糖尿病药物诊断及治疗必学.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2,型糖尿,(Niao),病的药物治疗,第一页，共八十页。,人类对,疾病治疗,的认识总是在对,疾病本身,不断深入了解的基础上逐渐提高的,当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生,现代医学融入了数,(Shu),学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法,这种追寻在一定程度上推动了医学的发展,第二页，共八十页。,General therapeutic aims in the,treatment of diabetes mellitus,Prevent symptoms of uncontrolled diabetes,Maintain growth and development,Prevent acute complications(DKA,hypoglycemia,etc.),Prevent long-term complications,Maintain quality of life,Optimize metabolic control,第三页，共八十页。,糖尿病治疗史上的里程,(Cheng),碑,糖尿病控制与并发症研究,(Jiu),DCCT(1993),英国糖尿病前瞻性研究,UKPDS(1998),第四页，共八十页。,DCCT:Study design,1441,T1DM,Primary Prevention,Secondary Intervention,Age 13-39No retinopathyNo microalbuminuriaDuration 1-5y,Age 13-39Mild retinopathyAlbuminuria200mg/dDuration 1-15y,Randomization,Randomization,IntensiveTherapy,IntensiveTherapy,ConventionalTherapy,ConventionalTherapy,726,715,第五页，共八十页。,DCCT:Target,Target：FBS 6.7 mmol/L,PBS,10,mmol/L,HbA1c 6.1%,Method：Insulin Injection,3-4/,d or insulin pump,Glucose self-monitor,4-5/,d,No symptoms,Insulin injection,1-2/,dGlucose self-monitor,1-2/,d,Conventional,Intensive,第六页，共八十页。,DCCT:Summary,Retinopathy 27-76%,Nephropathy 34-57%,Neuropathy 60%,Ten years later Intensive therapy reduced,第七页，共八十页。,UKPDS:Study design,新诊,(Zhen),断2型糖尿病年龄2565岁,(n5102),在初始饮食治疗,(Liao),后,FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209),随机入组,常规治疗组,强化治疗组,单独饮食(,n=1138),无症状,FBS15mmol/L,磺脲类(,n=1573),胰岛素(,n=1156),二甲双胍(,n=342),FBS30,U，,联合应用,1型糖尿病,酮症或酮症酸中毒,合并感染、手术和应激情况,糖尿病妊娠或妊娠糖尿病,严重肝肾功能不全,低血糖,第十六页，共八十页。,临床常用磺脲类,(Lei),药物,化学名,商品名,英文,起效,min,高峰,h,持续,h,剂量/片,mg,排泄途径,格列本脲,优降糖,Glibenclamide,15,2-8,16-24,2.5,肾,格列齐特,达美康,Gliclazide,30,2-6,10-16,80,肾,格列吡嗪,美吡达,Glipizide,30,1.5-3,4-6,5,肾,格列喹酮,糖适平,Gliguidon,30,1.5-3,4-6,30,95%胆,格列美脲,亚莫利,Glimepiride,15,2-10,24,1,胆、肾,瑞格列奈,诺和龙,Repaglinide,15,0.5-2,3-4,0.5,90%胆,甲苯磺丁脲,D-860,Tolbutamide,30,4-6,8-12,500,肾,第十七页，共八十页。,K,ATP,通,(Tong),道,组成：由,SUR,及,KIR,紧密结合,(He),，形成完整的复合,(He),体，,4,对,1:1,复合体组成,K,ATP,通道,SUR,（磺脲类受体）,：可以调节通道的活性，分,SUR1,、,SUR2,（,A,、,B,）,SUR1与,SUR2,有,70,的同源性（,424,氨基酸残基中,390,个相同）,KIR,（,K,内向调节子）,：,K,流向通道，有,6,类,第十八页，共八十页。