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抗癫痫药物的选择.ppt

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10、me to delete or correct it.The content of the article can only be referred to,not as a scientific basis.thank you!,Although AEDs are called“,antiepileptic,”,they do not,cure,epilepsy,but just suppress seizures while the medications are in the body,Primary,Types of,s,(focal),seizure,seizure,癫痫发作带来的意外

11、事件:躯体伤害等,认知功能障碍,社会功能障碍,学习,/,就业,/,婚姻,心理和精神障碍、抑郁,/,焦虑,/,精神病,/,羞耻感,医源性损伤。,生活质量降低,生育功能。,不容乐观的的现状,全球有,5,千万癫痫患者,,40%,没有得到有效治疗,1,中国有,800-900,万癫痫患者,约有,2/3,没有得到正确治疗,2,癫痫给社会造成沉重的经济负担,但即使发达国家也很少,有一个针对癫痫病人的完整的防治计划,许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识,1,特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑,1,儿童,妇女,老年患者,1,Martin J.Brodie,Hanneke M.de Boer,Svein I

12、JohannessenEruopean,European White Paper on Epilepsy.Epilepsia Volume 44.supplement 6.2003,2,,,Natl Med J China,April 10,2002,Vol 82,No.7,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Bromide,Phenobarbital,Phenytoin,Primidone,Ethosuximide,Sodium,v,alproate,Benzodiazepines,Carbamazepine,

13、Vigabatrin,Zonisamide,Lamotrigine,Felbamate,Gabapentin,Topiramate,Fosphenytoin,Oxcarbazepine,Tiagabine,Levetiracetam,More,Year,AEDs,AEDs,的发展,AEDs,分类,窄谱,AEDs,广谱,AEDs,-phenytoin(Dilantin),-valproic acid(Depakote),-phenobarbital,-topiramate(Topamax),-carbamazepine(Tegretol),-levetiracetam(Keppra),-oxca

14、rbazepine(Trileptal),-lamotrigine(Lamictal),-gabapentin(Neurontin),-clonazepam(Klonopin),-pregabalin(Lyrica),-rufinamide(Banzel),-lacosamide(Vimpat),-,zonisamide(Zonegran),-vigabatrin(Sabril),癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强,直阵挛,复杂部分,性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,广谱的药物有三个药物可以选择,在疗效相当的情况

15、下,需要考虑其他综合因素,Carbamazepine(Tegretol),机制 钠通道,.,成人剂量:,400 mg tid,起始量,200 mg bid,,一周后加量,每次加量,200mg/,日,直到,400 mg tid,药代动力学,口服吸收良好,80%,蛋白结合率,强的肝药酶诱导剂(包括自身诱导),减低药物疗效:华法令、避孕药,肝脏代谢,半衰期,30h,血药浓度:,6-12 g/ml,副作用,胃肠道不适,头晕、头痛、共济失调、复视等,过敏反应,肝炎,发育畸形,低钠血症,/,水中毒,白细胞减少或再障,体重增加,严重的皮疹,called Stevens-Johnson syndrome.,A

16、sian descent with HLA-B*1502 antigen,药物相互作用,肝药酶诱导剂降低其血药浓度,e.g.,苯妥英,苯妥英,利福平,肝药酶抑制剂升高其血药浓度,e.g.,红霉素,异烟肼,维拉帕米,il,,西咪替丁,oxcarbazepine(Trileptal),与卡马西平相似(不产生环氧化物),疗效相当但副作用轻微,(低钠血症除外),对部分肝药酶代谢有影响,成人剂量,600 mg bid,起始量,150 mg bid,每周增加一次,每次,150mg/d,,最大量,2400mg/d,可以与卡马西平快速调换(,300,200,),Phenytoin,(Dilantin),机制:

17、钠通道,.,成人剂量,300-400 mg/d,起始量常为,100mg/d,。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大,口服吸收良好,80-90%,蛋白结合率,肝脏代谢失活,肝药酶诱导剂,饱和型代谢曲线,血浆半衰期,20h,血药浓度:,10-20ug/ml,副作用,:,剂量相关性,:,胃肠道不适,神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震,镇静,副作用,非剂量相关性,:,牙龈增生,毛发增生,巨幼红细胞性贫血,过敏反应,(,主要是皮肤及口腔粘膜损伤,,Stevens-Johnson syndrome.,),肝炎,少见,致死性发育畸形,出血性疾病,(,幼儿,),骨质疏松,药

