精分患者认知功能障碍特点,精分患者,广泛存在,认知障碍,，超过,85%,的精分患者认知功能受损比较显著,精分认知障碍有其独特病程：,常开始于发病前，并持续多年没有改善,无性别差异,不同于情感性或药物导致的认知障碍,不同个体受损程度不同,与临床状态仅轻度相关,赵靖平主译,.GABBARD,精神障碍治疗学,(2010),p 211,认知障碍是影响精分患者预后不佳的重要因素,CanJPsychiatry 2014;59(1):512,与精分患者不良临床结局相关的众多因素中：,认知功能是,目前重要的，关键的影响因素,降低患者,生活质量,影响患者,职业功能,阻碍患者,社会功能,恢复,认知功能障碍,Serper MR,et al.CNS Spectrums,1997;2:56-60.,认知损害与预后差的关系比其他任何症状都要密切,精分患者认知障碍治疗方法,药物治疗,认知修复治疗,认知提高治疗,神经可塑性为基础的听觉训练,联合治疗：认知修复和社会认知训练联合,Front Psychiatry.2014 Aug 15;5:103.doi:10.3389/fpsyt.2014.00103.eCollection 2014,有关精分患者的认知缺陷药物治疗-专家观点,精分患者的认知缺损,(CDS),也称作 精分认知损害,(CIS),目前,FDA,没有批准上市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物,目前一些研究显示 在抗精分药物基础上加用一些药物 可以改善 认知功能,目前需要进行更多大型、多中心、可重复性的研究来确证改善认知药物的疗效,尽管有诸多局限性但是我们还是认为：,越来越多的文献支持在抗精分药物基础上加用一些药物治疗可有效的改善精分患者已经存在的认知损害,CNS Spectrums 2014,19,（,2,）：,pp 142-156,神经递质系统,作用机制,发现,多巴胺,D1,激动,在氟哌啶醇或氟奋乃静用药基础上，加用右苯丙胺，可以改善工作记忆，语言，和斯特鲁普任务 功能,5-HT,5-HT1A,激动,非典型抗精神病药物加用,丁螺环酮,改善注意力和,运动操作,利培酮 和比哌立登上加用坦度螺酮，盖上语言记忆和执行功能,5-HT3,拮抗,恩丹西酮加利培酮改善视觉复现，视觉联想，和图形记忆功能,5-HT6,拮抗,Dimebon,加利培酮改善韦氏记忆量表分项和威斯康星卡片分类测验功能。,乙酰胆碱,烟碱受体激动剂,稳定剂量抗精神病药物加用尼古丁降低连续性能测试中的指令性错误和改善卡斯特鲁普试验功能。,利培酮上加用盐酸托烷司琼（,a-7,烟碱部分激动剂和,5HT3,拮抗剂）对不吸烟的,P50,听觉缺陷的患者可以改善整体的,认知缺陷，,即刻记忆和延迟记忆，,P50,缺陷改善，与认知功能的改善有关。,在稳定的二代精分药物基础上加用,alpha-7,烟碱受体激动剂,EVP-6124,，可以获得有临床意义的认知功能改善,在喹硫平或利培酮的基础上加用,alpha-7,烟碱受体激动剂,TC-5161,改善了格罗顿迷宫学习测试功能,毒蕈碱性受体激动剂,呫诺美林提高语言学习，短期记忆，列表学习，故事回忆，延迟回忆等测试功能，和改善数字跨越试验功能,乙酰胆碱酯酶抑制剂,氟哌啶醇加用多奈哌齐,改善,言语识别和言语回忆记忆功能，,在利培酮基础上添加加兰他敏（复合乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱能受体调节剂）提高了,重复性成套神经心理状态测验,中的整体评分和延迟记忆量表得分,在传统抗精分药物基础上加用加兰他敏可以提高,Rey,复杂图形测验中的认知评分,CNS Spectrums,，,2014,，,19,（,2,）：,142156,.,精分患者的认知缺陷,(CDS),也称作 精分认知损害,(CIS),治疗 精神分裂症认知缺损（,CDS,）靶点和疗效一览表,神经递质系统,作用机制,发现,谷氨酸,占据,NMDA,受体上与谷胱甘肽结合的异构体氧化还原位点,乙酰半胱氨酸改善了听觉加工功能,占据了,NMDA,受体上的异构氨基乙酸,D-,环丝氨酸部分激动剂改善了记忆巩固功能,在抗精分基础上加上,D-,丝氨酸改善了,MCCB,评分,刺激,AMPA,受体,氯氮平使用基础上加用,CX516,安帕金，改善记忆和注意力，虽然在后续的研究中在氯氮平，奥氮平，利培酮基础上使用它未能提高认知,GABA,GABA,激动剂,MK-0777,可以改善认知功能测试中功能,其他,脱氢表雄酮（,DHEA,）对神经元兴奋性，突触可塑性，和应激反应具有调节作,用。