危重症生物标志物临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,心脏标志物的临床应用,事实上，在实际临床中，医务人员在对患者进行初步评估时，经常将症状与ACS（急性冠脉综合症）一致但还没有确诊的患者称为疑似ACS。根据12导联心电图的不同可将ACS患者分为两类：心电图上新出现ST段抬高者称为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；而将ST段压低、T波改变或没有心电图异常者称为非ST段抬高型ACS（NSTEAC综合症）。NSTEAC综合症包含可不稳定心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI心脏标志物大致分类,目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：,一类是主要反映心脏组织损伤的标志物；,第二类是了解心脏功能的标志物；,第三类是作为心血管炎症疾病的标志物。,一、反映心肌组织损伤的标志物,心肌坏死时心肌细胞膜完整性被破坏，常常伴有结构蛋白和其他细胞内大分子释放到心肌间质。这些心肌坏死的生物标志物包括,心肌肌钙蛋白I和T,（cTnI和cTnT）、,CK、肌红蛋白,等。与其他可用的心肌标志物相比，心肌肌钙蛋白具有良好的灵敏度和组织特异性，是心肌损伤检测的首选标志物。,心肌肌钙蛋白(cTn),近10年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白(cTn)是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。在不能使用cTn的情况时，也可使用CK-MB质量的检测。,cTn在ACS中的临床用途,cTn检测在急性冠状动脉综合症（ACS）中的临床用途主要有：,1、协助或确定诊断；,2、危险性分类；,3、估计病情；,4、指导治疗,TnT的临床意义,TnT：分子量37000，可能为不对称蛋白结构，是原肌球蛋白结合亚基。TnT也有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。他们在骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控。,当心肌损伤时，游离于胞浆内的心肌TnI、TnT快速释放入血循环，5-8小时外周血出现增高，并且随肌原纤维不断溶解破坏，TnI、TnT不断释出，与12-24小时内达到高峰，7-14天后降到正常。,cTn是心肌细胞坏死的标志,cTn,是一个心肌细胞坏死的标志。这一新的概念形成了新的MI定义，cTn的出现升高与心肌细胞缺血有关。最后，应该看到临床风险是与 cTn的水平是有关联的。,危险分层决定限,AccuTnI两个非常有意义的临床决定限：,(1),心肌损伤,Cutoff Value：0.04ng/ml,(2),AMI,Cutoff Value：0.50ng/ml,最佳采血时间,MI生物标志物测定的最佳采血时间取决于标志物的性质和患者的因素（症状的开始和持续时间以及发生ACS的概率）。,1、CK-MB在心肌损伤后3-4小时开始升高48-72小时降至正常范围。,2、cTn升高的时间与CK-MB类似，但持续时间长，cTnI可持续4-7天，而cTnT可达10-14天。,3、肌红蛋白在肌细胞损伤后1小时即开始升高，12-24小时恢复正常。,CK-MBmass,1）用于ACS诊断,2-6小时开始升高，,12-24 hours高峰,2-3 天后恢复正常,CK-MB升高又恢复正常，诊断 AMI,24-48h CK-MB再次升高诊断再梗塞,2）急性心梗溶栓，出现再灌注，可使达峰时间提前。,3）心脏手术和非心脏手术后CK总活性增高。,4）心肌炎时CK可轻度增高。,5）生理性增高，运动后，分娩时,6）各种肌肉疾病，CK极度升高，CK-MB也升高,7）长期卧床、甲状腺机能亢进、激素治疗，CK可有下降。,8）估计不稳定心绞痛患者的预后,肌钙蛋白（troponin）,1965年 Ebashi 和 Kodama 首先发现，随后被命名,1968年 Hartshorne 和 Mueller 认为是一复合物，并研究了功能,1971年 Ebashi 等纯化后用 SDS 电泳分析，得到三个片段,1973年 Greaser 和 Gergely 根据其功能，将三个亚基命名为,TnC，TnI，TnT,肌钙蛋白,肌钙蛋白C：与钙结合的部分,肌钙蛋白I：含有抑制因子的部分,肌钙蛋白T：与原肌球蛋白结合部分,troponin,外周血中的 cTn,心肌损伤后 68 h 后即可在外周血测得,增高持续 710天（cTn I）,或1014天（cTn T）,cTn 的血中半衰期约数小时,cTn 的释放以 TnC-cTnI-cTnT 复合物形式，随后降解；外周血中的 cTnI 以 cTnI-TnC复合物形式居多数（90%以上），游离的 cTn I 较少；cTn T 游离形式较多,心肌肌钙蛋白（cTn）在AMI后6-8h可以在血清中检测到，此时主要是胞浆中的cTn释放出来，但cTn在血清中持续时间长，原因主要是：,1）cTn半衰期长；,2）坏死的心肌持续释放cTn,因此cTn在,延迟诊断,中可以替代LDH,心肌肌钙蛋白（cTn）,cTn T 的检测,1992年推出 cTn T 1:临床应用中存在和 Tn T 骨骼肌亚型的交叉现象，在部分晚期肾功能衰竭病人中的“假阳性”现象,1997年的 cTn T 2:诊断敏感性与 cTn T 1相同而心肌特异性更高，并基本上排除了交叉现象，部分晚期肾功能衰竭病人中的“假阳性”问题研究也有了新的进展,cTn T 的检测,1999年的 cTn T 3:运用重组人基因技术代替 cTn T 2 的牛血清，在增加特异性和灵敏度的同时，线性范围更大，分析时间缩短到 20 min，诊断 MI 的临界值从 0.50 mg/L 减低到 0.20 mg/L 以下,快速定量检测 cTn T 的分析仪测定结果与 cTn T 2 之间相关性良好,心肌肌钙蛋白T（cTn T）的临床意义,1）心肌肌钙蛋白T早期敏感性不强，6h后敏感性逐渐增加,2）对于单一AMI，诊断特异性不好，cTn T升高还出现在心绞痛、心肌炎等,3）,cTn,T可应用于溶栓治疗，观察冠脉是否再通。,cTn,T在溶栓治疗成功后出现双峰，且第一峰较高。