甲状腺激素抵抗综合征课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,一.病例介绍,病例1：蹇诗琪，女，9岁，剖腹产，出生低体重，2.5KG.出生后：多汗，腹泻4-5次/d,心率快，160-120次/min。,2岁开始就诊于武汉儿童医院、省人民医院等。多次查血：,T3、T4、FT3、FT4、TSH同步增高,，他巴唑15m/d,高代谢临床症状可缓解，但,TSH仍增高,。,2000年6月瑞金医院住院诊断为“,垂体性甲亢,”，但该院和以后重庆市3院、西南医院多次CT/MRI及增强,垂体扫描未见异常。,2002年8月重医二院行,TRH兴奋试验,：0 114.14 30170 60 170,120 170(mU/L).属于,正常,。,溴隐停2.5mg/d,三个月，TSH未降。,2003年10月住我院查血：PRL、GH、ACTH、肝功、肾功、免疫球蛋白、血沉、血清蛋白电泳均正常。,例2:垂体选择性甲状腺激素抵抗一例,患者男,21,岁,1995,年甲状腺肿大,诊断甲亢,给予抗甲状腺药物,(ATD),治疗。,1997,年,8,月,2001,年,6,月患者间断服用丙基硫氧嘧啶,(PTU),、他巴唑,(MMI),等药。其病情变化特点为,甲亢中毒症状不重,甲状腺肿大渐加重,由初诊时度增至度,质软,;,无突眼及胫前粘液性水肿,;,多次随访检测,TT,3,、,TT,4,、,FT,3,、,FT,4,增高,而促甲状腺激素,(TSH),均正常,。甲状腺,24 h,吸,131,I,率多次检测正常。,2001,年,6,月,13,日因,ATD,药物治疗效果不满意,遂给予,131,I,治疗,131,I,治疗后半年,甲状腺缩小,已不能触及,甲亢体征消失,脉搏,68,/,min,但,FT3,、,FT4,升高,分别为,7,.,9,和,32,.,5 pmol,/,L,TSH,正常,(2,.,6mU/L).,131,I,治疗,1,年后,经,3,次随访,TT,3,TT,4,FT,3,FT,4,均,高于正常,而,TSH,(245,32,.,1mU,/,L,正常值,0,.,3,5,.,0 mU,/,L),明显增高,。,TSH,受体抗体,(TRAb),正常,CT,蝶鞍部未见异常,。,临床最后诊断及治疗。考虑到患者,病史长,甲亢症状较轻,虽甲状腺激素水平长期增高,但,TSH,始终正常或持续明显增高,故疑有,垂体选择性甲状腺激素抵抗,(PRTH),可能,给予,左旋,-,T,3,25,g 3,次,/,d,1,周进行治疗性诊断试验。,1,周后检测,TT,3,5,.,9,TT,4,11.,1,8 nmol,/,L,FT,3,16,.,1,FT,4,20,.,pmol,/,L,TSH 2.1mU/L,TT,4,、,FT,4,和,TSH,均降至正常范围,TT,3,、,FT,3,较高,。,停用,左旋-,T,3,后,2,周,又出现,T3,、,T4,和,TSH,水平增高。临床最后诊断为,PRTH,。给予多巴胺促效药,溴隐亭,2.5 mg、2,次/,d,治疗共,30 d,血清,T3,、,T4,和,TSH,水平完全恢复正常。,讨论鉴别诊断：,TSH,增高引起继发性甲亢,可能的原因,:,垂体,TSH,瘤、垂体增生,。本例患者头部,CT,蝶鞍部未见异常,故可排除。,异位,TSH,分泌肿瘤,如睾丸癌、支气管癌、直肠癌及滋养层肿瘤等分泌,TSH,样物质。本例患者无相关症状及体征,亦可排除。,选择性垂体抵抗,PRTH,。其主要特点为,甲亢症状轻微,甲状腺肿大,血清,T3,、,T4,增高而,TSH,正常或增高,促甲状腺激素释放激素,(TRH),兴奋试验正常,TSH,可能,被,T,3,而,不被,T,4,抑制,TSH,亚单位,与,TSH,相对分子质量比,1,甲状腺刺激抗体,(,TSAb),阴性,。