抗帕金森病药物和镇痛药案例版.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,发,病机制：,黑质纹状体内多巴胺神经功能障碍,，,DA,合成减少，表现兴奋性,ACh,能神经过亢现象,。,Dopamine,Dopamine,Acetylcholine,Acetylcholine,Dopamine,Acetylcholine,Acetylcholine,抗帕金森病药物,一、拟多巴胺药物（,dopamine analogs,）,二、多巴胺受体激动剂（,dopamine receptor agonists,）,三、多巴胺加强剂（,dopamine-potentiating agents,）,四、其它药物（,others,）,一、拟多巴胺药物（,dopamine analogs,）,多巴胺前体物质，在,多巴胺脱羧酶,作用下转化为,DA,。,左旋多巴（,levodopa,）,苄丝肼,卡比多巴,外周多巴脱羧酶抑制剂,.,左旋,多巴,的增效药,二、多巴胺受体激动剂（,dopamine receptor agonists,）,溴隐亭（,bromocriptine,）盐酸普拉克索,（,pramipexole dihydrochloride,）,与,L-dopa,合用治疗,PD,疗效较好,三、多巴胺加强剂,（,dopamine-potentiating agents,）,单胺氧化酶（,monoamine,oxidase,MAO,）,多巴胺,-,羟基化酶（,dopamine-,-hydroxylase,DBH,）,儿茶酚,-,O,-,甲基转移酶,（,catechol-,O,-methyltrans,-ferase,COMT,）,司来吉兰,不可逆选择性,MAO-B,抑制剂,雷沙吉兰,三、多巴胺加强剂,（,dopamine-potentiating agents三、多巴胺加强剂,（,dopamine-potentiating agents,）,儿茶酚,-,O,-,甲基转移酶抑制剂,托卡朋,恩他卡朋,四、其它药物（,others,）,中枢性抗胆碱药物,苯海索,丙环定,比哌立登,抗组胺药,:,苯海拉明,谷氨酸受体拮抗剂,第六章,镇痛药物,(analgesic drugs),缓解疼痛的药物可分为强镇痛药和弱镇痛药,。,1,、,强镇痛药,：,主要作用于中枢神经系统,，,作用于阿片受体起效，,选择,性地消除或缓解痛觉而,不影响其他感觉,的药物,。,本节所讲镇痛药。,2,、弱镇痛药：作用于,外周痛觉,感受,器，作用于环氧合酶抑制前列腺素生物,合成,的镇痛药常称为解热镇痛药,。,来源分类,吗,啡,类镇,痛,药,（天然）,合成,镇,痛,药,天然的镇痛药：,吗啡（,Morphine),17,-,甲基,-4,5-,环氧,-7,8-,二脱氢,吗啡喃,-3,6-,二醇盐酸盐三水合物,吗啡的结构特征,含有部分氢化的菲核,五个环,组成的刚性分子,整个分子呈,T,型,B,/C,顺式,C/D,顺式,C/E,反式,五个手性碳,天然存在的吗啡为左旋体,E,A,B,C,D,吗啡的来源,阿片（鸦片）：罂粟未成熟蒴果的,浆汁干燥后形成的棕黑色膏状物。,阿片具有镇痛效果，民间将其入药,阿片中至少含有,25,种生物碱，,吗啡含量最高，且是主要镇痛成分,1806,年，德国化学家从阿片中分离出吗啡,吗啡具有良好的镇痛、镇静效果，但同时,也具有很强的成瘾性及呼吸抑制、血压降,低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用,吗,啡,10%,可待因,0.5%,蒂巴因,0.2%,罂粟碱,1.0%,那可丁,6.0%,阿片成分,全合成,麻醉性镇痛药：,连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品；联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物。毒品（吗啡、可卡因、大麻,）,吗啡的理化性质,1,、,酸碱性,2,、,还原性,光照不稳定,3,、,脱水及分子重排,加热不稳定,4,、,鉴别反应,吗啡的酸碱性,可与,NaOH,及,Ca(OH),2,溶液成盐溶解,2,、碱性,1,、酸性,能与酸生成稳定的盐,如：盐酸盐,、硫酸盐,氢溴酸盐等。,吗啡的还原性,含酚及氮杂环,可被氧化变色,本品应避光，密闭保存,O,+,伪吗啡,N,氧化吗啡,吗啡盐类水溶液的,稳定性与溶液,PH,有一定的关系：,在酸性条件下稳定,中性或碱性条件易被氧化,故吗啡注射液,PH,应在,3,5,吗啡的脱水及分子重排,吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿朴吗啡,为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床用作催吐药,。