18、物相互作用,肝药酶抑制剂增加其血药浓度:氯霉素、异烟肼等,肝药酶诱导剂降低其血药浓度:卡马西平、利福平等,lamotrigine(Lamictal):,广谱,(,肌阵挛除外,),,,多种机制:钠通道,谷氨酸释放,副作用,头昏与疲倦,轻度认知障碍,(thinking),皮疹,特别是加量较快时,其它:头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等,对肝药酶无影响,成人剂量,200 mg bid,起始量,25 mg/d,一周后加量,直到,200 mg bid,合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。,可用于情绪稳定剂,clonazepam(Klonopin),机制:,GABA,对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、

19、全面性发作有效,部分性癫痫发作部分有效,副作用,镇静(类似安定),记忆障碍,心境改变,成瘾,药效减低,减药困难,成人剂量,0.5-1.0 mg tid,起始量,0.5 mg qn,如无嗜睡,第二天加至,0.5 mg bid.,一周后仍发作可加量至,0.5 mg tid,phenobarbital(Luminal),机制:,GABA,较强的肝药酶诱导剂,多种癫痫类型,便宜,副作用:,镇静,思考,/,记忆障碍,抑郁、行为异常,长期骨质异常,需要缓慢加量缓慢减量,.During pregnancy,there is a significant rate of birth defects,成人剂量约,

20、100 mg/d,,最大量,240mg/d.,起始量,30 mg,睡前。,需缓慢减药,valproic acid(Depakote),标准的广谱,AEDs,机制,GABA(at least in very high doses),neurotransmitter called NPY to block seizures,maybe also on calcium channels.,成人剂量,250 mg-500 mg tid,but dose can be higher.,起始量,250mg qd,,通常用到,500-1500mg/d,肝脏代谢,口服吸收好,肝药酶抑制剂,降低药物代谢:卡马西

21、平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰,半衰期:,15h,对失神、肌阵挛发作有效,对全面性强直阵挛发作有效,对部分性癫痫较卡马西平差,与卡马西平一样可用作情绪稳定剂,副作用:,胃肠道不适(可缓慢加量),增加食欲和体重,脱发(暂时),肝毒性,血小板减少,神经管发育畸形(孕妇禁用),多囊卵巢,gabapentin(Neurontin),安全但疗效差,机制:,GABA,和钙通道,与其它药物无相互作用,不经肝脏代谢,蛋白结合率低,原形肾脏排出,副作用有 动作不稳,体重增加,疲倦,头昏,成人剂量,300-600 mg tid,最大量,1200 mg tid,起始量,300 mg/d,分,3,次或顿服,,1,2,月的

22、时间加量至治疗量。,还可用于慢性疼痛,levetiracetam(Keppra),广谱、认知的副作用较小,起始量可为治疗量,500 mg bid,不与其它药物作用,不与蛋白结合,经肾代谢,无肝药酶作用(,YP450 isoenzymes,epoxide hydrolase,or UDP-glucuronidation,),副作用,头晕、头昏,疲倦,失眠,易激惹或心境改变,上呼吸道感染,成人,500-1500 mg bid,起始量,250 mg bid,一周后加量,500 mg bid,直到,1000 mg bid,,可达,3000mg/d.,topiramate(Topamax),机制:增加局

23、部酸性环境,从而抑制癫痫发作,.,口服吸收好,食物无影响,蛋白结合率,9-17%,副作用:,思考与记忆障碍(,about 1/3rd,),肾结石(,1-2%,),少数可致青光眼,(increased eye pressure),体重减轻,感觉异常,致畸,成人剂量,150-200 mg bid.,起始量,25 mg qd,每周加量一次,25mg,,,bid,,直到,100 mg bid.,或增加至,200 mg bid,也可用于偏头痛,AEDS,的副作用,生活质量,不仅与癫痫的控制有关,还与药物的以下影响有关,认知,心境,(,如 抑郁,焦虑,and,易激惹,),精神运动障碍,性功能障碍,外观改变

24、骨胳,体重等,.,需要停药的副作用,:,Clobazam:,行为异常,易激惹,Topiramate:,语言障碍,青光眼,Levitiracetum:,心境和行为改变,Lamotrigine:,药诊,&SJ syndrome,Zonisamide:,反应迟钝,少汗,Vigabatrin:,视野缺损,肝酶诱导剂,苯妥英钠,卡马西平(自身诱导),苯巴比妥,奥卡西平,托吡酯(轻微),经肾代谢药物,加巴喷丁,左乙拉西坦,托吡酯,导致体重减轻,托吡酯,唑胒沙胺,非氨酯,导致体重增加,丙戊酸,卡马西平,加巴喷丁,普瑞巴林,治疗头痛,丙戊酸钠,加巴喷丁,托吡酯,癫痫临床诊治的过程,The Process o

