代谢疾病和营养疾病的生化机制.ppt

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1999,）,糖尿病症状,+,任意时间血浆葡萄糖水平,11.1mmol/L(200mg/dl),或,空腹血浆葡萄糖（,FBG,）水平,7.0mmol/L(126mg/dl),或,OGTT,试验中，,2hPG,糖水平,11.1mmol/L,注：需再测一次，予以证实，诊断才成立,案例一,主诉：患者，男，,3,岁,，因“口干多饮多尿两周，发热约两天”入院。,病史：患者两周前出现口干、,多饮、多尿,，其家长未予重视。近两天出现,发热、咳嗽,，伴,消瘦,、明显乏力；经查,血糖,29.9mmol/L,，尿常规：,葡萄糖（,+,）、酮体（,+,），糖化血红蛋白,9.7%,。收入院。,既往体健，无药物过敏史。个人史和家族史无特殊。,二、病 例,查体：身高,95cm,、体重,14,公斤神清，精神一般，营养发育正常，口中闻及,烂苹果味,，皮肤弹性可，咽部充血，扁桃体,度大，无脓点，余无特殊。,辅助检查：,血糖：,29.9mmol/L,，血常规：白细胞,11.0*109,，中性,66.3%,；尿常规：,葡萄糖（,+,）、酮体（,+,）,、,PH:5.5,；糖化血红蛋白：,9.7%,；,胰岛细胞抗体（,ICA,）阳性,、胰岛素自身抗体（,IAA,）阴性、,谷氨酸脱羧酶抗体（,GAD,）阳性,诊断要点：,男，,3,岁,多饮、多尿和消瘦（三多一少），口中,闻及,烂苹果味,发热、咳嗽,随机血糖：,29.9mmol/L,尿常规：,葡萄糖（,+,）、酮体（,+,）,糖化血红蛋白：,9.7%,胰岛细胞抗体（,ICA,）阳性、谷氨酸脱羧酶抗体（,GAD,）阳性,案例二,主诉：患者，,男性，,57,岁,，因“口干多饮多食一月，加重一周”入院。,病史：患者一月前无诱因出现口干，,多饮、多尿，多食,、易饥，未予重视。近一周上述症状加重，烦渴、多饮，每日饮水量达,3000ml,左右，伴明显乏力；查,空腹葡萄糖,16.48mmol/L,，,餐后,2,小时血糖,28.16mmol/l,；尿常规：,尿糖（,+,），,酮体（,-,）；糖化血红蛋白,9.0,。,既往史：否认高血压、心脏病史，否认肝炎、结核病史，有“青霉素”过敏史。,家族史：其,姐姐有糖尿病,。,查体：,T,：,36.2,，,P,：,79,次,/,分，,R,：,18,次,/,分，,BP,：,132/83mmHg,，身高,178cm,，体重,80kg,，,BMI 25.2kg/m,2,，神清，精神可。口中无烂苹果味，无深大呼吸，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率,79,次,/,分，律齐；双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动良好。,辅助检查：空腹,C,肽,907.3pmol/l,，餐后,C,肽,2518.0pmol/l,；空腹胰岛素,8.09uIU/ml,，餐后胰岛素,41.97uIU/ml,；胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体均阴性。肝、肾功能正常；心电图示窦性心律；尿,24,小时总蛋白、白蛋白，,24,小时肌酐，尿白蛋白,/,尿肌酐正常。颈动脉彩超示：,右侧颈动脉斑块，双下肢动脉彩超示：动脉内膜增厚,。,诊断要点：,男，57,岁,多饮、多尿和多食，,BMI 25.2kg/m,2,空腹葡萄糖,16.48mmol/L,，,餐后,2,小时血糖,28.16mmol/l,尿常规：,葡萄糖（,+,）,其,姐姐有糖尿病,空腹,C,肽,907.3pmol/l,，餐后,C,肽,2518.0pmol/l,；空腹胰岛素,8.09uIU/ml,，餐后胰岛素,41.97uIU/ml,；,颈动脉彩超示：,右侧颈动脉斑块，动脉内膜增厚,临床诊断,:,病例一,型糖尿病,糖尿病酮症,病例二,型糖尿病,糖尿病血管病变,三、病因及病理机制,遗传,环境因素,自身免疫,胰岛素分泌缺陷,胰岛素作用缺陷,（一）,型糖尿病的病因及发病机制,1,、遗传学易感性,HLA,系统多态性,研究发现,1,型糖尿病的,易感基因,有,HLA,-DQ b1,链,57,位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）和,HLA-DQ A1,链,52,位精氨酸。,近年来利用,PCR,（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代,IDDM,易感基因：,IDDM2,（,11p15,）、,IDDM12,（,2q33,上的,CTLA4,）、,GCK3,（葡萄糖激酶,3,）等。,胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（,VNTR,）与,IDDM,易感性相关,2,、病毒感染及化学等环境因素启动自身免疫反应,细胞因子（,cytokine,，,CK,）对,Th1/Th2,比例的调节作用与,IDDM,有关,病毒,Th1,刺激因子,（,IL-12,）,TNF-,杀伤少量,细胞,自身抗原被提呈给,Th,生成,抗体,ICA,、,IAA,、,GAD,65,募集更多的炎性细胞,放大,细胞损伤,效应,胰岛素（,insulin,，,INS,）水平下降,主要与,细胞的,INS,分泌缺陷,、,肝糖（,HGO,）输出增多,和周围组织,胰岛素抵抗（,IR,）,等因素有关,，,现在研究发现它还与多种,基因突变,有关,。,（二）,型糖尿病的病因及发病机制,胰岛素抵抗（,IR,）,是指正常浓度的胰岛素的,生理效应低于正常,，主要表现为胰岛素抑制肝释放葡萄糖的能力及促进周围组织（主要骨骼肌）利用葡萄糖的能力下降,。,Adapted from Buse JB et al.In,Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483;Buchanan TA,Clin Ther,2003;25(suppl B):B32B46;Powers AC.In:,Harrisons Principles of Internal Medicine,.16th ed.New York:McGraw-Hill,2005:21522180;Rhodes CJ,Science,2005;307:380384.,2,型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,高血糖,肝脏,胰岛素不足,糖输出过多,胰岛素抵抗,(,葡萄糖摄取减少,),胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,胰岛,胰岛素减少,胰岛素减少,细胞,产生过多胰高糖素,细胞,产生胰岛素减少,1.,胰岛,细胞,的葡萄糖转运蛋白,2,（,Glucose Transporter2,，,GluT2,）,GluT2,基因突变和翻译错误,细胞的葡萄糖敏感性异常应答,分泌,INS,2.,肝糖,hGO,输出提高的原因,乙酰辅酶,A,丙酮酸羧化酶活性,丙酮酸脱氢酶,糖异生,3.IR,的机理大致分为三类：,（,1,）受体前因素：,INS,基因,突变，合成减少或产生异常的,INS,；,INS,降解,加速；存在外源性或内源性的,INS,抗体,；,药物,INS,拮抗激素过多。,（,2,）受体水平：,INSR,合成障碍；细胞内,转位,障碍，使膜受体减少；,亲和力,下降；,酪氨酸蛋白激酶,(PTK,）,活性降低，使,亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻；降解加速；胰岛素受体（,INSR,）,抗体,形成。,（,3,）受体后缺陷：,IRS-1,（胰岛素受体基质,IRS,）基因突变，致下游,PI-3,激酶活性降低而阻断信号通路，但纯合子只发生,IR,，无糖尿病症状；,PI3K,的表达异常 英国人中,PI3K,的,P85,亚基基因的精氨酸,409,谷氨酰胺的变异被证明与,IR,相关,周围,GluT4,的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；,糖原合酶基因定位在,19q13.3,其活性降低而使糖原减少；,葡萄糖激酶基因（,GCK-G,）突变,磺脲受体（,SUR,）调节通道蛋白活性，赋予,KATP,的磺脲反应性和,ATP,敏感性。,SUR1,基因多态性与,2,型糖尿病的遗传易感性有关,线粒体基因（,mt-G,）突变性，其突变会导致胰岛,细胞的,氧化磷酸化酶系,障碍，,ATP,产生较少，能量供应不足，影响胰岛,细胞功能，使,INS,合成和分泌功能降低,。；,mt-G,突变也累及骨骼肌的氧化磷酸化酶系，糖的无氧酵解加强，乳酸生成增多，肝,糖异生加强,，血糖升高而导致糖尿病。,其它机制,胰岛素拮抗激素,胰岛素相对或绝对不足为主要病理生理基础，胰升血糖素的作用仅可加强高血糖或为从属的次要因素。,胰高血糖素受体（,GCG-R,）基因突变突变产物,Ser40 GCG-R,与胰高血糖素（,GCG,）,亲和力,较,Gly40 gCG-R,降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导,INS,分泌的下调。