,吗啡的鉴别反应,1,、铁氰化钾,三氯化铁,作用蓝色,2,、中性三氯化铁试液酚羟基；蓝色,3,、甲醛硫酸试液蓝紫色,4,、钼酸铵硫酸溶液变色过程,5,、稀硫酸碘酸钾溶液氨水,6,、,亚硝酸反应,吗啡的临床应用,口服，胃肠道吸收，但肝脏,首过效应,显著，生物利用度低。,故常皮下和肌肉注射,吗啡的临床应用：,镇痛、镇咳、镇静,吗啡的作用机制,1,、吗啡左旋体有镇痛及副作用，但右旋体则完全没有活性？,猜想：吗啡可能通过,受体,起效。,2,、,验证了受体的存在：,在脑膜上,存在,高亲和力、可饱和、可与,阿片生物碱,进行立体化学特异性结合的,受体,，各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关。,3,、,对阿片受体进行研究：,阿片受体分为,、,、,和,四种：,受体,镇痛活性,最强,，,成瘾性,也,最强,，是副作用产生的主要原因；,受体,成瘾性小,，,镇痛作用,也,不明显,；,受体,镇痛活性介于前两者之间,，,镇痛药的研究方向,1,、寻找专属性的,型受体激动剂,可得到无成瘾性的镇痛药。,2,、,受体有两个亚型：,1,和,2,，,其中,1,为纯镇痛作用的受体，寻找专属的,1,受体激动剂,，可望得到高效非成瘾性的镇痛药。,吗啡的作用机制,吗啡是,、,、,三种受体的激动剂；,作用强度：,吗啡的结构修饰,克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用,吗啡,海洛因,可待因,海洛因,R,1,H R,2,H R,3,CH,3,6-,去羟吗啡,氢吗啡酮：,R,1,H R,2,H R,3,CH,3,吗啡酮衍生物的名称、结构与作用特点,药品名称,-R,1,-R,2,-R,3,作用特点,氢吗啡酮,-H,-H,-CH,3,其镇痛活性比吗啡强,810,倍,羟吗啡酮,-H,-OH,-CH,3,其镇痛作用比吗啡强，但副作用也增大。,纳洛酮,-H,-OH,-CH,2,CH=CH,2,系,阿片受体的,拮抗剂,，小剂量即能迅速逆转吗啡类的作用，临床上用于吗啡类药物中毒的,解救药,。,纳曲酮,-H,-OH,同上。,溴化甲基纳曲酮,外周,阿片受体,拮抗剂,吗啡结构改造,二氢埃托啡,丁丙诺啡,蒂巴因,吗啡,吗啡类衍生物的构效关系,镇痛药,阿片受体,镇痛,内源性镇痛物质,脑啡肽：在脑内分布与阿片受体分布相似，与阿片受体结合后产生吗啡样作用,1974,年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽,亮氨酸,脑啡肽（,L-enkephalin,）,甲硫氨酸,脑啡肽（,M-enkephalin,）,合成镇痛药的寻找,合成镇痛药,-1,一、哌啶类（,piperidines,）,吗啡,哌替啶,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯,哌替啶为典型的阿片,受体激动剂,，镇痛活性为吗啡的,1/10,，但成瘾性亦弱，不良反应较少。,杜冷丁,相当于吗啡,A,环、,E,环类似物,盐酸哌替啶的体内代谢,哌替啶结构改造得到的药物,芬太尼类衍生物,芬太尼,阿尼利定,苯哌利定,匹米诺定,枸橼酸芬太尼（,fentanyl citrate,）,本品为人工合成的,阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的,80,倍。,本品有成瘾性，但较哌替啶轻。,合成镇痛药,-2,二、苯基丙胺类（phenylpropylamines,）,吗啡,哌替啶,1,2,3,4,5,6,7,美沙酮,4,4-,二苯基,-6-(,二甲胺基,)-3-,庚酮,盐酸美沙酮临床应用,1,、为阿片受体激动剂,镇痛效果与吗啡相当，强于哌替啶,左旋体镇痛作用,20,倍于右旋体,2,、适用于各种剧烈疼痛,3,、显著镇咳作用,4,、,成瘾性较小,主要用于海洛因成瘾,的戒除治疗（脱瘾疗法）,5,、毒性较大,有效剂量与中毒剂量接近，安全度小,同类其他开链药物,盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,半合成镇痛药,3,三、苯并吗喃类（,benzomorphanes,）,喷他佐辛（,pentazocine,）,：为,阿片受体激动剂、,阿片受体的弱拮抗剂，几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药物,半合成镇痛药,4,四、吗啡喃类（,morphinanes,）,N,-,甲基吗啡喃,左啡诺,布托啡诺,共同的结构特征,1,、平坦的芳环,2,、碱性中心,能在生理条件下大部分电离为阳离子,3,、有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中应突出于平面的前方,