卵巢恶性肿瘤的规范化治疗--化疗部分.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,卵巢癌的化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢上皮性癌的化疗,卵巢癌对化疗药物低中度敏感,化疗方案的变迁：,1970s前：烷化剂为主；,1970s:单药顺铂(Cisplatin)；,1982:PAC方案奠定以铂类为主联合化疗地位；,19891990：PC方案心脏毒性低于PAC方案，疗效不变,PC方案作为卵巢癌化疗首选；,1990年初：紫杉醇问世；,19901996：GOG 111和OV 10发现:,TP方案优于PC方案:追踪60m后,TP方案 进展危险率降低28%,死亡率降低34%，奠定了TP方案为首选的基础；,1996：紫杉醇周疗开始用于临床；,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,自1997年后，新药陆续上市，如：,拓扑替康(topotecan,TPT),泰索蒂(taxotere),吉西他宾(Gemcitabin),脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin,PLD),Vinorelbine(VNR),乙二酸铂(Oxaliplatin,L-OHP),Titanocene(titanocene dichloride,TD)等；,1999：GOG 158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用轻于紫杉醇与顺铂联合，疗效无显著区别。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,早期卵巢癌的化疗,卵巢上皮性癌的化疗,晚期卵巢癌的化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,(一)早期卵巢癌的化疗,早期卵巢癌是指FIGO，期卵巢癌。,大量的临床资料表明，a期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活。,但是有高危因素的患者，30-40%有复发的危险，25-30%在首次手术后5年内死亡。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,与复发有关的高危因素包括:,(1)包膜破裂;（5）透明细胞癌；,(2)肿瘤表面生长;6)腹腔冲洗液阳性;,(3)低分化(G3);(7)卵巢外转移。,(4)与周围组织粘连；,因此，目前将早期卵巢癌分为两大类，,一类为,低度危险,的早期卵巢癌(IA、B期，高、中度分化)，,另一类,高度危险,的早期卵巢癌:(低分化的A、B、IC和期，透明细胞癌)。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,早期卵巢上皮性肿瘤是否都需化疗？,一些研究组对经过全面分期探查术后,的早期病人进行对比研究：,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,分组,药物,剂量,用法,疗效,5年无瘤生存率(DFS),5年总生存率（OS）,治疗组,马法兰,0.2mg/kg/d,连续5天，每4周重复，12疗程,98%98%,观察组,无进一步治疗措施，随诊观察(随访6年以上)。,91%,94%,P0.05,生存率无明显差异,卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组,(OCSG and GOG protocol),7601号研究:将期低度危险卵巢癌81例随机分为两组：,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,OCSG和GOG另一项研究(7602号)：将高度危险期，期卵巢癌141例随机分为两组:,药物,剂量,用法,疗效,5年无瘤生存率（DFS）,5年总生存率（OS）,马法兰,0.2mg/kg/d,连续5天，每4周重复，12疗程,80%,78%,32,Pl5mCi腹腔灌注,80%,81%,P0.05,两组生存率比较无明显差异,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。,2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。,3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。,4.透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明细胞癌。,OSCG/GOG7601和7602研究结果提示:,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,在此基础上，GOG95将204例经过全面分期探查术，具有高危因素的早期卵巢癌分为两组:,药物剂量及用法,疗程,疗效,5年DFS,5年总生存率（OS）,PC方案,DDP lOOmg/m,2,/d，CTX lg/m,2,/d，IV,21天3疗程,78%,83%,32,Pl5mCi腹腔灌注,66%,76%,两组生存率比较无明显差异,尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是,PC,组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。