病理生理学-第八章-炎症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,病理生理学 第八章 炎症,提纲（Outline),概述,炎症产生的病因,炎症反应对机体的主要影响,发热,炎症的发生发展机制,全身炎症反应综合征,第一节、概述（Introduction),(一）、炎症的定义（Definition）,炎症（inflammation）是指具有血管系统的活体组织在受到感染和/或非感染损伤因素刺激后所发生的一种以防御为主的免疫病理反应。,肺炎,扁桃体炎,口腔溃疡,Heat Redness Swelling Pain,Loss Of Function,（,二）炎症的分类（Classification),持续时间的长短,超急性炎症,急性炎症,亚急性炎症,慢性炎症,慢性炎症,蔓延扩散,急性炎症,痊愈,Injury,(三）炎症的生物学意义,（Biological meaning,）,双刃剑：,保护反应,对生物机体产生多方面的危害,第二节、炎症的病因,Causes of inflammation,（,一）致炎因素分类（Classification）,致炎因素,感染性因素,外源性感染（最常见）,内源性感染,非感染性因素,（二）,外源性感染因素及其致炎成分（Microorganism of exogenous infection),1.,细菌,(1).革兰阴性菌,内毒素 (LPS):O特异侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，其中脂质A是其致热性和毒性的主要成分。,(,2).革兰阳性菌,外毒素:金黄色葡萄球菌产生的中毒性休克综合征毒素-1，葡萄球菌释放的肠毒素，链球菌产生的致热外毒素A、B、C(SPE-A、B、C，曾被称为猩红热毒素)和白喉杆菌释放的白喉毒素,肽聚糖:LPS相似的性质,2.病毒:包膜中的脂蛋白可能是,病毒的主要致炎致热性物质,3.,真菌:真菌的致炎致热因素是全菌体及菌体内所含的荚膜多糖和蛋白质,4.,寄生虫,:疟原虫、血吸虫、肺吸虫、丝虫、旋毛虫、阿米巴 等其他寄生虫,5.其他微生物:立克次体、衣原体、钩端螺旋体,(三),非感染性因素,(noninfectious factor),1.,体外的理化因子,2.体内致炎物,3.免疫复合物,4.组织坏死,第三节、炎症的发生发展机制,（Mechanism and progression of inflammation),(一）、急性炎症,1.炎症细胞活化,2.,炎症介质的产生及其表达调控,(二)、慢性炎症:组织增生,(一）、急性炎症,1.,炎症细胞活化,(1).白细胞的黏附与渗出,(2).白细胞的趋化作用,(3).白细胞的吞噬作用,(4).白细胞的释放反应与组织损伤,(5).微血管内皮细胞的活化与血管通透性改变,2.,炎症介质的产生及其表达调控,(1)主要炎症介质及其分类,细胞因子:,肿瘤坏死因子(TNF)白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素(IFN)、高迁移率族蛋白-1（HMGB1）,脂类炎症介质,:二十烷类炎症介质(前列腺素、白三烯、血栓素,),、血小板活化因子(,PAF),黏附分子,:,整合素、选择素和免疫球蛋白,血浆源性炎症介质:,包括,血浆中的补体系统、激肽系统、凝血系统和纤溶系统等在炎症时被激活而形成的活化产物，如C,3a,、C,5a,、缓激肽、凝血酶、纤维蛋白降解产物等,氧自由基与一氧化氮,抗炎介质：,前列腺素E,2,（PGE,2,）、,白介素-10（IL-10),、白介素-4(IL-4)、白介素-11(IL-11)、糖皮质激素,(2)炎症介质表达上调的分子机制,转录调控机制,酶促生成机制,激活磷脂酶A2和环加氧酶而促进前列腺,和血栓烷类炎症介质的产生,激活脂加氧酶而促进白三烯的产生,激活黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶而促O,2,-,产生,激活诱导型一氧化氮合酶（iNOS）而促进NO的产生,激活激肽、补体、凝血、纤溶等系统中的多种蛋白酶而导致大量血浆源性炎症介质的产生,3.组织增生(多见于慢性炎症),在致炎因子、组织崩解产物或某些理化因子的长期刺激下，炎症局部的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞及实质细胞可增生。,增生反应机制与再生和修复过程相似,第四节、炎症对机体的主要影响,（Affection of inflammation）,炎症局部反应,Injury,全身反应,相互影响,局部的炎症病变,红、肿、热、痛、功能障碍,全身性影响,发热,外周血白细胞增多,全身炎症反应综合征,(SIRS),第五节、发热,（Fever）,高等动物机体都具有相对稳定的体温。正常成人体温维持在37.0左右。,一、概述,Homeostasis(,36,37,）,Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated,shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus,Blood warmer than set point,Cold stimulus,Blood cooler than set point,Body temperature increases,生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、,精神紧张,病理性体温升高：,发热,：,调节性体温升高,，,调定点 上移。