医学多基因遗传病正.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,多基因遗传病正,一些概念,微效基因,(minor gene),累加效应,或称,加性效应,(,additive effect,),多基因遗传,(polygenic inheritance),或称,多因子遗传,(multifactorial inheritance),多基因遗传性状或疾病,(polygenic inheritance trait or disease),或称,复杂性性状或疾病,(complex trait or disease),性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，称这类性状或疾病的遗传方式为多基因遗传，这类性状或疾病称为多基因遗传性状或疾病。,5.1 多基因遗传的特点,5.2 多基因遗传病解析,5.3 多基因遗传病的遗传特点及发病,风险估计,5.4 多基因遗传病的研究实例,5.1 多基因遗传的特点,质量性状,(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,120 cm 165 cm,AA或Aa aa,垂体性侏儒和正常人的身高,05%4550%100%,aa Aa AA,PKU患者、携带者和正常人PAH的活性,质量性状,(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,数量性状,(quantitative trait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。,130 140 150 160 170 180 190 200,身高(cm),80,70,60,50,40,30,20,10,变异数,质量性状,(qualitative trait)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,数 量 性 状亲代,极高个体,极矮个体,AABB,AABB,子1代,中等身高,A,A,B,B,子2代,AB,A,B,A,B,AB,AB,AABB,AAB,B,A,A,BB,A,A,B,B,A,B,AAB,B,AA,BB,A,A,B,B,A,ABB,A,B,A,A,BB,A,A,B,B,AA,BB,AA,B,B,AB,A,A,B,B,A,ABB,AA,B,B,AABB,数 量 性 状,AABB,AA,BB,AA,BB,AABB,AAB,B,AA,B,B,A,A,BB,A,ABB,A,A,B,B,0 1 2 3 4,6,4,4,1,1,0 1 2 3 4,亲代,极高个体 极矮个体,AABBCC,AABBCC,子1代 中等身高,A,A,B,B,C,C,子2代,总计,0 1 2 3 4 5 6,1 6 15 20 15 6 1,1.两个极端变异(纯种)的个体杂交子代为中间类型,2.两个中间类型的子1代个体之间杂交子代大部分中间类型,20,15,15,6,6,1,1,0 1 2 3 4 5 6,高,矮,多基因遗传的特点：,5.2 多基因遗传病解析,一、易患性与阈值假说,易感性,(susceptibility)：,在多基因遗传病中，遗传基,础决定一个个体患病的风险称,易感性,。,易患性,(liability)：,在多基因遗传病中，遗传基础与,环境因素的共同作用，决定一个个体患病的,可能性称,易患性,。,阈值,(threshold)：,在一定环境条,件下，,由易患性所导致的多,基因遗传病的最低发病限度,。,低 高,易患性,60,50,40,30,20,10,变异数,平均值,发病率,群体易患性变异分布图,68.28%,95.46%,99.74%,易患性的变异与群体发病率,多基因遗传病,的阈值与易患性平均值距离越近，其群体的易患性平均值越高，,阈值越低,，则群体的,发病率越高；,两者距离越远，其群体易患性平均值越低，,阈值越高,，则群体的,发病率越低。,二、遗传率,(h,2,),遗传率,：多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为,遗传率,(heritability)。一般用百分率(%)来表示。,遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小,遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小,1.从一般群体和患者亲属易患性,的对比计算遗传率,2.从患者和对照组亲属易患性的,对比计算遗传率,h,2,b,r,b：患者亲属对患者的回归系数,r：亲缘系数,b,XgXr,a,g,b,p,c,(XcXr),a,c,X,g,a,g,X,r,T,G,R,二、遗传率,(h,2,),Falconer公式,（不要求）,一般群体的易患性变异分布（上）,患者亲属的易患性变异分布（下）,p,c,=1 q,c,对照组亲属的发病率),从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,群体发病率为0.001,从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率,b,XgXr,a,g,b,3.0901.838,3.367,0.372,h,2,b,r,h,2,0.372,1/2,74.4%,b,0.996(2.6521.960,),2.962,0.233,h,2,b,r,h,2,0.233,1/2,46.6%,从患者和对照组亲属易患性的对比计算遗传率,b,p,c,(XcXr),a,c,二、遗传率,(h,2,),Holzinger公式,（不要求）,h,2,C,MZ,C,DZ,1,C,DZ,根据遗传率越高的疾病，同卵双生子(MZ)的发病一致率与异卵双生子(DZ)的发病一致率相差越大。