运动障碍疾病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,运动障碍疾病,内 容,运动障碍疾病的概述,帕金森病,病因与病理：自学,发病机理：自学,临床表现,诊断标准,鉴别诊断,治疗,概述,运动功能的调控是由锥体系统（上、下运动神经元）、锥体外系、小脑密切配合才能得以完成，这三者并非是各不相关的独立系统，而在功能上是一个不可分割的整体。,运动障碍疾病,以往称锥体外系疾病,锥体外系的主要功能是调节肌紧张、协调肌肉的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。,运动障碍病,以往称为锥体外系疾病，主要表现随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响。,是一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常、姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与,基底节,病变有关。,基底神经节,是大脑皮质下一组灰质核团，由尾状核、豆状核、屏状核、杏仁核组成，另外红核、黑质及丘脑底核也参与基底节系统的组成。,基底节病变导致的锥体外系的症状分为三类,:,肌张力异常,过高、过低,运动减少或增多,异常不自主运动,震颤、舞蹈症、投掷症、,手足徐动症、肌张力障碍,临床两大症候群,肌张力增高,-,运动减少：,帕金森病为代表,肌张力减低,-,运动增多：,亨廷顿为代表,舞蹈症,肌张力障碍,抽动症,帕金森病,Parkinsons Disease,什么是帕金森病？,病例1,病例2,病例2,病例3,病例4,帕金森病是以,James Parkinson,的名字命名的一种疾病。1817年，他在,震颤麻痹,中，描述了6个病人的特征：,不自主震颤、,乏力、,躯干前倾等症状，他称之为震颤麻痹,What is Parkinsons disease?,帕金森病,是一种常见于中老年的慢性进展性神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征。,一、帕金森病的,病理改变,中脑黑质致密部、蓝斑等多巴胺神经元及其他含色素神经元大量变性丢失、黑质色素变淡及出现路易小体等,Tretiakoff,（,1919,）发现黑质神经元减少,50%,时产生,PD,临床表现,一、帕金森病的,病理改变,Modern Pathology.2000;13:420426.,二氨基联苯胺染色法,泛素免疫化学染色法,苏木素,-,伊红染色法,-synuclein,免疫化学染色法,路易小体,(,Lewy bodies,),：,Lewy,（,1912,）发现嗜伊红包涵体,路易小体,(,主要成分为,-,突触核蛋白等,),；常分布于,黑质和蓝斑区,，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处,D,帕金森病的神经生化改变,中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处,多巴胺,(Dopamine,DA),减少,，,DA,减少,70%-80%,时产生,PD,临床表现。,黑质纹状体系统中与,DA,功能拮抗的乙酰胆碱（,Ach,）作用相对亢进，,DA,与,Ach,平衡失调,多巴胺 乙酰胆碱 （,DA,）（,Ach),正常,多巴胺 （,DA,）乙酰胆碱 （,Ach),帕金森病,二、帕金森病的临床特征,发病年龄：多见于,60,岁以后发病，偶有,30,岁以下发病,病程：慢性隐匿起病，缓慢进展，常为单侧起病，逐渐波及对侧肢体,二、帕金森病的临床特征,运动症状,（四大主征）,:,运动过缓,肌强直,Rigidity),静止性震颤,(Resting Tremor),姿势步态异常,(Postural instability,gait dysfunction),非运动症状,（了解）,：,认知,/,精神异常,(Cognitive/psychiatric dysfunction),睡眠障碍,(Sleep dysfunction),自主神经功能障碍,(Autonomic dysfunction),感觉障碍,(Sensory symptoms),二、帕金森病的临床特征,静止性震颤,常为首发症状，多由一侧上肢远端开始,手指呈节律性伸展和拇指对掌运动，如,“,搓丸样,”,动作，频率为,4-6Hz,安静时出现，随意运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失,二、帕金森病的临床特征,肌强直,多自一侧肢体开始,表现为,“,铅管样,”,或,“,齿轮样,”,强直性肌,张力增高,初期患者感到患肢,运动不灵活，有僵,硬或紧张的感觉,逐渐加重，出现运,动困难,二、帕金森病的临床特征,运动迟缓,指患者运动启动困难和动作执行困难,表情肌活动少：双眼凝视，瞬目减少，面具脸,(,mask