,K,ATP,通道亚单位,(Kir,及,SUR),的组,(Zu),织分布差异,SUR,Kir,胰岛,-,细胞,SUR1,Kir6.2,心肌细胞,SUR2A,Kir6.2,骨骼肌细胞,SUR2A,Kir6.2,平滑肌细胞（血管）,SUR2B,Kir6.1,平滑肌细胞（非血管）,SUR2B,Kir6.2,神经元,SUR2B,Kir6.2,神经胶质细胞,SUR1,Kir6.1,第十九页，共八十页。,缺血预适应,(Ying),现象,(IP),冠状动,(Dong),脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶,反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶,第二十页，共八十页。,IP,机制心肌,K,ATP,通道的作,(Zuo),用,?,正常心肌细胞,K,+,关闭,缺血,心肌细胞,K,+,ATP,水平下降,心肌缺血,保护性的超极化作用,第二十一页，共八十页。,SUs,与缺血预适,(Shi),应现象(,IP),IP,是一种内源性保护机制，使,(Shi),心脏免于致死性缺血,轻度缺血时，心脏,K,ATP,通道自动开放，出现,IP,抑制,K,ATP,开放的药物对缺血的心肌可能有害,糖尿病心肌常处于缺血状态,第二十二页，共八十页。,磺脲类,(Lei),药物与心脏,存在部位,K,ATP,通道的基础状态,刺激条件,作用,胰岛细胞,开放,血糖增加时关闭,胰岛素分泌,心肌细胞,关闭,缺血缺氧时开放,减少心肌耗能缺血预适应潜在心律失常,血管平滑肌细胞,关闭,缺血缺氧时开放,血管扩张,K,ATP,通道的生理功,(Gong),能,第二十三页，共八十页。,糖尿病心肌,常处于缺血状态,(Tai),，,KATP,通道,处于,开放,状态保护作用,一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺,KATP,通道选择，在刺激胰腺,INS,释放的同时影响心脏的,IP,第二十四页，共八十页。,SUs,失,(Shi),效,原发性失,(Shi),效：,严格饮食控制，,SU,用量达最大剂量（优降糖10,mg/d）,并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低11,mmol/L,发病年龄轻,体型正常或偏,(Pian),瘦,症状比较明显或有酮症,-,C,功能低下,Diabetes Medicine 15(4):291-303 1998 Apr,UKPDS,第二十六页，共八十页。,口服降糖,(Tang),药继发失效的治疗,保留原有口,(Kou),服降糖药,联合胰岛素治疗,胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗,第二十七页，共八十页。,双胍类,(Lei),降糖药,第二十八页，共八十页。,UKPDS：,二甲双胍对超重患,(Huan),者并发症的影响,二甲双胍强化治疗,磺脲类或胰岛素强化治疗,危险性变化,P,值,危险性变化,P,值,糖尿病相关终点,32,0.0023,7,NS,糖尿病相关死亡,42,0.017,20,NS,所以原因死亡,36,0.011,8,NS,心肌梗死,39,0.01,21,NS,微血管病变,29,NS,16,NS,与常,(Chang),规治疗组比较,UKPDS Group,Lancet 1998;352,第二十九页，共八十页。,肥 胖,:,体重超过正常水平的,20%,体重增加减少了组织中胰岛素受体的相对数量,降,(Jiang),低其对胰岛素的敏感性,造成胰岛素抵抗,磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响,肥 胖,食欲,胰岛素,下丘脑抑食信号,(,饥饿,)受体的数量,和敏感性,脂肪合成,肥胖与胰岛素,(Su),抵抗,第三十页，共八十页。,肥胖,(Pang),与胰岛素抵抗,肥胖伴有,FFA,增加,FFA,抑制了糖摄取,氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物,降低其对胰岛素的敏感性,加重胰岛素抵抗,依赖于胰岛素受体磷,(Lin),酸化反应的细胞因子,/,脂肪细胞因子反应,食欲调节,肥 胖,食欲,胰岛素,下丘脑抑食信号,(,饥饿,),脂肪合成,血浆,FFA,FFA,氧化,糖摄取,氧化,糖原合成,胰岛素底物,胰岛素敏感性,第三十一页，共八十页。,肥胖,病人的,急性冠脉事件危,(Wei),险性,1.0 2.69 2.73 2.91,(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67),P=0.004,P=0.003,P=0.002,腰,(Yao),-,髋比,相对危险性,95%CI,急性冠脉事件发生率,(%),Eur Heart J,(2002),23,706,第三十二页，共八十页。