,溶栓治疗后再灌注,梗死后未行再灌注,0 50 100 200 250（h）,肌钙蛋白T浓度,g/L,心肌肌钙蛋白I的临床意义,与肌钙蛋白T相似,1）诊断的敏感性和特异性好的急性心肌梗死的标志物，敏感性和特异性可达到95%、97%。,2）cTnI可以用于溶栓后再灌注，溶栓成功后30min、60min后还会继续升高，敏感性80%，高于CK-MB和Mb,cTn 检测在ACS中的临床意义,确定诊断,危险性分类,估计病情,治疗指导,引自：,Aldo Clerico.,Clin Chem Lab Med,.2003;871883.,cTn 在临床诊断中的评价,优点：,1）心肌中cTn含量高于CK，因此心肌损伤时敏感性更高，可以检测微小损伤。,2）在选择了适当的抗体后，cTn的检测特异性高于CK。,3）有较长的窗口期，cTnT 7天，cTnI 10天，有利于诊断延迟入院和一过性心肌损伤。,4）双峰出现利于判断再灌注是否成功，敏感性高。,5）cTn在血中浓度和心肌损伤范围较好相关，用于判断病情轻重。,心肌梗死时升高（6-8h），18-30h,时达到高峰，3-4天恢复正常。,梗死后心肌在灌注，血清CK释放成倍增加，可作为心肌再灌注指标。,CK是一个中度敏感指标，不能用于再灌注的早期诊断。,肌酸激酶CK的作用：,CK-MB,CK-MB,在6-8小时开始,升高，20-24小时达到,高峰，36-72小时复,正常。,故采血时间为12小时,一次，连续3次,CK-MB在急性心梗的变化,CK-MB,CK-MB2含量少，心肌少量坏死即可成倍增加，是较敏感指标，CK-MB2/CK-MB1比值变化明显,CK-MB2/CK-MB1比值变化早于CK-MB变化,CK-MB2,1.OU/L,CK-MB2/CK-MB1,1.5,心肌梗死发生4-6小时内检测，敏感性92%,CK-MB2含量,CK-MB2含量,CK做为心肌标志物的评价,优点：,1）快速、经济、有效，是目前首选指标，应用广泛。,2）CK值与梗死面积相关。,3）可应用于心肌在梗死和再灌注。,缺点：,1）特异性差，与骨骼疾病难以区分；,2）在6h前和36h后容易产生假阴性；,3）只有CK-MB应用于早期诊断；,4）对心肌微小损伤不敏感。,心肌损伤标志物,肌酸激酶 MB 同工酶（CK-MB）,分析测定有多种方法,测定其活性（U/L）的常用方法,CK-MB 质量(CK-MB mass)测定避免了可能的干扰，具有高度的灵敏性(最低检测限 1 mg/L)和准确性，测定时间短(最快仅需 7 min)，适合于自动化分析,二、了解心脏功能的标志物,大量临床研究表明，A型利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）是目前最重要的了解心脏功能的标志物，正在得到临床的广泛重视。两者分别主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。ANP的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。,心脏利钠肽的主要临床用途（1）,1、临床诊断和鉴别诊断。如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源性）；充血性心力衰竭的诊断；高血压心肌肥厚的诊断。,2、评价心脏功能。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。,3、心血管疾病预后估计和危险性分类。如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤的预后评价，预测死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、ACS危险性分级。,4、治疗效果的监测。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。,心脏利钠肽的主要临床用途（2）,三、心血管炎症疾病的标志物,近年来，C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在心血管疾病中的应用受到广泛重视。研究发现，动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP 与冠心病关系：,环状5个多态链亚单位球蛋白，分子量115140KD，是炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成的。,CRP是系统感染的重要标志物，但缺乏特异性，几乎在所有疾病都可能升高，是急性期反应蛋白。,CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：,1、激活补体系统；,2、增加分子间黏附作用；,3、增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；,4、刺激NO的生成；,5、增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。,CRP的临床应用(1),CRP 在动脉粥样硬化中的可能作用,激活补体系统,增加分子间黏附作用,增强吞噬细胞对 LDL 的吞噬作用,刺激 NO 的生成,增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等,CRP的临床应用(2),CRP水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标（如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等）没有直接关系,根据欧美的许多研究，个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切,CRP的临床应用(3),前瞻性研究资料显示，CRP是比LDL-ch更有效的心血管疾病预测指标,CRP在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是CRP与LDL-ch明显不同的另一个显著特点,血脂评价加CRP评价可增加预测价值,hs,-CRP的临床应用(4),影响结果的分析前因素,人群（种族）,性别,年龄,生活习惯,标本采集和保存,hs,-CRP的临床应用(5),影响结果的分析因素,选用的方法,检测限,不精密度,定标物的标准化,不同方法之间的差异,