肺癌靶向维持诊断及治疗主题.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,Company Logo,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一,(Yi),例晚期,NSCLC,的诊治过程与思考,第一页，共三十五页。,一,(Yi),般情况,既,(Ji),往诊疗,影像学资料,陈某某，男性，,52,岁，因“,右侧胸背部疼痛,”于201,4,年,06,月,07,日入院,查体：,全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊,双,肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率88次/分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。,脊柱无侧弯，,胸,6,椎体偏右轻度压痛，无叩击痛,，余,各椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如,KPS,：,90,分,病例资料,第二页，共三十五页。,一,(Yi),般情况,既往,(Wang),诊疗,诊治经过,入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详），疼痛逐渐加剧,后于,2014-6-3,至四川大学华西医院行胸部,CT,示：右肺中叶肿块，周围性肺癌可能性大，右侧第,6,肋骨骨折破坏，腰,1,椎体骨质破坏，骨转移可能性大,开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治,病例资料,第三页，共三十五页。,一般情,(Qing),况,既往诊,(Zhen),疗,诊治经过,病例资料,第一阶段,止痛、明确诊断,止痛：盐酸羟考酮缓释片,10mg po Q12h,唑来膦酸,4mg ivgtt,抑制骨质破坏,腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移,头颅,MRI,：未见颅内转移,经皮肺穿刺活检：,中,-,低分化腺癌,四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓聚区,诊断：,右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移,第四页，共三十五页。,一,(Yi),般情况,既往诊,(Zhen),疗,诊治经过,病例资料,第二阶段,同步放化疗,2014-06-26,起,TP,方案化疗共计,5,周期,2014-,06-30,起,右第,6,肋骨转移部位放疗,DT,：,30Gy/3Gy/10f,2014-08-18,起,右肺中叶肿瘤三维适形放疗,DT,：,66Gy/2Gy/33f,第五页，共三十五页。,一般,(Ban),情况,既,(Ji),往诊疗,诊治经过,病例资料,第三阶段,靶向治疗维持,EGFR,基因检测：,19-Del,突变,2014-10-13,起口服 特罗凯,150mg qd,第六页，共三十五页。,基线影像,(Xiang),学表现,病例资,(Zi),料,2016.06.26,第七页，共三十五页。,放化疗后、服,(Fu),用特罗凯前影像,病例,(Li),资料,2016.10.08,第八页，共三十五页。,特罗凯治疗期间影,(Ying),像随访,病,(Bing),例资料,2014-11-12 2015-01-12 2015-04-08 2015-06-08,2015-08-07 2015-10-09 2015-12-03 2016-02-03,第九页，共三十五页。,思,(Si),考,TKI,一线？,TKI,二线？,TKI,维持？,如何让晚期,EGFR+,非小细胞肺癌患者获益最大化,?,第十页，共三十五页。,EGFR,敏感突变患者的,一线,(Xian),or,二线治疗？,第十一页，共三十五页。,Company Logo,应尽可能,(Neng),先检测,EGFR,与,ALK,基因,确定组织学类型前优先考虑能否检测,(Ce),基因,EGFR/ALK,阴性应考虑,ROS1,检测,第十二页，共三十五页。,八项,(Xiang),随机研究奠定了,TKI,在,EGFR,基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2%vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6%vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1%vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7%vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83%vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58%vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61%vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67%vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变,(Bian),阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,第十三页，共三十五页。