faced,),球部活,动困难：流涎，说话犹豫、语调低平及构音障碍,手指精细动作,(,系扣纽、鞋带等,),困难、僵直，小写症,做序列性动作困难，不能同时做多个动作：起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,二、帕金森病的临床特征,姿势步态异常,站,-,屈曲体姿,行,-,启动困难、小碎步、行走时上肢摆动消失、呈慌张步态,转弯,-,躯干僵硬，,平衡困难，,用连续小步使躯干与头部一起缓慢转动,二、帕金森病的临床特征,姿势反射减退,该患者姿势反射消失，后拉试验阳性,Textbook of Clinic Neurology,Movement Disorders,Vedeo068,帕金森病疾病临床分期,Hoehn-Yahr,疾病分期评分：,I,期：单侧肢体受累,II,期：双侧肢体受累，无平衡障碍,III,期：出现姿势平衡障碍,IV,期：日常生活明显受限，可以站立和行走但已受到严重损害,V,期：卧床或生活在轮椅上,其他症状（非运动症状）,植物神经功能紊乱，如便秘、泌尿系症状、出汗异常、性功能减退、油脂面、体位性低血压（中晚期）,Sialorrhea,流涎,Loss of the sense of smell,嗅觉减退,抑郁、睡眠障碍,疾病晚期，部分病人可合并痴呆、精神症状,帕金森病中晚期的表现,运动症状加重,：,四大核心症状加重，包括运动迟缓、肌僵直等症状加重，翻身困难、步僵、平衡障碍等明显，,H&Y,分期,3,期。,运动并发症：,运动波动、异动症,非运动症状：,睡眠障碍、自主神经功能障碍、精神症状等,运动并发症,症状波动,剂末恶化,“,开,-,关,”,现象,剂峰异动症,.mpg,双相异动症,中国帕金森病治疗指南,(,第二版,),，,2009,异动症,肌张力障碍,.mpg,剂末现象的典型图示,Stacy et al.2005,PD,药物,PD,药物,PD,药物,Time,药物起效,疗效减退期,A typical day,症状减轻,症状恢复,Symptoms notadequately controlled(off time),Symptoms adequately controlled(on time),剂峰,剂谷,运动波动（剂末现象）,三、帕金森病的辅助检查,血常规、生化、脑脊液常规检查均无异常,头颅,CT,、,MRI,可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等,但无特异性改变，可用于排除其他因素诱发的帕金森综合征,三、帕金森病的辅助检查,N.Pavese,D.J.Brooks/Biochimica et,Biophysica Acta 1792(2009)722729,PET,PET,PET,SPECT,SPECT,PET&,SPECT,检查,四、帕金森病的诊断,中国帕金森病诊断标准,UK PD Society Brain Bank Clinical Dignostic Criteria,Inclusion criteria,（纳入标准）,Supportive criteria,（支持标准）,Exclusion criteria,（排除标准）,四、帕金森病的诊断,中国,PD,诊断标准,（一）纳入标准（掌握）,运动迟缓,（随意运动，进行性言语和,重复动作幅度变小）,至少符合下列表现之一,肌肉僵直,4-6Hz,静止性震颤,姿势不稳（并非由视觉、前庭功能、,小脑或本体觉障碍引起）,四、帕金森病的诊断,中国,PD,诊断标准,（二）支持标准,单侧起病,存在静止性震颤,逐渐进展,症状长期不对称，起病一侧症状最明显,左旋多巴反应良好（,70-100%,）,左旋多巴导致的严重的异动症,对左旋多巴的治疗效果持续,5,年或以上,临床病程,10,年或,10,年以上,四、帕金森病的诊断,中国,PD,诊断标准,（三）排除标准,反复卒中史，帕金森样症状阶梯性加重,反复的脑损伤史,明确脑炎病史,症状出现是有抗精神病药物治疗史,CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水,四、帕金森病的诊断,中国,PD,诊断标准,（三）排除标准,接触已知的神经毒物,病情持续缓解或发展迅速,用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）,发病,3,年后仍表现为严格单侧症状,出现其他神经系统症状和体征（核上性麻痹、共济失调等）,Differential Diagnosis,鉴别诊断,1.Secondary Parkinsonism,继发性帕金森综合征,2.Essential tremor,原发性震颤,3.Parkinsons plus