本例患者临床表现及相关检查与上述相符,故诊断为该病,。,Refetoff S.Resistance to thyroid hormone,revisited.Thyroid Today,1990,8:1,2,11.,例3:甲状腺激素受体基因,V458A,点突变所致甲状腺激素抵抗综合征,患者男性,9,岁。自幼,消瘦,胃纳不佳,多动,注意力不集中,3,年前明显,多汗,自觉心悸,大便每天,3,4,次,但无多食。近,2,年颈项渐增大，心率,100,次,/,分,；,FT3,、,FT4,、,TSH,均增高,TSH,受体抗体,(TRAb),、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等均正常。,血,PRL,正常,FSH,、,LH,、等均低于正常,鞍区,MR,平扫加增强未见明显异常,。,收集本例患者及其父母外周血标本,提取基因组,DNA,后,应用,PCR,技术和直接测序法了解患者及其父母,TH,RB,基因,有无突变。,结果,患者,THRB,基因外显子,1,9,无突变,第,10,号外显子在,第,458,个密码子处有点突变,(V458A),且为,杂合子错义突变,。患者父母,THRB,基因无突变。,结论,经基因诊断证实患者,THRB,基因存在,V458A,突变,突变位于,THRB,配体结合区。,本例患者的临床表现和基因诊断均符合垂体型甲状腺激素抵抗综合征的诊断,给予醋酸三碘原氨酸治疗.,二.甲状腺激素抵抗综合征的概述,RTH(resistance to thyroid hormone,),是由于,靶器官,对甲状腺激素的,反应性降低,而产生的以血清,游离,T3,和,(,或,),游离,T4,升高,伴有不适当,(,升高或正常,),的促甲状腺素,(TSH,),水平为基本特征的一组疾病,Refetoff,等,1967,年报道了,2,例,广泛性,甲状腺激素抵抗综合征,(generalized RTH,GRTH),患者,迄今为止,文献报道已达数百例。,Gershengorn,等,(1975,年,),提出,选择性,垂体甲状腺激素抵抗,(,selective pituitary RTH,PRTH),的概念。现文献已记载,70,多例,PRTH。,Brown NS,Smart A,Sharma V,et al.Thyroid hormone resistance and in,2,creased metabolic rate in the RXR,2,2,deficient mouseJ .J Clin Invest,2000,106(1):73.三.临床表现,RTH,分为：,选择性垂体抵抗,(PRTH),、全身性抵抗,(,包括垂体,)(GRTH),外周性抵抗,(peripherial RTH,perRTH),A.PRTH,选择性垂体抵抗（,TH TSH均高的甲亢,）,一般好发于成人,可发生于任何年龄,男女比例为,1,2,有家族性及散发性病例报道。有甲状腺毒症的临床表现,甲亢的病为轻度或中度,无突眼、颈前粘液性水肿,（非,自身免疫性）、,肢端病等。儿童可有骨成熟提高。,B.,GRTH,全身性抵抗（,TH TSH均高，“甲功正常”）,多于偶然检查中发现,也可以在一生中任何时候被发现,男女比例约为,1,1,。,有高甲状腺激素血症,临床无甲亢表现,多为甲状腺功能正常,有的甚至有甲状腺功能,减退,表现。,有的表现为,智力、听力障碍,有的为,骨骼,发育不良,有的为,肌肉,发育迟缓,有的为骨骼发育不良兼,有心动过速,等表现。