,GOG,推荐,PC,方案作为早期卵巢癌化疗的首选方案。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。,其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。,第一部分,预后好的早期卵巢癌,药物,剂量,疗效（无瘤生存率）,治疗组,DDP,50mg/m,2,83%,观察组,观察随访,64%,P0.05,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,第二部分,具有高危因素的早期卵巢癌,药物,剂量,疗效（无瘤生存率-随诊6年）,DDP,50 mg/m,2,81%,32,Pl5mCi腹腔灌注,56%,Pg转移灶，估计无法理想减灭,相对指征：,无法计数的腹腔内病灶,腹腔内病灶总量在1000g以上,横膈有10g的转移灶,大量腹水5000ml,患者一般情况差，WHO评分为或,符合上述条或条以上选择腹腔化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PUMC主要选择对象：,经腹腔镜诊断，,病理证实为卵巢癌,盆腹腔脏器表面广泛种植,恶性腹水,患者一般情况差或有严重内科疾病，在短期内不能控制,肿瘤固定，广泛，估计手术困难或不能达到满意减灭,化疗方案：TP、TC、PC、PAF-BC方案等。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,巩固治疗,巩固治疗或称维持治疗：是指对于晚期卵巢癌患者在经过初次CRS术后和规范的化疗达到临床完全缓解后再进行的化疗、放疗、放射性核素治疗或生物治疗。,但是长期以来，对于巩固治疗一直存在争议。,277例CR随机入组（2002年ASCO,GOG 178）,222例可评价疗效,巩固的疗程数,无瘤生存期（m）,3,21,12,28,P=0.0023,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,CR患者Topotecan 巩固和不巩固随机分组对比,作者,例数,无瘤生存（m）,巩固组 对照组,P值,意大利,2003 ASCO,273,20.2,21.2,0.78,AGO,GINECO,2003 ASCO,1063,17,17,0.73,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,例数,复发率,复发时间,无瘤生存期(m),巩固化疗,17,47.1,23.8,33,对照组,15,60,14.9,21,P值,0.464,0.052,0.082,PUMCHCR小样本随机入组研究（2005）,因此到目前为止，除临床试验外，,尚无充分证据支持晚期卵巢上皮性癌的巩固化疗能给患者带来实惠。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢交界性肿瘤的化疗,卵巢交界性肿瘤预后好，,10年生存率达8890以上,有1015患者在310年甚至20年后复发,甚至少数发展为癌死亡,早期交界性肿瘤，不需化疗,晚期是否化疗争议,有些认为：有种植、DNA为非整倍体术后需化疗,多数认为：化疗只适于浸润种植的非早期患者,化疗方案与上皮癌相同,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢交界性肿瘤,Thope(2000年)回顾分析712例,无法得到术后辅助化疗对患者有何好处,Kurman(1993)回顾分析953例,发现患者死于治疗后的各种并发症的几率，高于死于肿瘤复发,GOG分析FIGO期32例,例死于化疗副反应，31例无瘤生存，认为治疗效果来自手术。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,交界性卵巢肿瘤影响预后的因素,微乳结构,微浸润,腹腔和淋巴结种植（50%）,远处转移,DNA非整倍体,肠型粘液性瘤,死亡率：,有浸润性种植28%,无浸润性种植7%,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢上皮性肿瘤的疗程数,早期卵巢上皮性癌：,无高危因素者，不需化疗,有高危因素者，化疗36程,晚期卵巢上皮性癌：,化疗69疗程,复发性卵巢上皮性癌：,化疗6疗程,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗,卵巢恶性生殖细胞肿瘤的组织类型,内胚窦瘤,(endodermal sinus tumor,EST),未成熟畸胎瘤,(immature teratoma,IT),无性细胞瘤,(dysgerminoma,DYS),胚胎癌,(Embryonal carcinoma),原发绒癌,(primary choriocarcinoma),混合型生殖细胞肿瘤,(mixed germ cell tumor,MT),北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢生殖细胞肿瘤的化疗,与卵巢上皮癌相比，卵巢恶性生殖细胞肿瘤较少见,占卵巢恶性肿瘤5-15%。,多见于年轻女性，恶性程度大，死亡率高,格外受到临床重视。,近20年来，对其治疗模式发生了根本的变化,主要表现为以下三个方面:,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,化疗己成为非常重要的治疗手段；,化疗使预后大为改观：,生存率由10-20%,80-90%,100,;,无论任何期别，只要对侧卵巢和子宫未受累，都应保留生育功能。