syndromes,帕金森叠加综合征,有明确的病因，仔细询问病史，有助于诊断；,常见的病因有以下几种,中毒：一氧化碳中毒多见，此外有,Mn,、,MPTP,等,感染：脑炎后可出现帕金森病综合征，如甲型脑炎，多在痊愈后有数年潜伏期，逐渐出现严重而持久的帕金森病综合征,药物：服用抗精神病药酚噻嗪类和丁酰类药物能产生多巴胺缺乏症状，多停药物后恢复,脑血管病：脑梗死、脑出血,1,、继发性帕金森综合征：,是震颤相关疾病中最常见的一种，与震颤为主要症状的帕金森病早期难以鉴别,原发性震颤发病较早，有阳性家族史，为常染色体显性遗传,震颤的特点：姿势性或动作性，频率为,4,8Hz,，幅度较小，通常在运动和紧张时加重，饮酒可减轻症状；可波及到头部，服普奈洛尔有效,无肌强直和运动迟缓等症状,2.Essential tremor,原发性震颤,3,、帕金森叠加综合征,是一组病因不明的多系统神经退变表现、帕金森征作为附 加症状的神经变性疾病。往往对左旋多巴等治疗无效，病情进展快且预后差。,主要包括下列几种疾病：,多系统萎缩,（,Multipi System Atrophy,，,MSA,）,进行性核上性麻痹,（,Progressive supranuclear palsy,，,PSP,）,皮层基底节变性,（,Corticobasal degeneration,，,CBGD,）,路易体痴呆,（,Dementia with Lewy body,，,DLB,）,对,PD,的运动症状和非运动症状应采取综合治疗,当前手段只能改善症状，不能阻止病情发展，更无法治愈，故需关注长期管理,治疗目标,用药原则,坚持剂量滴定,近期疗效和远期疗效并重,兼顾疗效和潜在不良反应,兼顾避免突然撤药,个体化原则,有效改善症状,提高工作能力,提高生活质量,五、帕金森病的治疗,影响初始用药的因素,（,1,）年龄,（,2,）认知损害,（,3,）疾病的严重程度,（,4,）失业危险,（,5,）经济承受能力,(6,),对药物的耐受性,抗帕金森病的药物,一、抗胆碱能的药物：如安坦,二、金刚烷胺,三、复方左旋多巴,美多巴、息宁控释片,四、多巴胺受体激动剂,泰舒达 森福罗,溴隐亭 克瑞帕,五、,MAO-B,抑制剂,:Rasagiline,六、,COMT,抑制剂,:entacapone,抗胆碱能药,苯,海索,(,安坦,),用法,1,2 mg,3,次,/d,。,此外有东莨菪碱、开马君、苯甲托品和安克痉,主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者一般不用,尤其老年患者慎用,闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,金刚烷胺（,Amantadine,）,有一定的抗,PD,效果,初始用量为,50mg,，,BidTid,必要时可增至,100mg BidTid,中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇,外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、,视力模糊,撤药效应,帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂,剂型：美多巴（标准片）、息宁（控释片）,机制：补充外源性多巴胺前体,作用：对各期病人均有效,治疗原则：,应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化,饭前或后,1,小时服用,对中、晚期病人与其它药物合用,复方左旋多巴,美多芭标准片,（,50/200,）,（左旋多巴,+,苄丝肼）,起效快、半衰期短,从,1/4,片开始,渐增至最低有效剂量,通常不超过,4,片,/,日,息宁控释片,（,50/200,）,（左旋多巴,+,卡比多巴）,相对药效时间较长，多用于症状波动的晚期,PD,患者以增加“开期”，生物利用度较低，只相当于美多芭的,70%,多巴胺受体激动剂,机理,：直接作用突触后多巴胺受体,使用,：对早期病人可单用，也可与多左旋多巴制剂合用治疗中、晚期病人,应用原则,：应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止,副作用,：消化道症状、体位性低血压、幻觉、嗜睡、冲动控制障碍,多巴胺受体激动剂,分类,药物,作用部位,麦角碱类,D1,D2,D3,5-HT ,1,2,溴隐亭,-,+,0,+,协良行,+,+,+,+,克瑞帕,非麦角碱类,罗匹尼罗,0,0,0 0 0,普拉克索,0,0 0 0,阿扑吗啡,泰舒达,+,+,多巴胺受体激动剂的起始治疗方案,药物 开始剂量 建议方案 有效剂量范围,(mg/,天）,泰舒达,50mg,qd 50mg/w 150-250,普拉克索,0.125mg,tid 0.25mg,tid 1.5-4.5,0.5mg,tid,B-,型单胺氧化酶抑制剂MAO-B),司来吉兰、雷沙吉兰,机理,抑制多巴胺的氧化降解，减少氧自由基的生成。