,PRTH和GRTH,两型患者的,FT3,、,FT4,升高,TSH,正常或升高,。,TRH,兴奋试验,:TSH,对,TRH,刺激呈,良好反应性；,影像学,无垂体占位.,C.,Per,RTH,外周性抵抗,（TH/TSH正常的“甲减”）,外周性抵抗是指外周组织对甲状腺激素抵抗,而垂体对它敏感的一种综合征。至今报道,1,例。由于垂体及甲状腺都正常,所以,TSH,及甲状腺激素都在,正常范围,但由于,外周组织对甲状腺激素不敏感,故临床上出现,甲减表现,TSH,对,TRH,刺激试验正常,。,PerRTH,临床表现的异质性,可能是因为基因突变多样性导致,受体对,T3,亲和力,和,(,或,),对,DNA,结合能力各不相同。受体表达和功能状态尚有年龄相关性和组织特异性,从而,不同靶器官对甲状腺激素反应不同,。,到目前为止,外周组织甲状腺激素抵抗仅有,1,例报道,此患者有甲状腺切除史,TH,增高,但不产生甲状腺激素毒症,无,脉搏增快以及氧耗增加,等,因此,PerRTH,是否为,RTH,S,还值得怀疑。,内蒙报告一例，甲状腺激素治疗有效（无基因诊断）。,PerRTH,应在临床表现为甲减，而需较大剂量甲状腺激素治疗的病人中筛选还有报道,RTH,S,与甲状腺,自身免疫性疾病共存,如并发,桥本病或,Graves,病等,大约一半的,RTH,S,患者有不同程度的,记忆力差,不能学习伴或不伴有注意力缺陷,多动症,(attention deficit/hy,2,perkinetic behavior ADHD),。,四分之一的病人,智商降低,。,窦性心动过速,也较为常见,高达,80%,左右。,尚可出现一些,体型缺陷,：如翼型肩胛骨、椎骨异常、鸡胸、鸟样嘴、先天性鱼鳞病、牛眼型黄斑萎缩等,这些异常并不能完全用,TH,增多或减少解释,四.病因与发病机理,PRTH（,选择性垂体抵抗）：,下丘脑、垂体水平,型,5,-,脱碘酶缺乏或活性降低(病例较多，研究深入）,全身性抵抗,、,外周性抵抗,（perRTH),：,抗,T3,/,T4,自身抗体增多,甲状腺激素受体缺陷,和,受体后因素,影响,是可能的因素,PRTH：,垂体的,型,5,脱碘酶,的活性主要受循环,FT3,的负反馈调节,这种反馈效应对维持血清甲状腺激素的浓度非常重要。,垂体内型,5,脱碘酶缺陷,由于,垂体水平,T4,向,T3,转变障碍,不能对垂体,TSH,的合成、分泌起有效的,反馈抑制,有研究表明,T4,是,激素原,而,T3,才是甲状腺激素的活性形式,T4,需脱碘后转化为,T3,才能发挥生理效应。正常人直接由甲状腺释放入血的,T3,约占血清,T3,的,20%,另外,80%,为,T4,在周围组织中脱碘形成。,PRTH的基因分析：,是一种遗传性异常,其原因可能是,甲状腺激素受体基因,的,338,、,429,及,316、,458,位密码子的,错义突变、受体后缺陷,以及,垂体内型,5,脱碘酶,异常,不能将垂体内的,T4,转化为,T3,。,现已证明,T4,转变为,T3,在,肝脏和肾脏,由型,5,脱碘酶催化,在,垂体和中枢神经系统,由,5,-,D,催化,Refetoff S,DeGroot LJ,Bernard B.Studies of asibship with apparent hereditary resistance to theintracellular action of thyroid hormone.Me,2,tabolism,1972,21:723,2,756,PRTH：,垂体分泌,TSH,受甲状腺激素反馈调节,其关键在于,垂体中的,T3,水平,。垂体中的,T3,来源于,5,D,催化和血循环的比例相等,因此,当垂体内,5,D,异常时,血中,T3,要达到抑制垂体的水平比正常高。