,升高,FFA,和升血糖素,浓度间接介导,IR,；还可通过阻碍细胞克隆性增殖及,P130,、,P107,基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使,pPAR,功能受阻，导致,IR,分泌胰岛素,A,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在,0.5-1.0,分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续,5-10,分钟后减弱,.,反映,细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后,30,分钟左右,.,反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,（三）糖尿病胰岛素变化,各种状态下胰岛素的分泌情况,正常,T1DM,T2DM,胰岛素分泌量,时间,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,血浆,葡萄糖,水平,相对的,细胞,功能,患糖尿病的年数,型,糖尿病病期的演变,（四）糖尿病的物质代谢变化,糖代谢,肝、肌肉和脂肪组织的利用减少,肝糖输出增多,脂肪代谢,合成减少、脂蛋白酯酶活性低下,胰岛素极度缺乏时，脂肪动员增加酮症,蛋白质代谢,负氮平衡（,蛋白质分解大于合成,）,高血糖,糖代谢,周围组织（如骨骼肌、肝及脂肪组织）对葡萄糖利用,组织能量缺乏,肝葡萄糖输出,糖原,蛋白质,非糖物质,糖异生（关键酶丙酮酸羧化酶活性,）,葡萄糖,分解释放入血,（氨基酸,分解,脂肪,甘油）,脂肪分解,CO2,酮体,四、临床表现,代谢紊乱症候群：三多一少（,多食、多尿、多饮和体重减少,）,反应性低血糖,并发症（,酮症酸中毒、糖尿病肾病等,）和（或）伴发症,糖尿病,肺呼出,血酮体,消瘦,1,型,酸中毒,酮体生成,脂肪分解,蛋白质分解,糖异生,药物使用不当,暴饮暴食,各种应激反应,尿糖,+,渗透性利尿,血浆渗透压,血糖,内源胰岛素进一步缺乏,肾排出,尿酮体,+,烂苹果味,血容量,细胞内脱水,多尿,严重失水,昏迷,多饮,口渴中枢,休克,糖利用,ATP,血管组织病变,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在,0.5-1.0,分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续,5-10,分钟后减弱,.,反映,细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后,30,分钟左右,.,反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300,200,100,0,0 20 40 60 80,时间,(,分钟,),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖,=7.9mmol,pmmol/L,反应性低血糖？,胰岛素,时间,血糖,1,3,2,并发症,急性并发症,糖尿病酮症酸中毒,高渗性非酮症糖尿病昏迷,感染,慢性并发症,大血管病变,微血管病变,神经病变,眼的其他病变,糖尿病足,糖尿病慢性并发症,脑血管病,白内障、眼底改变,口腔念珠菌病,结核,冠心病,皮肤黄色瘤,肝脏脂肪沉积,体位性高,/,低血压,慢性肾脏疾病,腹泻,阳痿、阴道炎等,胰岛素性脂肪,萎缩或肥大,夏科关节,脂肪渐进性坏死,神经性溃疡,腱反射消失,骨病,大血管病变,主动脉,冠状动脉,脑动脉,肾动脉,肢体外周动脉,微血管病变,微血管是指微小动脉和微小静脉之间管脉直径在,100um,以下的毛细血管及微血管网,典型改变：微循环障碍、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。,主要累及：,视网膜、肾、,神经、心肌组织（,糖尿病肾病、,糖尿病性视网膜病变,）,神经病变,机制,主要由微血管病变及山梨醇旁路代谢增强以致山梨醇增多所致。,病变部位,中枢神经,周围神经,感觉异常,运动神经受累,自主神经,五、实验室检查,尿糖测定,血糖测定,是诊断,DM,重要依据，氧化酶法,静脉血浆测定：,3.9,6.0mmol/L,便携式血糖仪,葡萄糖耐量试验,OGTT,IVGTT,糖化血红蛋白,A,1,HbA,1,C,，可反映取血前,8,12,周血糖的总水平，约,3,6%,血浆胰岛素、,C-,肽测定,血浆胰岛素 正常空腹基础,5,20mU/L,C,肽 正常为,400pmol/L,尿微量蛋白测定,早期诊断糖尿病肾病最敏感的指标，它不仅能预测肾病的发展,而且与增生性视网膜病变及大血管疾病也有密切关系,。,ICA IAA GAD,抗体测定,治疗,方案：“五套马车”,饮食、运动、药物、糖尿病教育、自我血糖血测,糖尿病教育,认识糖尿病是终生疾病,了解糖尿病基本知识和治疗控制要求,良好生活方式,配合饮食、运动和药物治疗,学会测定尿糖、血糖,学会胰岛素注射方法,饮食控制,三步曲,第一步确立每日饮食总热量,计算标准体重,理想体重（,kg,）,=,身高（,cm,）,105,计算每日所需食物总热量,第二步：,每日所需的各营养要素的比例,第三步：合理分配餐次,高血糖对胰岛,B,细胞有毒性作用，所谓“葡萄糖中毒”。