,OS,困,(Kun),境,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,研究,药物,对照组,ORR,PFS,OS,IPASS M+,吉非替尼,卡铂紫杉醇,71%:47%,9.5:6.3,月,（,HR 0.48,）,21.6,：,21.9,月,（,HR 1.0,）,NEJ002,吉非替尼,卡铂紫杉醇,74%:31%,10.8:5.4,月,（,HR 0.30,）,27.7,：,26.6,月,（,HR 0.89,）,WJTOG3405,吉非替尼,顺铂多西他赛,62%:32%,9.6:6.6,月,（,HR 0.52,）,35.5,：,38.8,月,（,HR 1.18,）,EURTAC,厄洛替尼,卡铂,/,顺铂吉西他滨,/,多西他赛,58%:15%,9.7:5.2,月,（,HR 0.37,）,19.3,：,19.5,月,（,HR 1.04,）,OPTIMAL,厄洛替尼,卡铂吉西他滨,83%:36%,13.7:4.6,月,（,HR 0.16,）,22.7,：,28.9,月,（,HR 1.04,）,LUX-LUNG3,阿法替尼,顺铂 培美曲塞,61%:22%,13.6:6.9,月,（,HR 0.47,）,NA,这些随机,III,期临床研究都在重复同一个,(Ge),故事：无论一代还是二代,TKI,，无论中国还是外国,1,、一线应用,TKI,的,PFS,优于化疗,2,、无论一线还是二线应用,TKI,，,OS,没有显著差异,第十四页，共三十五页。,一项回顾性研Yan),究显示一线,TKI,治疗可能会降低后续化疗的敏感型,第十五页，共三十五页。,化疗对后,(Hou),线,TKI,的影响,化疗前有,34.5%,（,91/264,）的血,(Xue),液样本检测到有,EGFR,突变，但化疗后仅检测到,23.1%,（,61/264,）的患者血浆样本有突变。,EGFR,突变率的降低有统计学显著性（,P,0.001,）,新辅助化疗后肿瘤组织的,EGFR,突变率也有相似的下降,34.9%,（,22/63,）对,19.0%,（,12/63,），,P=0.013,第十六页，共三十五页。,一线,TKI,，是否让患者错过了,(Liao),化疗的机会？,临床研究,一线接受,TKI,一线接受化疗,一线接受,TKI,的比例,后续双药化疗的比例,一线接受化疗的比例,后续,TKI,的比例,WJTOG 3405,100%,61%,100%,91%,NEJ002,100%,64.9%,100%,98.2%,OPTIMAL,100%,52%,100%,64%,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521,;,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.,Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.,一线,TKI,进展后二,(Er),线接受化疗的比例似乎更低,第十七页，共三十五页。,支持突变患者一,(Yi),线使用,EGFR-TKI,的数据：,耐受性良好,第十八页，共三十五页。,1.Tony Mok,et al.NEJM 2009.,2.Zhou C,et al.Ann Oncol.2013 Jun;24(6):1615-22,.,FACT-LTOILCS,80,70,60,50,40,30,20,10,0,出现改善的患者,%,IPASS,OPTIMAL,IPASS,OPTIMAL,IPASS,OPTIMAL,IPASS,OPTIMAL,IPASS,OPTIMAL,IPASS,OPTIMAL,EGFR,化,(Hua),疗,TKI,EGFR,化,(Hua),疗,TKI,EGFR,化疗,TKI,支持突变患者一线使用,EGFR-TKI,的数据：,显著提高患者生活质量,癌症治疗功能评估,肺癌亚量表,试验结局指数,第十九页，共三十五页。,早期应用,TKI,可以降低突变患,(Huan),者脑转移发生率,Clin Cancer Res.2012 August 15;18(16):44064414.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.,The 6-,12-,and 24-month cumulative risk of CNS progression was 1%,6%,and 21%in the EGFR-TKI group compared with corresponding rates of 7%,19%,and 32%in the chemotherapy group(P=0.026,）,第二十页，共三十五页。,EGFR,敏感突变,(Bian),患者的一线治疗,PFS,获益，,ORR,提高,快速显著缓,(Huan),解症状,生活质量显著提高,PS,评分不受限制,服用方便,化疗,化疗是一线治疗标准方案,重视组织学类型的优选方案,维持治疗可将化疗疗效最大化,TKI,一线,TKI,进展后二线化疗依从性,肿瘤异质性,标本量,检测方法的普及与标准化,PS,评分影响,不良反应,利,弊,第二十一页，共三十五页。,口服方便给,(Gei),药,不需要预处理和后,(Hou),续处理,更好的良好耐受性,生活质量的明显改善,TKI,与化疗相比其他方面的获益,第二十二页，共三十五页。,首先应保证不错失最有效的治疗,(Liao),手段,Gridelli,et al.Lung Cancer 2011,EGFR,基,(Ji),因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(,3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(,3,线,),一线化疗,快速进展,第二十三页，共三十五页。,Company Logo,NCCN 2016,推荐：对于,EGFR,敏感患者，无论何种突变的,(De),发现时机，都应选择,TKI,作为首选,对于明确的,EGFR,基因突变阳性患,(Huan),者，,TKI,是唯一首选的基石治疗,第二十四页，共三十五页。,Company Logo,晚期,NSCLC,的全身治疗：,：,晚期,NSCLC,应在诊断的同时常规进行,EGFR,基因突变和,ALK,基因检测,，根据,EGFR,和,ALK,基因状况制定相应的治疗策略。,EGFR,基因突变并且不存在耐药基因的晚期,NSCLC,患者推荐,EGFR,-TKI,一,(Yi),线治疗,，,ALK,融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。,第二十五页，共三十五页。,化疗期间检测出,EGFR,突,(Tu),变应如何治疗？,继,(Ji),续化疗,CR,PR,完成,4-6,个周期,TKI,维持治疗？