,发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。,例：躁狂抑郁性精神病，调查了同卵双生子15对，同患该病的一致率为67%；异卵双生子40对，一致率为5%。,遗传率的说明,遗传率是一个统计学概念，针对群体而不是用于个体。,遗传率相对特定的群体而言，如果遗传变异更改，或者环境变异更改，所得的遗传率自然也随之更改。,遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的疾病。,5.3,多基因遗传病的遗传特点及,发病风险估计,一、多基因遗传病的遗传特点,1.包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1,000。,2.发病有家族聚集倾向。,3.近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。,5.,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。,6.,发病率有种族(或民族)差异。,4.,患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。,亲缘级数和发病率的关系,亲属级别,发病风险,唇裂,先天性,髋关节脱位,先天性,幽门狭窄,一般群体,0.001,0.002,0.005,一卵双生,0.40(400),0.40(200),0.15(30),一级亲属,0.04(40),0.05(25),0.05(10),二级亲属,0.007(7),0.006(3),0.025(5),三级亲属,0.003(3),0.004(2),0.0075(1.5),一些多基因遗传病发病率的种族差异,疾病名称,群体发病率,中国人,美国人,脊柱裂,0.003,0.002,无脑儿,0.006,0.005,唇裂腭裂,0.0017,0.001,先天性畸形足,0.014,0.055,先天性髋关节脱位,0.01,0.007,二、发病风险与遗传率和群体发病率的关系,相当多的多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080。,这时可用Edward公式估计发病风险，即f,P,，f 为患者一级亲属发病率，P 为群体发病率。,0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 10,一般群体发病率(%),40,20,10,8,6,4,2,1,0.8,0.6,0.4,0.2,患者一级亲属发病率(%),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。,斜线,为遗传率,。,三、发病风险与患病人数的关系,双亲患病数,0,1,2,群 体,遗传率,患病同胞数,患病同胞数,患病同胞数,发病率,(),0,1,2,0,1,2,0,1,2,100,1,7,14,11,24,34,63,65,67,1.0,80,1,6,14,8,18,28,41,47,52,50,1,4,8,4,9,15,15,21,26,100,0.1,4,11,5,16,26,62,63,64,0.1,80,0.1,3,10,4,14,23,60,61,62,50,0.1,1,3,1,3,9,7,11,15,四、发病风险与病情严重程度的关系,病情愈重，同胞中发病风险愈高,一侧唇裂，同胞再发风险为,2.46%,一侧唇裂并发腭裂，同胞再发风险为,4.21%,两侧唇裂并发腭裂，,同胞,再发风险为,5.74%,五、发病风险与发病率的性别差异,Carter效应,群体中发病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,Carter 效应,阈值,先天性髋关节脱位,5.4,多基因遗传病的研究实例,一、糖尿病的研究,1型（IDDM）2型（NIDDM）MODY,青少年发病 成年（40岁）发病 青少年发病,群体发病率为0.2%群体发病率为2%少见,需要胰岛素 口服降糖药物 口服降糖药物,不肥胖 与肥胖相关联 不肥胖,同胞风险为2%-5%同胞风险为10%-15%常染色体显性遗传,糖尿病的临床分类,遗传因素：,胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激,酶(GCK)基因、白细胞抗原(HLA)系统等。,环境因素：肥胖、病毒感染、应激、缺乏体力活动、,药物等。,（遗传度75%）,二、原发性高血压的研究,原发性高血压：1%为单基因遗传，99%为多基因遗传。,遗传因素：血管紧张素原(AGT)基因、血管紧张素I转,化酶(ACE),基因、醛酮合成酶、内皮缩血,管肽、G蛋白b3等。,环境因素：体重超重、膳食中高盐、中度以上饮酒、,吸烟、,紧张焦虑、药物,等。,（遗传度62%）,三、支气管哮喘的研究,遗传因素：,IgE调节基因、,炎性细胞因子、糖皮质类,固醇受体基因等。,环境因素：吸入物、感染、某些食物、药物等。,（遗传度80%）,（遗传度80%）,遗传因素：,IgE调节基因、,炎性细胞因子、糖皮质类,固醇受体基因等。,（遗传度80%）,四、精神分裂症的研究,临床特征：,联想障碍；情感淡漠、不协调；意志活动,减退、缺乏；幻觉、妄想和紧张；缺乏自,知力,。,遗传因素：多巴胺D3受体(DRD3)基,因、5-羟色胺2A,(5-HT2A)受体基因、HLA系统等。,环境因素：,（遗传度80%）,The End,