,添加脱氢表雄酮改善视觉注意力和运动技能,孕烯诺龙对神经元兴奋性，突触可塑性，和应激反应具有调节作,用。,添加孕烯诺龙改善注意和工作记忆功能,米诺环素影响细胞因子，谷氨酸，多巴胺，和小胶质细胞,。,在非典型精分药物基础上加用米诺环素改进工作记忆，认知转移和规划。,米氮平影响血清素，去甲肾上腺素能，胆碱能系统。,在利培酮基础上加用米氮平可以改善语言和即刻记忆,莫达非尼提高海马谷氨酸能活性和前额叶皮质的多巴胺活性,在抗精分药物基础上加用莫达非尼可以改善工作记忆,抗疱疹病毒特异药物,在稳定剂量的抗精分药物上添加伐昔洛韦（患者之前接触过单纯疱疹病毒）可以提高工作记忆和视觉对象学习功能,CNS Spectrums(2014),19,142156,.,治疗 精神分裂症认知缺损（,CDS,）靶点和疗效一览表,精神分裂症认知障碍发生的共性机制,World Psychiatry 2014;13:224232),在神经水平，精分发生认知障碍的共同之处 可能是,：,大脑背侧前额叶皮层 、它与其他脑区的联系 以及神经递质系统的功能受损,5-HT1A受体在认知功能调控中发挥重要作用,7,Adv Ther.2008;25(10):1037-1056.,特别是,5-HT1A,受体,在情感和,认知的,调控中发挥重要作用，这些受体主要位于,海马,锥形和颗粒状神经元以及皮质锥形神经元的突触后,5-HT1A受体激动剂改善认知的可能机制,Behavioural Brain Research,，,2008,，,195,：,98102,5-HT1A受体激动剂可促进海马神经再生,研究显示，海马区新的神经元的产生与,5-HT1A,受体直接激活相关,Neuropsychopharmacology 1999,，,21:46S51S,5-HT1A,受体激动剂丁螺环酮增加负鼠神经再生,European Neuropsychopharmacology,，,2009,，,19,：,431439,研究类容,研究对象：,共,9,个年轻成年负鼠 和,11,个老年负鼠,研究,方法,：,其中,3,个 成年 和,6,个老年负鼠，,注射丁螺环酮,3mg/kg,（生理盐水溶解）,1h,后注射腹腔内注射溴脱氧尿苷（,BrDU),（,75mg/kg),两次，间隔,2h,（,BrDU,作为标记物 可以和细胞核结合,注射丁螺环酮,3-4,周后,，动物麻醉取出大脑（切片，经过一系列的处理 也就是免疫组化染色,分析不同脑区染色阳性细胞数，其中双标记,BrDU-NeuN,代表神经元，双标记,BrDU-DCX,代表新生（不成熟神经细胞），双标记,BrDUGFAP,代表星型胶质细胞,European Neuropsychopharmacology,，,2009,，,19,：,431439,丁螺环酮可促进海马再生,动物研究,发现丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成，,如图所示,共焦放大图像,European Neuropsychopharmacology,，,2009,，,19,：,431439,丁螺环酮可促进海马再生,动物研究,发现,：,丁螺环酮可刺激负鼠侧脑室的海马齿状回和神经形成神经类细胞占新生细胞主导,European Neuropsychopharmacology,，,2009,，,19,：,431439,对照组 负鼠,丁螺环酮组 负鼠,年老对照组 负鼠,年老丁螺环酮组 负鼠,BrDU,阳性细胞数,长期使用,5-HT1A,受体激动剂丁螺环减轻了创伤性脑损伤引起的认知和组织学缺陷,J