,过热,：,被动性体温升高,，,超过,调定点,水平。,过热,（hyperthermia）：,指体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与,调定点,相适应的水平而引起的,非调节性,的体温升高。,多见于 过度产热：甲亢,散热障碍：中暑,调节中枢功能障碍：下丘脑损伤,发热（Fever）在,激活物,的作用下，使体温调节中枢的,调定点,上移而引起的,调节性,体温升高，当体温升高超过正常值,0.5,（37.5,0,C)时，称为发热。,发热的定义,过热和发热的比较,二、发热的病因与机制,(,一),发热激活物,(pyrogenic activator),凡能激活体内,产内生致热原细胞,产生和释放,内生致热原,，进而引起,体温升高,的物质,包括外致热原（,exogenous pyrogen,)和某些体内产物。,1.外致热原,(,exogenous pyrogen,),来自体外的发热激活物,。,包括：,革兰阴性菌,革兰阳性菌,病毒,其它微生物,（1）革兰阴性菌,大肠杆菌（,E.Coli,）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌等。,脂多糖（,lipopolysaccharide，LPS,）,内毒素（,endotoxin，ET）：,O,特异侧链,核心多糖,脂 质A,(Lipid A),:致热性和毒性的主要成分,强致热性，耐热(160,0,C，2h），输液反应的常见原因,（2）革兰阳性菌,肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等。,致热方式：,全菌体被细胞吞噬,外毒素：（白喉杆菌 白喉毒素）,（葡萄球菌肠毒素）,（链球菌致热外毒素）,肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似,LPS,(3)病毒,流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。,人类的致病病毒多数为包膜病毒。,致热物质：包膜脂蛋白,血凝素,Fever,病因与机制,（4）其它微生物,立克次体、衣原体、钩端螺旋体等胞壁中脂多糖,在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，进而致热。,2、体内产物,(1)抗原抗体复合物,见于自身免疫性疾病,(2)致炎物和炎症灶激活物,尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,(3)致热性类固醇,本胆烷醇酮(,etiocholanolone),（二）内生致热原,（Endogenous Pyrogen,EP）,在,发热激活物,的作用下，体内某些细胞,产生和释放的能引起,体温升高,的物质。,单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞。,产生,EP,的细胞,EP,白细胞介素,-1：IL-1,肿瘤坏死因子：,TNF,干扰素：,IFN,白细胞介素-6：,IL-6,1.白细胞介素-1（,interleukin-1,IL-1),在发热激活物的作用下，由单核-巨噬细胞产生的多肽类物质。其受体广泛分布于脑内。致热性 强。不耐热，70,30min,即可破坏其致热活性，可被水杨酸钠阻断。,2.肿瘤坏死因子,（,tumor necrosis factor,TNF,）,由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。,TNF-,主要由单核巨噬细胞分泌；,TNF-,主要由活化的,T,淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；,TNF,在体内外均能刺激,IL-1,的产生。不耐热，70 30,min,失活。,3.干扰素,（interferon,IFN）,由,T,-淋巴细胞、成纤维细胞、,NK,细胞等分泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发热有关的是,IFN,IFN,分子量为1517,KD,。反复注射可产生耐受性。可能是病毒感染引起发热的重要,EP,。,4.白细胞介素（,Interleukin-6,IL-6,),由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子,.ET,、病毒、,IL-1,，,TNF,等可诱生，静脉或脑内注射，可引起动物发热。但作用比,IL-1,和,TNF,弱。,（三）体温升高的机制,1.体温调节中枢,正调节中枢,：,POAH,（热敏神经原，冷敏神经原,）,负调节中枢,：,中杏仁核,（medial amydaloid nucleus，MAN）,腹中膈区,（ventral septal area，VSA）,弓状核,(,P,re,o,ptic,a,nterior,h,ypothalamus,),2.,EP,信号进入体温调节中枢的途径,（1）通过下丘脑终板血管器,作用于体温调节中枢,(organum vasculosum laminae terminalis,OVLT),（2）通过血脑屏障直接进入中枢（饱和转运）,（3）通过迷走神经(肝巨噬细胞周围）,图8-3.EP作用的部位示意图,3.