,第二十六页，共三十五页。,1:1,未化疗,(Liao),的,晚期,NSCLC,n,=,1,949,未,(Wei),进展,n,=889,(46%),4,周期一线含铂,两药化疗,*,安慰剂,PD,厄洛替尼,150mg/d,PD,强制性肿瘤,采样,分层因素：,EGFR IHC(,阳性,vs.,阴性,vs.,中间,),分期,(IIIB vs.IV),ECOG PS(0 vs.1),化疗方案,(,顺铂,/,健择,vs,卡铂,/,多西,紫杉醇,vs.,其他,),吸烟史,(,正,在,vs.,曾,经,vs.,从,不,),区域,共,同主要终点,:,所有患者的,PFS,EGFR IHC+,肿瘤患者的,PFS,次要终点,:,所有患者及,EGFR IHC+,肿瘤患者的,OS,；,EGFR IHC-,肿瘤的,PFS;,生物标记物分析,;,安全性,;,至症状恶化时间,;,生活质量,*,顺铂,/,紫杉醇,;,顺铂,/,健择,;,顺铂,/,多西他赛 顺铂,/,长春瑞滨,;,卡铂,/,健择,;,卡铂,/,多西,紫杉醇,卡铂,/,紫杉醇,SATURN,研究设计,Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9,第二十七页，共三十五页。,主要终,(Zhong),点,PFS*:,所有患者,(ITT),PFS probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82),Log-rank p0.0001,Erlotinib,(n=437),Placebo(n=447),*PFS,从随机化开始接受维持治疗计算；每,6,周评估,(Gu),一次,Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9,PFS probability,1.0,0.80.6,0.4,0.2,0,HR=0.71(0.620.82),Log-rank p0.0001,Erlotinib,Placebo,PFS at 12 wks(%),53,40,PFS at 24 wks(%),31,17,mPFS(weeks),12.3,11.1,第二十八页，共三十五页。,OS:,所,(Suo),有患者,(ITT),Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9,第二十九页，共三十五页。,厄洛,(Luo),替尼维持治疗突变人群获益更多,Log-rank p0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,周,),厄洛替尼,(n=22),安慰剂,(n=27),Log-rank p=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,周,),厄洛替尼,(n=199),安慰剂,(n=189),08162432404856647280 88 96,08162432404856647280 88 96,EGFR,突变型,EGFR,野生型,交互检验,p0.001,PFS,率,Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9,*,所用,(Yong),EGFR,突变检测不同于,IPASS,研究，敏感性存在差异,第三十页，共三十五页。,SATURN,研究结论：,基因状态未知的患者,厄洛替尼用于一线维持治,(Zhi),疗显著增加生存获益,第三十一页，共三十五页。,EGFR+,患,(Huan),者全程管理流程图,EGFR-TKI,(3,代,(Dai),),继续,TKI,(1/2,代,),换,TKI,(1,/2,代,),EGFR+,患者,一线治疗前检测出,EGFR+,化疗中检出,EGFR+,持续,TKI,(1,/2,代,),+,局部治疗,一线,EGFR TKI,(1/2,代,),CR/PR PD SD SD,继续,TKI,(1/2,代,),化疗,贝伐单抗,持续,TKI,(1,代,),+化疗（,IMPRESS,）,一线化疗,CR/PR PD SD,继续化疗,完成,4/6,个周期,换,TKI,(1,/2,代,),维持,换,TKI(1,/2,代,),化疗与,TKI,(1,代,),联合,（,ISCAN,）,化疗与,TKI,(1,代,),交替（,FAST-ACTII,）,TKI,(1,代,),+,免疫,治疗,肺癌综合治疗应以明确靶点为基础，,EGFR,检测显得至关重要,EGFR,阳性的患者应一线优先使用,EGFR-TKI,化疗期间检测出,EGFR,阳性的患者疗效评价为,CR/PR,的患者继续完成化疗后可选择,TKI,维持治疗,第三十二页，共三十五页。,EGFR,突,(Tu),变晚期NSCLC,患者的整体治疗策略,站在,(Zai),整体,的角度,治疗,EGFR,突变患者,整体思索：,综合应用多种治疗手段,优化药物：,最大发挥每一种药物疗效,延长,OS,个体治疗：,个体化的优选治疗方案,第三十三页，共三十五页。,感,(Gan),谢您的聆听！,第三十四页，共三十五页。,内容,(Rong),总结,一例晚期NSCLC的诊治过程与思考。第一阶段止痛、明确诊断。四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见,(Jian),放射性异常浓聚区。第二阶段同步放化疗。2014-06-26起TP方案化疗共计5周期。2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗。2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗。第三阶段靶向治疗维持。卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛。FACT-LTOILCS。支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：显著提高患者生活质量。1:1。所有患者及EGFR IHC+肿瘤患者的OS。主要终点PFS*:所有患者(ITT)。081624324048566472808896。安慰剂 (n=27)。持续TKI(1代)+。感谢您的聆听,第三十五页，共三十五页。,