Neurotrauma.2012 Jul 1;29(10):1898-907,22,研究内容,研究对象：,96,个 雄性,Sprague-Dawley,大鼠,研究方法：,大鼠麻醉后分为,CCI,损伤组和 假性损伤 组，,在损伤后,24h,腹腔内给予丁螺环酮 不同剂量分别是,(0.010.05,0.1,0.3,or 0.5mg/kg,，一天一次,),共,3,周，对照组用盐水,评估方法：,分别在手术后,1-5,天 和,1419,天 评估运动功能（平衡,/,行走试验），空间学习和记忆功能（莫里斯水迷宫）,第,3,周 对海马,CA1/CA3,完整细胞和皮质 损伤体积进行评估,J Neurotrauma.2012 Jul 1;29(10):1898-907,丁螺环酮改善创伤性脑损伤（,TBI),引起的认知损害,空间学习功能,J Neurotrauma.2012 Jul 1;29(10):1898-907,受伤后天数,*p0.0024,0.3mg/kg,丁螺环酮 组对比其他TBI 组显著差异,*p0.0001,0.3mg/kg,丁螺环酮 组对比其他TBI 组显著差异,受伤后天数,达到平台的时间,游走距离,丁螺环酮保护创伤性脑损伤(TBI)引起组织学改变,0.3mg/kg,丁螺环酮组,显著缩小脑损伤体积,J Neurotrauma.2012 Jul 1;29(10):1898-907,损伤体积,美国有关丁螺环酮对大脑损伤治疗作用的研究,2012,年,9,月美国,印地安那大学医学和康复,医院,从美国政府获得2137500美元，在做,丁螺环酮创伤性脑损伤后有关症状疗效研究,研究概况,研究注册号：,ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01821690,研究发起者：美国印第安那大学,研究题目：丁螺环酮治疗脑创伤后患者的易激惹和攻击症状,研究类型：随机双盲安慰剂对照研究,研究时间：,2013.5-2017.12,研究分组：共,74,例，丁螺环酮,vs,安慰剂组,药物给药方法：丁螺环酮,15mg/,天起始，根据情况最大用到,60mg/,天,观察时间：,91,天,主要观察指标：易激惹评分,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01821690?term=Buspirone+for+the+Treatment+of+Traumatic+Brain+Injury+%28TBI%29+Irritability+and+Aggression&rank=1,非典型抗精神病药加用丁螺环酮可显著改善患者认知障碍,一项随机双盲安慰剂对照研究,73,例精分患者（所有患者稳定的使用抗精分药物（有利培酮，奥氮平，氯氮平，齐拉西酮）,3,个月以上，研究时继续用；随机分入,2,组：丁螺环酮组,30mg/,天（,n=36,），安慰剂组（,n=37,）,分别在基线，在治疗后,6,周，,3,个月，,6,个月 进行认知功能测试（括：,注意力，语言流行，单词学习和记忆 词语工作记忆，执行功能,Schizophr Res.2007;95:158-168.,数字符号替代试验,评分,F=3.37 P=0.02,数字符号替代试验是常规认知功能评价的指标，代表注意力和运动操作,丁螺环酮显著改善精分认知功能，优于安慰剂,Buspirone,From Wikipedia,the free encyclopedia,Pharmacology and Mechanism,临床前研究显示丁螺环酮联合褪黑素刺激新的神经元生长，也就是神经再生,。,前期临床研究丁螺环酮显示：丁可以改善创伤性脑损伤后引起的空间学习和记忆功能,。