,中国人,(Ren),群中心血管危险性与,BMI,的关系,28,空腹血糖,总胆固醇,血压,HDL-C,2 RF,20,20,21,22,23,24,25,26,27,0,10,20,30,40,50,60,70,BMI,发生率,(%),男,空腹血糖,总胆固醇,血压,HDL-C,2 RF,0,10,20,30,40,50,60,20,20,21,22,23,24,25,26,27,28,BMI,女,Obesity reviews 2002;3,147,RF=,危,(Wei),险因子,(Risk Factor),第三十三页，共八十页。,二甲双胍,(Gua),治疗,:,身体指标的改变,Diabetes.1999;48:A315,数据均为均数,治疗时间,:,6,个,(Ge),月,。,体重,(kg),BMI(Kg/m,2,),总体脂,(L),总皮下脂肪,(L),腹部皮下脂肪,(L),内脏脂肪,(L),肌肉质量,与基础状态,相比的改变,-3.3,-1.2,-2.8,-2.1,-1.2,-0.6,0,与基础状态,相比的下降,%,4%,4%,9%,7%,11%,15%,没有改变,P,值,0.006,0.006,0.014,0.025,0.013,0.01,NS,第三十四页，共八十页。,UKPDS 34,Lancet 1998;352:854-865,0 2 4 6 8 10,体,(Ti),重,二甲双胍,(Gua),常规治疗,(,仅控制饮食,),格列苯脲,胰岛素,氯磺丙脲,-5,-2.5,0,2.5,5,7.5,10,随机化后时间,(,年,),平均改变,(kg),UKPDS:,体重结果,第三十五页，共八十页。,-,细,(Xi),胞,高血,(Xue),糖,胰岛素分泌缺陷,增加肝糖产生,DeFronzo.Diabetes 1988;37:667-687,+格华止抑制,肝糖产生,减少糖摄取,格华止,延缓 肠道对葡萄糖的吸收,全面的降糖机制,彻底改善糖尿病基本生理、病理紊乱,格华止分解游离脂肪酸,格华止增加,葡萄糖利用,第三十六页，共八十页。,双胍类的适应症与,(Yu),优点,适应症：肥,(Fei),胖,T2DM,与其他降糖药联合使用,（尤其是,SUs、INS,联合应用）,优 点：,单独使用不发生低血糖 不增加体重/减轻体重,第三十七页，共八十页。,临,(Lin),床常用双胍类药物,盐酸二,(Er),甲双胍 0.25,g/cap,格华止 0.85,g/cap,第三十八页，共八十页。,双胍类的非适,(Shi),应症与不良反应,非适应症：急性糖尿病,Bing),合并症及应激状态 肝、肾功能损害 妊娠不良反应：消化道症状 维生素,B12,和叶酸缺乏 乳酸性酸中毒,第三十九页，共八十页。,格华止,是双胍,(Gua),类降糖药的首选,盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片,何林等,.,华西药学杂,(Za),志,;2004,19(3):179-181,(g/ml),上图为服用两制剂后,0.5h,、,1h,、,1.5h,、,2h,、,2.5h,、,3h,、,4h,、,5h,、,6h,、,8h,和,10h,的血药浓度,血药浓度,第四十页，共八十页。,格华止改善代,(Dai),谢综合症患者相关指标,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,DBP,mmHg),P=0.26,BIGPRO 1.2 trial Diabetes Metab Res Rev 2000;16:2,P=0.18,SBP,(mmHg),甘油三脂,(10 X mmol/L),P=0.51,空腹胰岛素,(pmol/L),P=0.04,总胆固醇素,(10 X mmol/L),P=0.05,Apo B,(mg/dL),P=0.008,格华止,850 mg,BID,安慰剂,第四十一页，共八十页。,二甲双胍与急,(Ji),性冠脉综合症,双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多,急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的 肾功能衰竭倾向,应激状态时胰岛素缺乏更为突出，易导,(Dao),致 乳酸酸中毒 避免使用双胍类药物,第四十二页，共八十页。,格 华 止 使 用,(Yong),注 意 事 项,禁 忌 症,-,肾功能不全,:,血清肌酐水平高于,15mg/L(,男,),或,14mg/L(,女,(Nv),),-,急、慢性代谢性酸中毒,(,包括酮症酸中毒,),-,慢性心功能不全,-,对盐酸二甲双胍过敏,-,行肠外碘化造影剂的放射学检查,注 意,-,肝功能不全者慎用,-,避免饮酒,-,监测肾功能,(,肌酐清除率,),-,不推荐在孕妇使用,第四十三页，共八十页。