钙通道亚型之生理功能及临床应用.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,钙通道亚型之,生理功能及,3,亚型钙通道阻滞剂的临床应用价值,离子通道,Na,K,Cl,Ca,Mg,内向,外向 离子通道,(inward,outward ion channel),离子通道亚型,电压依赖性钙通道,L,、,T,、,N,、,P/Q,、,R,L,型钙通道：高电压激活,(-30,-40mv),，电导量大，是兴奋时外钙内流的最主要途径,（,Long,Lasting,）,T,型钙通道：低电压激活,(-70mv),，电导量小,（,tiny,transient,）,N,型钙通道：存在于中枢神经系统神经原和突触部位，参与神经递质释放,贝尼地辛 可力洛,Benidipine,Coniel,二氢吡啶类钙拮抗剂,3,亚型钙通道阻滞（,L,、,T,、,N,）,膜作用特点（,Membrane Approach,）,高度血管选择性,治疗作用：降血压、肾保护、心绞痛、交感抑制,电压依赖性钙通道,L,、,T,、,N,、,P/Q,、,R,L,型钙通道：高电压激活,(-30,-40mv),，电导量大，是兴奋时外钙内流的最主要途径,（,Long,Lasting,）,T,型钙通道：低电压激活,(-70mv),，电导量小,（,tiny,transient,）,N,型钙通道：存在于中枢神经系统神经原和突触部位，参与神经递质释放,除极 复极,快反应细胞,Na,+,K,+,(Ca,2+,),慢反应细胞,Ca,2+,K,+,平滑肌细胞,Ca,2+,K,心肌快反应细胞（心房，心室肌，浦氏纤维）,L,高电压激活,平台期支撑电流,T,低电压激活内流，参与除极，电导量小,Ca,+,内流，,Ca,+,-Ca,+,释放，心肌收缩,L T,NDHp,+-,DHp,-,Coniel,+,Ca,2+,肌动蛋白,肌凝蛋白,心肌慢反应细胞（窦房结，房室结）,L,慢反应细胞的除极电流，参与晚期,4,相自动除极,T,低电压开放，参与除极，参与,4,相自动除极，自律性,L T,NDHp,+-,DHp,-,Coniel,+,自律性,，心率,血管平滑肌细胞,L,平滑肌细胞的除极电流,T,参与除极,Ca,+,内流，,Ca,+,-Ca,+,释放，平滑肌收缩,L T,NDHp,+-,DHp,+-,Coniel,+,平滑肌张力,肾小球血管,入球动脉 出球动脉,L +,T +,Coniel,:,平衡扩张肾小球入、出球动脉，肾小球囊跨膜压不,T,通道阻滞,心肌快反应细胞,心肌慢反应细胞,窦房结,4,相除极速率,心率,血管平滑肌细胞,通过钙调素等作用,钙内流,出球动脉扩张,入球动脉,T,通道的其他作用,正常发育或增殖细胞中,T,型钙通道基因表达大量,、米贝地尔可逆转心肌、血管增生、肥厚,T,通道激活与病理性钙超负荷有关（心肌缺血、心衰,动脉粥样硬化）,T,通道激活可引起醛固酮、儿茶酚胺分泌,神经元中,T,通道可调控递质释放,N,型钙通道,存在于中枢神经系统神经原和突触部位,参与神经递质释放,抑制交感激活,不同,CCB,对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的,L,、,T,、,N,型通道的阻滞作用,Furukawa T.,et al.J,Pharmacol,.Exp.Ther.,(,1999,),Furukawa T.,et al.J,Cardiovasc,Pharmacol,.(2005),可力洛,70,60,10,0,50,40,30,20,硝苯地平,非洛地平,阻 滞 率,%,滞,T-type,L-type,N-type,Coniel,3,亚型钙通道阻滞作用,(,总结,),具有通常二氢吡啶类,CCB,作用特点,血管平滑肌,L,、,T,双重阻滞，血管张力,，钙超负,降血压 抗心绞痛 抗动脉粥样硬化,交感活性,（,N,），窦房结自律性,（,T,），心率,避免了,DHP CCB,常见的交感激活反应,肾小球入球、出球动脉平衡扩张，肾脏保护,其它可能作用：抑制增生，抑制醛固酮、儿茶酚胺分泌，抑制钙超负荷等,降血压 肾保护 心绞痛 交感抑制,米贝地尔,Mibefradil,1992,年研制,1997,年,FDA,批准上市,1998,年撤出市场,强效抑制,CYP 3A4,，,CYP 2D6,使许多心血管药物代谢受抑制，血药浓度升高，产生毒性作用。