,丁螺环酮改善认知的可能机理,D2/D3 受体拮抗,丁螺环酮提高大脑皮质,DA,释放,丁螺环酮改变了,5-HT,的利用,海马突触后5-HT1A受体失活或密度降低,5-HT1A,受体功能发生适应性改变：对,5-HT,和,5-HT1A,激动剂的反应发生改变,1-pp,a2,拮抗作用,Hum.Psychopharmcol Clin Exp(2009)Published online in Wiley InterScience,丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神,分裂症,双盲、随机、安慰剂对照研究,J Clin Psychopharmacol.2010 Dec;30(6):678-82.,丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用,目的：观察丁螺环酮联合利培酮治疗慢性精神分裂症的疗效,方法：纳入,46,例精神分裂症住院患者，随机分为,2,组：,N=23人,丁螺环酮（60mg/天）,利培酮 （6mg/天）,N=20人安慰剂,利培酮 （6mg/天）,J Clin Psychopharmacol.2010 Dec;30(6):678-82.,丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用,阴性症状评分,PASS,总评分,阳性症状评分,整体精神症状评分,J Clin Psychopharmacol.2010 Dec;30(6):678-82.,丁螺环酮联合利培酮治疗精神分裂症有增效作用,结果：治疗,8,周结束后，丁螺环酮联合利培酮治疗组：,阴性症状评分、阳性症状评分、整体精神症状评分、,PASS,总分均显著改善，明显优于安慰剂对照组。,其中对阴性症状的改善优于阳性症状。,并且丁螺环酮,60mg/,天耐受性良好，未见严重不良反应。,J Clin Psychopharmacol.2010 Dec;30(6):678-82.,精神疾病患者普遍伴有焦虑症状,焦虑是精神分裂症常见的症状，与高复发和高自杀率高度相关,（,1,）,精神分裂谱疾病患者共病焦虑障碍的比例是,38.3%,，常见的是 社交恐怖症，创伤性应激障碍，以及强迫症,（,2,）,焦虑症状越重精分疾病患者临床预后越差,（,2,）,流行病学资料：,精神分裂症伴发焦虑症状,46.3%,，其中 精神分裂症与焦虑障碍的共病率为,29.3%,（,3,）,112,例精神分裂症患者中有,71,例出现焦虑症状,占,63.40%,（,4,）,偏执型精神分裂症患者共病心境障碍比例,57.%,，其中,62%,伴焦虑障碍,（,5,）,1,、,Psychiatry Res.2013 Nov 30;210(1):1-7.doi:10.1016/j.psychres.2013.07.030.Epub 2013 Aug 7.,2,、,Expert Opin Investig Drugs.2014 Nov 25:1-11.Epub ahead of print,3,、临床精神医学杂志，,2004,14,（,1,）：,9-11,4,、临床精神医学杂志,2002,，,12,（,2,）：,74,5,、,Case Rep Psychiatry.2014;2014:124564.doi:10.1155/2014/124564.Epub 2014 Sep 11,总 结,认知功能障碍是精分患者重要症状维度,精分患者的认知功能关系疾病预后和恢复,目前,FDA,没有批准上市一个治疗精分患者的认知缺陷的药物,当前很多治疗精分认知缺陷的研究：针对,DA,5-HT,NE,GABA,谷氨酸，起到一定作用,动物研究发现：丁螺环酮可以刺激海马神经再生,丁螺环酮可以缓解创伤性脑损伤（,TBI),引起的认知损害,临床研究显示：丁螺环酮联合抗精分药物可以改善认知功能,欢迎提出宝贵意见！,认知缺损是精分的重要症状维度，应该高度重视和给予有效干预，您的观点是什么？,目前还没有上市一个药物针对精分认知缺陷，针对一舒目前证据，使用一舒辅助治疗精分认知缺陷，您的观点是什么？,精分认知缺损早期就存在，持续于整个病程，早期干预应该是更利于疾病康复，在治疗早期就使用一舒协助改善认知缺损，您的观点是什么？,您支持使用一舒协助改善精分患者认知吗？更多好的建议是什么？,谢谢！,