25、f Clinical Inference,试验证据,Experimental Evidence,专家意见,Expert Opinion,行动,Action,个人经验,Personal Experience,在某些临床领域缺乏试验数据时专家意见是一个很好的补充,Expert opinion considered a reasonable supplement when data on a topic is incomplete or lacking,癫痫治疗指导意见的优缺点,优点:,治疗选择的推荐建立在大量的随机临床试验(,RCTs),结果的基础上,符合循证医学的原则,具有科学的严谨性,客观性,

26、不足:,滞后性,试验设计不能完全代表临床实际情况,主要指南的最新趋势,NICE(,发表日期,:March 2004),主要趋势(一),下列情况开始新药治疗,不能从传统抗癫痫治疗中获益,由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗,属于禁忌症范围,与患者正在服用的药物有相互作用(特别是避孕药等),明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗,患者处于准备生育期,主要指南的最新趋势,NICE(Issue Date:March 2004),主要趋势(二),尽量单药治疗,第一次单药治疗失败,换一种药物仍然采取单药治疗(换药过程应谨慎进行),在下列情况下才可考虑联合治疗,先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失,权

27、衡疗效与安全性后,认为患者所受到的利益大于带给他的不利(例如副作用),主要指南的最新趋势,NICE,主要趋势(三),药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡,Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerability of side effects,主要指南的最新趋势,NICE(Issue Date:March 2004),主要趋势(四),个性化治疗,儿童:认知功能,语言能力,处于生育年龄的妇女:,尽量选择新药治疗,考虑,与口服避孕药的相互作用(目前的证据显示拉莫三嗪不影响口服避孕药的代谢

28、致畸性,尽量避免使用丙戊酸,老年人:,药物的相互作用,对认知功能的损害,单药,第二次单药,合并两个,AEDs,继续换用其他,AED,单药治疗,专家对特发性全面性癫痫的诊治意见,Karceski S,et al.,Epilepsy Behav,.2001;2:A1-A50.,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2 AEDs,继续换用其他,AED,单药治疗,开始手术的评估,Karceski S,et al.,Epilepsy Behav,.2001;2:A1-A50.,癫痫的药物治疗,治疗是否恰当,?,何时开始治疗,?,如何开始药物治疗,?,何种药物,?,剂量,?,何时联合治疗,?,

29、药物治疗的风险,?,疗程的长短,?,癫痫的药物治疗,治疗是否适当,?,何时开始治疗,?,如何开始药物治疗,?,何种药物,?,剂量,?,何时联合治疗,?,药物治疗的风险,?,疗程的长短,?,AEDs,的选择因素,痫性发作的类型,癫痫综合症的类型,AEDs,的副作用,年龄与性别,应用的方便性,(,剂量调节的方便性,),经济性,Best first AED,没有统一的用药定式,药物的选择依据,:,疗效,Efficacy,耐受性,Tolerability,方便性,Affordability,Best first AED,疗效,:,主要与发作类型有关,Step.1,明确癫痫综合症的诊断,Step 2,如

30、果诊断不明,尽量明确是否为,JME or,失神,卡马西平,&,苯妥英加重,JME,CBZ,phenytoin,噻加宾,Tiagabine,&vigabatrin:(,氨乙烯酸,),加重失神,Step.3,Valproate,lamotrigine or topiramate,Levitiracetum,癫痫综合征,临床表现,发作期及间期,EEG,表现,发病年龄,病情演变及进展特点,.,家族史,为何要明确癫痫综合征的类型?,有利于明确是否进一步检查病因,有利于药物选择,判断预后,癫痫综合征的用药,癫痫综合征,药物选择,Febrile seizure,Rectal diazepam,Wests s

31、yndrome,ACTH,Vigabatrin,Lennox-Gestaut,Valproate,lamotrigine,topiramate,clobazam,BECTS,Carbamazepine,Valproate,Early onset Benign Occipital seizures,Intermittent rectal diazepam,Late onset childhood occipital seizure,carbamazepine,Absence epilepsy,Valproate,Ethosuximide,lamotrigine,Juvenile myocloni