神经保护作用？,作用：,推迟左旋多巴的使用,改善左旋多巴治疗后出现的症状波动,增强和延长左旋多巴的疗效,减少左旋多巴的用量,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶（,COMT,）抑制剂,机制：,抑制外周和,/,或中枢多巴胺的降解，使血浆或脑内多巴胺明显增加,作用：,增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内,适应症：,出现剂末现象或“开关”现象，与左旋多巴同服，单独服用无效,药物：,恩他卡朋（,entacapone,，珂丹），托卡朋（,tolcapone,3-,OMD,左 旋 多 巴,多 巴 胺,COMT,AADC,3-,OMD,左 旋 多 巴,多 巴 胺,COMT,AADC,外 周,中 枢,DOPAC,3-,MT,HVA,MAO,COMT,COMT,MAO,恩他卡朋,苄 丝 肼,卡 比 多 巴,左旋多巴的代谢途径,MAO,思吉宁,早期,PD,药物治疗,1.,疾病修饰治疗,2.,症状性药物治疗,疾病修饰治疗,1.,目的：是延缓疾病的发展，改善患者的症状,2.,原则：一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机,单胺氧化酶,B,型抑制剂,:,司来吉兰、雷沙吉兰,多巴胺受体,(DR),激动剂,:,普拉克索、罗匹尼罗,辅酶,Q10,、维生素,对症治疗,(,一,),早期,PD,治疗,(Hoehn-Yahr,级,),疾病早期,药物治疗：,多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标,非药物治疗：,认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持,早期治疗药物选择的原则,无,智能减退,早发,1.,非麦角类,DAs,2.,MAO-B,3.,金刚烷胺,4.,复方左旋多巴,5.,达灵复,早发,晚发,有,智能减退,首选,复方左旋多巴,加用,DAs,加用,MAO-B,、,COMT,抑制剂,首选药物并非按照顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。,(,二,),中期,PD,治疗,(Hoehn,Yahr,级,),早期阶段,首选,DR,激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,/,抗胆碱能药治疗的患者复方左旋多巴治疗,首选低剂量复方左旋多巴加大剂量或,DR,激动剂、司来吉兰或金刚烷胺,或,COMT,抑制剂,（三）晚期,PD,治疗,(Hoehn-Yahr,-,级,),改善运动症状,治疗运动并发症,治疗非运动症状,左旋多巴药效波动的原因,外周因素,胃的排空延迟,食物蛋白,血浆药物浓度的半衰期短,中枢因素,脉冲式释放,储存能力的损害,多巴胺受体的变化,发生运动并发症时的对策,持续的多巴胺能刺激（,CDS）,改用控释剂型，增加剂量约30,加用半衰期较长的多巴胺受体激动剂,加用,COMT,类药物,增加服药次数，每日剂量保持不变,晚 期 治 疗,合并使用左旋多巴制剂或多巴胺受体激动剂,或增加服用左旋多巴制剂或多巴胺受体激动 剂的频率或和剂量,加用,COMT,抑制剂,取代或加用左旋多巴控释剂,取代或加用左旋多巴水剂或弥散型制剂,加用,MAO-B,抑制剂,外科手术,3.,非运动症状的治疗,主要包括以下三方面的治疗：,精神障碍,自主神经功能紊乱,睡眠障碍,康复与心理治疗,科普,教育,心理疏导,支持,营养,锻炼,PD,治疗中不容忽视的重要措施,帕金森病的外科治疗,外科手术的适应症,（1）患典型的帕金森病，曾对左旋多巴制剂有效。2）经完整的药物治疗后，症状再无法控制或出现运动障碍合并症，调整药物亦无法改善。,(3)病史至少5年以上。,(4）没有严重的认知和精神障碍以及脑萎缩。,手术,治疗帕金森病,毁损,术,丘脑,切开术,苍白球,切开术,丘脑底核毁损术,电,刺激术（脑起搏器，,DBS,）,Gpi,STN,移植,术,自体,肾上腺细胞、人胚胎多巴胺能细胞、,异种,胚胎细胞（猪和牛）移植、,干,细胞,现在,DBS,的手术靶点：,Gpi、STN,现在的手术靶点：,苍白球腹内侧核（,Gpi),丘脑（,Vim,),丘脑底核（,STN）,神经刺激器,延长线,深部电极,脑起搏器系统,脑内,DBS,治疗,前 后,其它治疗方法,细胞移植,基因治疗,小结,常见于中老年，慢性隐匿起病，缓慢进展,病变部位：中脑黑质致密部多巴胺神经元,临床表现：静止性震颤、肌强直、运动迟缓、,姿势步态障碍,四大主征,头颅,CT,和,MRI,无特异改变,药物治疗：抗胆碱能药物、金刚烷胺、,复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂、,MAO-B,抑制剂、,COMT,抑制剂,谢谢,