,故,PRTH,时会出现甲状腺激素和,TSH,均增高,只有,给予,T3,才能有效抑制,TSH,水平,。,.,Larsen PR.Thyroid,2,pituitary interaction:feed,2,back regulation of thyrotropin secretion by thyroid,hormone.N Engl J Med,1982,306:23,2,32.,五.,诊断,根据遗传家族史、发病年龄、,甲状腺肿及不同程度甲亢,的表现,结合,高甲状腺激素血症正常或升高的,TSH,等指标确诊,最直接和明确的诊断方法为应用分子生物学技术,从分子水平检测,TR,基因结构上的异常,。,鉴别诊断,1,:,垂体,TSH,瘤,、,原发性甲减,、,TSH,受体变异,引起的,TSH,受体抵抗综合征、,异位,TSH,综合征、,药物性,TSH,升高等注意鉴别。,鉴别诊断,2,：,甲状腺激素自身抗体的存在、,甲状腺激素转运蛋白(TBG)异常、,甲状腺功能正常性病态综合征高,T4,状态、,其他因素引起5-,脱碘酶缺陷或活性受抑等,均可表现为,甲状腺激素水平升高,(T4 T3受抑、,FT3不高,），,TSH,不被抑制,。,所以在诊断时，也应加以鉴别。,六、,治疗,1.GRTH（全身性、多甲功正常）,患者,甲状腺激素水平增高,是维持患者代谢所必须的,应避免抗甲状腺药物、甲状腺手术或放射性碘治疗,如果采用了,不适当的治疗,患者可能会出现,甲减,表现。,从理论上讲,GRTH,患者长期发展可能出现垂体TSH细胞增生或肿瘤,但临床上还未得到证实。,对因误诊而甲状腺,切除术,使,甲功低下,以及由于伴发自身免疫性疾病而甲状腺代偿不足的患者,应予,甲状腺激素治疗使血清,TSH,降至正常,对,RTH,儿童，,L-T3,疗效好,。,大多数,GRTH,患者可通过自身调节，增加内源性甲状腺激素的分泌而代偿周围组织对甲状腺激素的抵抗，因此，,一般无需治疗。,对于那些因代偿不完全而出现,甲减,的患者，应给予甲状腺激素（,L-T,3,或,L-T,4,）治疗，从小剂量开始，逐渐递增，有效剂量因人而异，使,TSH控制在正常范围,，并且达到正常的机体代谢状态,。,2.PRTH(垂体性，多甲亢）患者,，,药物治疗的目的是既抑制,TSH,的分泌，但又不能加重甲状腺毒症。,多巴胺能的药物,溴隐停、生长抑素,及其类似物,奥曲肽,对,TSH,的抑制仅有短期疗效。,溴隐亭,能完全或部分抑制,TSH,的分泌,但仅对,10%,患者有效.,上述药长期用、剂量过大、副作用随之加大。,L-T3、L-T4,虽能抑制,TSH,，但可能,加重甲状腺毒症。,受体阻滞剂,心得安,能有效地控制心动过速、震颤，可作为患者的辅助用药,对于PRTH患者，较常应用的是,三碘甲状腺乙(醋）酸（,Traic,）,，,它,在,降低,TSH,的,同时并不增加它对周围组织的拟甲状腺激素样作用，,原因有二：,其一，与,TR,的亲和力高于,T,3,，而与,TR,的亲和力等同于,T3,；,其二，降解速度较快。,其他用于治疗PRTH,的药物还有,Tripop、D-T,4,这些药物对,垂体的作用强,于对周围组织的作用，因而可抑制TSH、缓解甲亢症状。,治疗的另一方面是针对甲状腺毒症,抗甲状腺药物、手术或放射性碘治疗,虽能降低甲状腺激素水平,减轻症状,但能刺激,TSH,分泌,诱发垂体细胞增生,甚至生成肿瘤,目前认为不可取,临床上尽可能,避免使用。,3.,PerRTH（,外周性抵抗，多甲减）,临床甲减症状者,可考虑,适当补充,甲状腺激素,刘桂蕊,吴之焰,。,甲状腺激素抵抗综合征,J,临床荟萃,2000,15(11):528,谢谢！,