32、c epilepsy,Valproate,Lamotrigine,Best first AED,疗效,:,Step.2:,如果癫痫综合征分不清,尽量排除 青少年肌阵挛,or,失神,CBZ&phenytoin will aggravate JME,CBZ,phenytoin,tiagabine&vigabatrin will aggravate Absences,Step.3;,If the seziure can not be typed,Valproate,lamotrigine or topiramate,Levitiracetum,Best first AED,疗效,:,Step.3:,

33、如果不明,则分清痫性发作类型,部分性,/,原发性全面性发作,Choice of AED,部分性,/,继发全面性强直阵挛,Carbamazepine,phenytoin,valproic acid(sodium valproate),phenobarbital and primidone are all effective,CBZ drug of choice,所有的全面性发作,:,Valproate;drug of choice,失神发作,:,Valproate,Ethosuximide,Best first AED,婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性,Eg,:,Dravets,syn

34、drome(severe,myoclonic,epilespy,of,chiildhood,),usually presents with,hemiconvulsion,.,Infantile spasm:,Pattern can change from,generalised,to partial seizures,Best first AED,疗效,:,如果痫性发作无法分型或分类,Valproate,lamotrigine or topiramate,Levitiracetum,Best first AED,耐受性,:,Valproate&Carbamazepine are better

35、tolerated,than Pheno or phenytoin,方便性,;,Newer AEDs are costly compared older ones,Newer AEDS,新药的真正优势,?,是否可以替代传统药物,?,新药的高价格是否提示具有高疗效,?,我们如何应用新药,?,Newer drugs,No,疗效,主要区别在于副作用,另一区别是药物的相互作用,Drug choice should be,tailored to the patient,可用于部分性癫痫的新型,AEDs,Lamotrigine,拉莫三嗪,Oxcarbazepine,奥卡西平,Clobazam,氯巴占,Ga

36、bapentin,加巴喷丁,and Topiramate,妥泰,疗效与卡马西平或苯妥英相当,新药的耐受性,Gabapentin,Levetiracetum,Lamotrigine,Oxcarbamazepine,Tiagabine,Topiramate,Vigabatrin,耐受性好,治疗中止率高,对认知的影响,Levetiracetum,Lamotrigine,Tiagabine,无显著差异,药物起效时间,?,稳态时间,AEDs,达稳态的时间,药物,半衰期,稳态时间,Phenytoin,15-30 hrs,5-15 days,Carbamazepine,11-17 hrs,3-5 days,

37、Valproate,6-18 hrs,2-4 days,Oxcarbamazepine,8-10 hrs,3-4 days,Lamotrigine,10-15 hrs,5-15 days,Topiramate,20-24 hrs,5 days,Levetiracetum,7-8 hrs,2-3 days,Gabapentin,5-7 days,1-2 days,不恰当的药物选择与癫痫发作,Wrong selection of drugs can worsen seizure,药物,综合征,Carbamazepine,Absence epilepsy,Juvenile myoclonic epi

38、lepsy,Progressive Myoclonus E.,Phenytoin,Absence epilepsy,Progressive Myoclonus E,Phenobarbitone,Absence epilepsy,Benzodiazepines,Lennox-Gastaut syndrome,AEDs,可导致加重的癫痫综合征,药物,综合征,Vigabatrin,Absence epilepsy,Epilepsies with myoclonus,Gabapentin,Absence epilepsy,Epilepsies with myoclonus,Lamotrigine,Se

39、vere myoclonic epilepsy,Juvenile myoclonic epilepsy,AEDs,可导致加重的癫痫综合征,单药治疗的初始选择,特发性全面性癫痫,(,expert committee,),CLINICAL SITUATION,GTCS,ABSENCE S,MYOCLONIC EPILEPSY,Initial monotherapy,Valproate,Lamotrigine,Topiramate,Valproate,Ethosuximide,Lamotrigine,Valproate,Second monotherapy,(Valproate failure),L

40、amotrigine,Topiramate,Levitirecetum,Ethosuximide,Lamotrigine,Zonisamide,Levitiracetum,Topiramate,Second monotherapy,(lamotrigine failure),Valproate,Topiramate,Levitiracetum,Zonisamide,Valproate,Ethosuximide,Valproate,zonisamide,Second monotherapy,(Topiramte failure),Valproate,Lamotrigine,Valproate,E

41、thosuximde,Lamotrigine,Valproate,如丙戊酸无效,丙戊酸单药治疗无效,拉莫三嗪单药治疗可能也无效,(Nicolson,et al.2004,),选择妥泰或左乙拉西坦可能更好,.,如仅为,GTCS,发作,选择广泛,可添加卡马西平或奥卡西平,部分性癫痫,(expert committee),SIMPLE PARTIAL SEIZURE,COMPLEX PARTIAL SEIZURE,SECONDARILY GENERALISED SEIZURE,Carbamazepine,Carbamazepine,Carbamazepine,Oxcarbamazepine,Lamo