,化疗在该病治疗中起着举足轻重的作用。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢恶性生殖细胞肿瘤标准化疗方案,药物,剂量,途径,用法,顺铂,100mg/m,2（总量）,静脉滴注,总量分3天用,长春新碱,1.0-1.5 mg/m,2,静脉注射,第1天-第2天,博莱霉素,18-20 mg/m,2,深部肌注,第2天,l、PVB方案(顺铂+长春新碱+博菜霉素),北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PVB方案3天为1疗程，3周重复一次。但博莱霉素(或平阳霉素)则每周重复一次，终生剂量为250 mg/m,2,，单次最大剂量不超过30mg(大体表面积者)，小儿剂量不减，,PVB方案最早是用于治疗男性睾丸生殖细胞肿瘤的，1984年Williams等人首次将PVB方案用于治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤，取得令人鼓舞的疗效，4年生存率达70%。,目前PVB方案是卵巢恶性生殖细胞肿瘤最为重要也是首选的化疗方案之一。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,II.PEB方案(顺铂，鬼臼素(VP16)和博莱霉素联合化疗方案),药物,剂 量,途 径,用 法,顺铂,100,mg/m,2,（总量）,静脉滴注,总量分3天用,鬼臼素100,mg/m,2,静脉滴注,第1天-第3天,博莱霉素,18-20,mg/m,2,深部肌注,第2天,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PEB方案:3天为1疗程，3周重复一次。但博莱霉素(或平阳霉素)则每周重复一次。,PEB方案是Gershenson等1990首次用于该病,用鬼臼素来替换VCR:是为了克服VCR的神经毒性，腹痛和便秘。,前瞻性研究表明，PEB方案化疗可使60-80%的晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤获得长期生存。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PEB方案和PVB方案比较哪个更好?,Willians等人总结了美国M.D.Anderson癌症中心和印第安纳大学医学院两家医院各自采用PEB和PVB方案治疗晚期卵巢恶性生殖细胞肿瘤的情况，发现PEB和PVB方案的疗效并无显著差异，但是PEB方案的毒副作用明显减少。该研究提示PEB方案要优于PVB方案。但是国内情况并非如此。,近期有应用PEB后发生第二肿瘤的文献报道，值得我们关注,VP16总量白血病发生率高于人群,2000/5%336倍,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,博莱霉素在GCT化疗中起重要作用：,PEB和PE治疗166例睾丸GCT的疗效对比,方案无复发生存率,PEB84%,PE69%,认为对于复发患者方案中用DDP疗效优于卡铂,Berek and Novak，2005,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,化疗要点,强调,正规、足量、及时,的化疗,正规,:,每,21,天一周期,，,不能随便拖延,足量,:,按患者的体表面积计算，,不要轻易减量,及时,:,术后尽早化疗,(,一般术后一周内开始,),，,不要延误时间,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,化疗期限及疗程数,疗程过多过长,过度治疗,浪费药物,损害身体,疗程太少,治疗不足,影响治疗效果,PVB或VAC治疗EST不同疗程数的化疗效果,(PUMCH1995),疗程,例数,持续缓解率,不足量,*,17,23.5,足量,*,37,81.8,*,不足量：,PVB4,程，,VAC6,程,*,足量：,PVB,4,程，,VAC6,程,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,决定疗程数的因素：,1.肿瘤的临床分期 2.残留肿瘤的大小,3.病理组织学类型 4.肿瘤的分化程度,Gershenson:临床I期或有转移但病灶已切净，以34个疗程为宜如手术残留癌灶较大，可能需56个疗程,美国妇科肿瘤学组（GOG）:如手术仅大部切净，化疗至少应在肿瘤标记物正常后再用2个疗程或以上,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PUMCH,：,有肿瘤标记物的肿瘤，手术后化疗肿瘤标记物转为阴性，再巩固,2,程，但原发绒癌和胚胎癌则应适当增加疗程数,。,无肿瘤标记物,I,期患者术后化疗,3,疗程，晚期则需要化疗,4,5,疗程。,经过全面分期确诊为,Ia,期的无性细胞瘤，未成熟畸胎瘤则可不用化疗，密切随诊观察。,以下情况适当增加化疗疗程数：,曾治疗,肿瘤又复发者，再次,CRS,术后化疗疗程数应适当增加,一般术后化疗,2,程肿瘤标记物就应转为阴性，如,肿瘤标记物下降不满意,，应寻找病灶，并要考虑增加疗程数,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,持续性或复发性卵巢恶性生殖细胞肿瘤的化疗,自80年代出现有效的以DDP为主的PVB、PEB联合化疗方案以来，,卵巢恶性生殖细胞肿瘤复发率明显降低，,卵黄囊瘤和混合型生殖细胞肿瘤分别降至15%和25%，,未成熟畸胎瘤复发已不到10%。