适当的节制饮食可减轻,B,细胞的负担,对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例,尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者往往为,治疗本病的主要疗法,.,A,：尽量少吃的食物,-,糖、脂肪、酒类,B,：蛋白质类，是每天重要的副食,C,：主食（淀粉类）蔬菜和适当水果,运动治疗,目的,减轻体重,改善胰岛素抵抗,控制血糖,肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者由于脂肪细胞膜上,受体,数下降,临床上呈胰岛素不敏感性,称抵抗性。当肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者经,饮食控制、体育锻炼后体质量减轻时,脂肪细胞膜上胰岛素受体数增多,与,胰岛素结合力加强而使血糖利用改善。此不仅是肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病的重要发病机制,也是治疗中必须减肥的理论依据,生活方式的改变是药物治疗（甲福明二甲双胍,(,抗糖尿病药、降血糖药,),）效果的两倍,。,药物治疗,口服药物治疗,促分泌剂,磺脲类口服降糖药,苯甲酸衍生物,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮（,TZD,）,胰岛素治疗,口服降糖药物的作用机理模拟图,高血糖,磺脲类药物,和苯甲酸衍,生物刺激胰,岛素分泌,-,糖苷酶抑制剂,延迟碳水化合物的,分解吸收,双胍抑制糖异生,及糖原分解,双胍类促进外周组织无氧糖酵解,TZD,增加外周组织对胰岛素的敏感性,种类,第一代,D860,氯磺丙脲,第二代,格列本脲（优降糖、消渴丸）,格列齐特（达美康）,格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）,格列喹酮（糖适平）,第三代,格列美脲,副作用,低血糖、肝损、粒细胞减少等,磺脲类口服降糖药,作用机制：是通过与胰腺,-,细胞表面的,磺酰脲受体,结合，此受体与,ATP,敏感的,K+,（,KATP,）通道相耦连，促使,KATP,通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，,Ga2+,内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。,近期的研究表明，不同的磺酰脲类药物与,KATP,的亲和力不同。其顺序为：优降糖,=,格列美脲,甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,.,此外，格列美脲还可以通过非胰岛素依赖的途径增加心脏葡萄糖的摄取，这可能是,葡萄糖转运因子,1,4,两种蛋白质表达作用增加所致,.,由于格列美脲对心血管,KATP,通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及,格列吡嗪,。故心血管的不良反应亦很少。,药 名 商 品 名,mg/,片,瑞格列奈 诺和龙、孚来迪,0.5,、,1,、,2,（苯甲酸衍生物）,那格列奈,唐力,60mg,、,120mg,（,D,苯丙氨酸衍生物）,口服药物治疗,非磺脲类促分泌剂,口服药物治疗,双胍类,机制,提高外周组织对糖的摄取和利用,抑制糖异生和糖原分解，降低,HGO,降低脂肪酸氧化率；提高葡萄糖的转运能力,改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗,适应症,是肥胖或超重的,2,型糖尿病人第一线药物,1,型糖尿病，应用胰岛素，血糖波动大者,口服药物治疗,葡萄糖苷酶抑制剂,适应症：可作,2,型糖尿病的第一线药物,副作用：胃肠反应，单独不引起低血糖，一旦发生应直接用葡萄糖处理,常用：阿卡波糖（拜糖平）；伏格列波糖,注意事项,服用方法,口服药物治疗,噻唑烷二酮（,TZD,）,适应症：,2,型糖尿病有胰岛素抵抗者,代表药,罗格列酮 文迪雅,帕格列酮,曲格列酮,机制：噻唑烷二酮类药物,(,TZDs,),可以通过激活,PI3K,Akt,通路,发挥胰岛素增敏作用；罗格列酮能显著增加罗格列酮能显著增加骨骼肌中,PKB,的表达，改善受损的胰岛素信号转导，明显减轻,IR,，这可能是罗格列酮减轻,IR,的作用机制之一,胰岛素治疗,适应症,制剂类型和作用时间,使用原则和剂量调节,胰岛素的抗药性和副作用,胰岛素种类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,半生物合成人胰岛素,人胰島素,胰岛素类似物,胰岛素注射用具,胰岛素笔和注射用针头,诺和英,各种胰岛素注射笔及血糖仪,持续注射胰岛素的胰岛素泵,其他治疗,中医治疗,胰腺移植,人工胰,展望（基因诊断和治疗）,胃转流手术,(GBP),监测,尿糖监测,自我血糖监测,GHbA,1,C,（,2-3,月）或,FA,（,3,周）,定期了解血脂水平；心、肝、肾、神经功能和眼底情况,