42、trigine,Oxcarbamazepine,Lamotrigine,Oxcarbamazepine,Lamotrigine,Levitiracetum,levitiracetum,Levitiracetum,ILAE/AES Guidelines,According ILAE treatment guidelines,一代,AEDs,:,carbamazepine,phenytoin,对部分性发作单药治疗有效,丙戊酸可能同样有效,According to AAN/AES subcommittees,新型,AEDS,中,lamotrigine,oxcarbazepine,and topira

43、mate,但要治疗有效,ILAE,已把,gabapentin,和,vigabatrin,作为单药治疗选择,.,部分性癫痫药物的选择,如卡马西平有效但耐受性差,可选,oxcarbazepine or lamotrigine.,如,carbamazepine,无效,Levetiracetam or topiramate,可能比,gabapentin or lamotrigine,更有效,valproate,可试用,育龄妇女,没有生育并且不打算受孕,癫痫的类型,一线用药,特发性全面强直阵挛发作,拉莫三嗪,症状性部分性发作,卡马西平,拉莫三嗪,奥卡西平,Steven Karceski,Martha M

44、orrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).,妊娠或哺乳期妇女,癫痫的类型,一线用药,特发性全面强直阵挛发作,拉莫三嗪,症状性部分性发作,拉莫三嗪,卡马西平,奥卡西平,Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Beha

45、vior 2,A1-A50(2001).,不伴有严重内科疾患的老年病人,癫痫的类型,一线用药,特发性全面强直阵挛发作,拉莫三嗪,丙戊酸,症状性部分性发作,拉莫三嗪,加巴喷丁,卡马西平,奥卡西平,左乙拉西坦,Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).,伴有抑郁症的患者,癫痫的类型,一线用药,特发性全面强直阵挛发作,丙戊酸,拉莫三嗪,症状性部分性发作,卡马西平,

46、奥卡西平,拉莫三嗪,症状性全面强直阵挛发作,丙戊酸,拉莫三嗪,Steven Karceski,Martha Morrell,Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy.Epilepsy Behavior 2,A1-A50(2001).,癫痫药物的联合应用,Is treatment justified?,When to start treatment?,How to start drug treatment?,Which AED?,Risks associated AED treatme

47、nt?,Which dosage?,When should AED combinations be used?,How long should treatment be continued?,单药治疗与多药治疗,?,单药治疗可控制,60%,何时开始联合治疗,?,2,种单药治疗失败后,!,药物抵抗性癫痫,如果患者,2-3,单药治疗失败,:,多药 联合治疗,加用哪种药物?,全面性癫痫的联合用药,DRUG IN USE,RECOMMEDED COMBINATION,Valproate,Lamotrigine,Topiramate,Levetiracetum,zonisamide,部分性癫痫的联合用药

48、DRUG IN USE,RECOMMEDED COMBINATION,Carbamazepine,Levetiracetum,Lamotrigine,Topiramate,Zonisamide,如何联合治疗,?,不同机制药物联合用药,:,e.g.a sodium channel blocker(carbamazepine)with a GABA-ergic agent(valproate);,利用药物间相互作用联合,:,e.g.valproate and lamotrigine.,(enabling lower doses of lamotrigine to be used);,避免同一机制

49、或药代影响不良的药物联用,:,e.g.Carbamazepine and phenytoin,Carbamazepine and Lamotrigine,如联合治疗失败,手术,!,如手术不考虑,重新考虑联合治疗是否是,control,癫痫的药物治疗,Is treatment justified?,When to start treatment?,How to start drug treatment?,Which AED?,Risks associated AED treatment?,Which dosage?,When should AED combinations be used?,Ho

50、w long should treatment be continued?,选择适当的剂量,药物剂量是否适当与种类是否适当一样重要,!,有些药物需要逐渐加量,e.g.CBZ,LTG,TPM and TGB,剂量的应用应该个体化,血药浓度的检测对剂量的调整有指导意义,AEDs,间的相互作用,GPB,Gabapentine,LTG,Lamotrigine,TPM,Topiramate,TGN,Tiagabine,LEV,Levetiracetam,ZON,Zonizamide,OXC,Oxcarbazepine,DPH,CBZ,Pheno,None,None,VPA,None,None,None,

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