,对于复发性恶性生殖细胞肿瘤处理：,应与原发瘤治疗一样，以手术为主，术后辅以有效的联合化疗,必要时加用放疗。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,初次手术后未化疗，或虽化疗但没有用以DDP和BLM为主联合化疗者应该首选金标准方案,PEB,。,对曾经用过这些化疗方案,且BLM已接近或达到终生剂量者,选用化疗方案,棘手问题,治疗复发不如预防复发,复发后化疗方案的选择,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,我院对已用过PEB或PVB化疗复发的患者,PEV方案,国外复发性生殖细胞肿瘤治疗：,VeIP联合化疗方案,DDP,VP16,VCR,20mg/m,2,第15d,100mg/m,2,第15d,11.5mg/m,2,第12d,VLB长春花碱),IFO,(异环磷酰胺),DDP,0.1mg/kg/d,第12d,1.2g/m,2,/d,第15天,20mg/m,2,/d,15d,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢无性细胞瘤对放疗敏感，,复发后采用放疗能取得很好疗效。,PUMCH60年代治疗的1例无性细胞瘤在初次治疗后，先后出现腹主动脉旁和纵隔淋巴结转移，均采用放射治疗肿瘤消失，随诊20余年后因消化道肿瘤死亡，尸检证实无性细胞瘤仍无复发。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,生殖细胞肿瘤复发后的预后影响因素,复发前是否用过化疗，尤其是否用过以DDP和BLM为主的PVB、PEB方案及化疗疗程数；,肿瘤组织类型；,复发后再次CRS肿瘤切净与否；,无瘤生存期 4.010,9,/L,（所有方案）,中性绝对值 1.510,9,/L,血小板,8010010,9,/L,尿常规：,蛋,白（）,（用,DDP,者）,肝功能：转氨酶 40 IU/L,肾功能：血肌酐 1.0 mg/ml （用DDP者）,尿素氮 60ml/min,肾血流图:至少一侧肾排泄功能正常,注：用DDP者每3个疗程重复1次肾血流图，如果不正常，每疗程1次。,胸 片,肺功能（包括弥散功能）（用平阳霉素者）,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,心电图,UCG(用蒽环类及紫杉醇者）,心肌酶谱（用蒽环类及紫杉醇者）,注：用紫杉醇和蒽环类化疗者每3m重复1次 UCG。,影像学检查（,CT,及,B,超）,肿瘤标记物如,CA125,或,hCG,或,AFP,等。,*24h尿肌酐清除率计算方法：,Ccr,尿肌酐浓度（mg/dl）24小时尿量（ml）,血浆肌酐浓度（mg/dl）1440ml,正常值：100,10ml/min,简化算法：,Ccr,尿肌酐浓度（mg/dl）24小时尿量（L）,0.7,血肌酐浓度（,mg/dl,）,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,化疗方案的选择,首选标准化疗方案,不同组织学类型选择相应的方案上皮性肿瘤 PC、TP、TC,生殖细胞肿瘤 PEB、PVB,二线化疗方案 一线化疗无效时使用,患者的经济状况,研究性化疗北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,化疗后疗效评价,按WHO规定的疗效评定标准，采用实体瘤标准,完全缓解（complete remission,CR）:,治疗后可以查到的肿瘤完全消失,部分缓解（partial remission,PR）：,治疗后可以测量的肿瘤体积缩小50以上,无效（no response,NR）:,治疗后，可以测量的肿瘤体积没有缩小，或缩小不足50,进展（progression disease,PD）:,治疗后肿瘤体积增长超过25,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,WHO实体瘤疗效评定标准,对卵巢恶性肿瘤不十分适用:,手术切除肿瘤，术后已无可测量病灶,临床常以肿瘤标记物来评价治疗效果：,卵巢上皮癌：,手术后化疗2疗程，肿瘤标记物应下降至少术后化疗前的一半或降至正常，提示对此化疗方案敏感,如手术后化疗23疗程，肿瘤标记物未能达到上述的下降标准，提示对此化疗方案不敏感，应考虑换药,生殖细胞肿瘤,-FP,hCG,NSE一般术后化疗2个疗程正常或在化疗过程中呈对数下降提示化疗敏感,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢恶性肿瘤的随诊,化疗期间的随诊,除了化疗相关的检查外，还应在每次化疗前检查肿瘤标记物，盆腔检查，三合诊检查,3个月重复1次盆腹腔超声，胸片,停止化疗后的随诊,第1年：每月查肿瘤标记物，盆腹腔检查，3个月重复盆腹腔超声，胸片,第23年：每2-3个月重复以上内容,第45年：每6个月重复以上内容,5年以后：每年随诊1次，重复以上内容,胸、腹、盆腔CT或MRI在停止化疗后检查1次，以后每12年1次。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,Thank you!,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,