发热中枢的调节介质及作用,（1)正调节介质,前列腺素,（,prostagladine E,PG,),Na,+,/Ca,2+,比值,环磷酸腺苷,（,cAMP,）,促肾上腺皮质激素释放激素,（,CRH,）,一氧化氮,（,n,itric,o,xide,NO,）,PGE,2,脑室（,ICV,）内注射,PGE,发热；,EPs,引起发热的同时，,CSF,中,PGE,2,下丘脑组织与,EPs,体外培养，有,PGE,2,合成,阻断,PGE,2,合成的药物，可解,EPs,性发热,微注射法将,PGE,2,注入,POAH,区,发热，,而偏离POAH区，则不引起发热。,CRH(corticotropin releasing hormone),中枢注入,CRH,脑温，结肠温,；,IL-1，IL-6,可使离体、在体下丘脑释放,CRH,；,IL-1,，IL-6,引起的发热，可被,CRH,受体拮抗剂或抗体阻断。,cAMP,外源性,cAMP,注入动物脑室,发热；,兔注射,EP,引起发热时，CSF中,cAMP,；,注射茶碱，,脑内,cAMP,同时，,EP,性发热，,而注射尼克酸，,脑内,cAMP,同时，,EP性发热。,EPs引起双峰热时，,CSF,中,cAMP,含量与体,温呈同步双峰变化,Na,+,/Ca,2+,比值,NaCl,脑内,发热,CaCl,2,脑内,降温同时，,CSF,中,cAMP,降,Ca,+,剂（,EGTA,）,脑内,发热,同时，,CSF,中,cAMP,EPs,下丘脑,Na,+,/Ca,+,cAMP,调定点,NO(nitric oxide),一种新型的神经递质，广泛分布于中枢,神经系统。,作用于,POAH,、,OVLT,等部位,刺激棕色脂肪组织代谢,抑制负调节介质合成和释放,（）负调节介质,精氨酸加压素,（,AVP,）,-黑素细胞刺激素,（,-MSH,）,脂皮质蛋白-1,（,lipocortin-1,）,精氨酸加压素,（arginine vasopressin,AVP）,脑内注射AVP,解热,降低AVP,增强致热原的致热效应,-黑色细胞刺激素,（,-melanocyte-stimulating hormone,-MSH）,阻断,-MSH,，给,IL-1,致热,发热高度,明显增加，时间延长,EP性发热时，脑内,-MSH 含量增高,EP,发热时，在脑室中隔区注入,-MSH,解热,脂皮质蛋白1,（,lipocortin-1,),糖皮质激素解热依赖脂皮质蛋白1的释放。,给大鼠中枢内注射脂皮质蛋白1，可,明显抑制EP的发热效应。,（3）,热限,(febrile ceiling,),发热时，体温升高很少超过,41c,，通常达不到,42c,，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。,图5-1.正、负调节因素共同控制体温“调定点”,发热的病因学示意图,三.发热时相及其热代谢特点,.,体温上升期 产热,散热,.,高温持续期 产热,散热,.,体温下降期 产热,散热,I,II,III,I,体温上升期；II高温持续期；III体温下降期；,调定点动态曲线；体温曲线。,图5-4 典型发热过程的三个时相,（一）生理功能的变化,1.中枢神经系统,2.循环系统,3.呼吸系统,4.消化系统,四、代谢与功能的改变,（二）物质代谢的改变,1.蛋白质代谢,2.糖代谢,3.脂肪代谢,4.水、盐及维生素代谢,（,三）免疫功能变化,1.抗感染能力的改变,2.对肿瘤细胞的影响,（四）其他,急性期反应,五、生物学意义及处理原则,（一）发热的生物学意义,Fever:,Friend or Foe?,对一般性发热不要急于解热,2.,下列情况应及时解热,(1),体温过高（,39,以上）使患者明显不适、,头痛、意识障碍和惊厥者,(2),恶性肿瘤患者（持续发热加重病体消耗）,(3),心肌梗塞或心肌劳损者,(4),妊娠期妇女,（,二）发热的处理原则,3.选用适宜的解热措施,(1)针对发热病因：治疗原发病,(2)针对发热机制中心环节,干扰或阻止EP的合成和释放,对抗EP对体温调节中枢的作用,阻断中枢发热介质的合成,(3)清热解毒中草药,(4)物理降温,加强对高热或持久发热病人的护理,（,1,）注意水盐代谢,（,2,）保证充足易消化的营养食物,（,3,）监护心血管功能,第六节、全身炎症反应综合征,(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),(一)概念,2.全身炎症反应综合征,(systemic inflammatory response syndrome,SIRS):是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。,1.感染（infection）:,病原微生物侵入机体所引起的病理过程,3.脓毒症(sepsis）:,指,由感染引起的全身炎症反应综合征。,SIRS,细菌,其他,病毒,其他,胰腺炎,外伤,烧伤,感染,脓毒症,寄生虫,真菌,感染、脓毒症和SIRS的关系,（二）感染，脓毒症，SIRS的关系,局部抗炎介质,局部促炎介质,局限性炎症,反应阶段,促炎介质全身泛滥,抗炎介质全身泛滥,有限性全身炎,症反应阶段,(促炎和抗炎平衡),SIRS/CARS,失衡阶段,SIRS,predominates,CARS,predominates,(三)SIRS的发生发展过程:1.分期,2.SIRS发生的机制,(1)炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血,炎症细胞活化,炎症介质泛滥,在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatory mediators)。,促炎抗炎 机体维持稳态,促炎抗炎 SIRS,促炎抗炎 CARS,Bone(1996)提出促炎与抗炎介质平衡失调学说:,(2).促炎介质/抗炎介质平衡失调,