,糖苷酶抑,(Yi),制剂的作用机制,碳水化合物（淀,(Dian),粉、多糖、双糖）,糖苷酶,小肠上段,单糖,血液,糖苷酶抑制剂拜糖平、倍欣）,小肠下段 结 肠,竞争力强400倍,糖苷酶,第四十四页，共八十页。,糖苷,(Gan),酶抑制剂的特点,与,糖苷酶结合时间为4小时,95在肠道排泄,控制餐后血糖效果好,单独使用不发生低血糖,可,(Ke),联合应用于,T1DM,及,T2DM,18岁以下及孕妇禁用,第四十五页，共八十页。,腹胀、腹痛、排气多为常见副作用,作用与胃肠道副反应呈剂量依赖性,连续服用副作用进一步减小,不,(Bu),增加体重,第四十六页，共八十页。,T2DM,的自然病,(Bing),程,FBS,IR,insulin,PBS,Glucose level,Duration(yrs),Insulin level,7.0,mmol/L,第四十七页，共八十页。,胰岛素抵抗,是多种代谢和心血管疾病的主要,(Yao),病因,第四十八页，共八十页。,Banerji MA,et al,.,Am J Physiol,1997;273:E425E432.,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡,(Pu),萄糖支配(,mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织,(Zhi),脂肪体积,area(ml/m,2,),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积,Visceral adipose tissue volume per unit surface area(ml/m,2,),葡萄糖支配(,mg/kg LBM/min),Women,Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P,0.0001,第四十九页，共八十页。,NCEP-ATPIII,确定代谢综合征的指,(Zhi),标,具备下列3个或更多指标,空腹血糖110,mg/dl,血压130/85,mmHg,甘油三酯150,mg/dl,HDL-C,男性40,mg/dl,女性102,cm，,女性88,cm,第五十页，共八十页。,胰岛素抵抗常常是,(Shi),T2DM,的核心,第五十一页，共八十页。,进展为2型糖尿病患者的代谢,(Xie),状况,两者均,(Jun),异常(54%),胰岛素抵抗;,胰岛素分泌正常(28.7%),两者均增长(1.5%),胰岛素分泌下降;,胰岛素敏感,(15.9%),(,n=195),Haffner et al.,Circulation,2000;101:975980.,随访:7年,第五十二页，共八十页。,Modified formORahilly,BMJ,1997;314:955,Type 2 diabetes-The interaction between declining,-cell function and increasing insulin resistance,0 25 50 75 100,-,cell function,Insulin resistance,Late onset,Late onset,MODY,Age,Early onset,aging,第五十三页，共八十页。,噻唑烷二酮的,(De),作用机制,罗格列酮(文迪雅,(Ya),，4,mg/,片),噻唑烷二酮,胰岛素敏感组织(肝脏、脂肪、肌肉),过氧化物酶体增殖活化受体 (,PPARr),多种蛋白质合成,GLUT4,表达,葡萄糖利用,降低胰岛素抵抗,第五十四页，共八十页。,文迪雅可降低,(Di),内源胰岛素的水平,Jones NP,et al,.,Diabetologia,1999;42,(Suppl 1):A229,Abs 859,胰岛素,胰岛素,原,3233 裂解胰岛素,原,*,P,13.9mmol/L,第六十页，共八十页。,INS,的,(De),治疗机理,抑制肝糖产生(,HGP)/,输出(,HGO),阻止肝糖产生和分解,(Jie),促进外周肌肉,Glut4,合成、转位,G,摄取/利用(糖原合成及糖氧化),抑制脂解,FFA、LDLTG ,抗酮体形成,全面纠正,DM,代谢紊乱,第六十一页，共八十页。,胰岛,(Dao),素,的发现和临床应用,开创了糖尿病治疗的新纪元,动物胰岛素人胰岛素,提纯技术的成熟 注射更加简便和准确,第六十二页，共八十页。,T2DM,胰岛素治疗的进,(Jin),阶方案,OHA,联合,(He),治疗,血糖控制无法达标(,FBS7.0,HbA1c11mmol/L。胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替,(Ti),代治疗。碳水化合物（淀粉、多糖、双糖）,第八十页，共八十页。,