,与,26,种药物有关：如,b,阻滞剂、他汀类、奎尼丁等。,与,T,通道抑制无关,Membrane Approach,平稳确切的降压效果,降压效果的持续性,可 力 洛,(,Coniel,),传统的,DHP,类钙拮抗剂,3,亚型钙通道阻滞剂,可力洛作用机制,Membrane Approach,（,1,）,几小时之后,传统的,DHP,类钙拮抗剂,可 力 洛,(,Coniel,),3,亚型钙通道阻滞剂,可力洛作用机制,Membrane Approach,（,2,）,原发性高血压患者单次口服,可力洛,8mg,后的,血浆药物浓度和降压效果,4 3 2 1 0,-10,-20,mean,S.E.,n=6,血浆浓度ng/mL,),平均血压,(mmHg),Noda H.et,al.Jpn.Pharmaool,.Ther.,18(suppl.4)703(1990),1 2 4 7 24 (hr),（一般名）盐酸贝尼地平,Benidipine,Hydrochloride,（,商品名）,可力洛,(,Coniel,),（,性 状）黄色结晶状粉末，无味,和有效成分相关的理化性质,（,分子式,分子量）,C,28,H,31,N,3,O,6,HCI=542.03,单次投药时的血药浓度推移,Tmax,(hr),Cmax,(,ng/mL,),AUC,（,ng.hr/mL,）,T,1/2,(hr),mg,1.10.5,0550.41,1.041.26,mg,0.80.3,2.250.84,3.940.96,1.700.70,mg,0.80.3,3.891.65,6.702.73,0.970.34,Mean,S.D,.,血,药,浓,度,时间,药理和治疗,1990,;,18,:,S689,推定的代谢途径,Arzneim-Forsch/,Drug,Res.,1988,;,38,:,1753,代谢部位：肝脏,代谢物中，虽然,M7,的药理活性最强，但仅为原形药物活性的,1/1000,以下。,尿液中几乎未见原形药物。,可力洛,给药,120,小时后的累计排泄率,Xenobiotica,1997,;,27,:,597,方 法,给健康成人男性口服,8mg,14,C,标记的盐酸贝尼地平，每隔一定时间测定尿液及粪便中的放射能排泄率。,累,计,放,射,能,排,泄,率,尿液中,粪便中,时间,不同,CCB,的降压,T/P,比,T/P,比：降压持续性指标,可力洛,mean,S.D,.,SBP,DBP,82,28%,6426%,Nakajima,O.et.al:Arzneim.Forsch,/Drug Res.50(II).7,620(2000,),其他钙通道阻滞剂,mean(range),氨氯地平,非洛地平（,ER,）,硝苯地平（,CC,）,硝苯地平（,GITS,）,尼群地平,63(50,100),38(30,145),6050,69),77(60,94),47(10,80),Zannad,F.et.al,:Am,J.Hypertens,.9,633(1996),从血压昼夜节律观察到的,可力洛,降压效果,高血压杂志,;,2004.Aug,12,（,4,）,:,303-306,对 象,原发性高血压患者,20,例,方,法,可力洛,4,8mg/,次,/,天,，连续服用,8,周。,78,周间进行,24,小时动态血压监测,120,110,100,90,80,70,60,DBP,/(mmHg),0周,7-8,周,8 16 24 8,时间,/(h),可力洛,24hABPM,舒张压平均值的变化,0周,7-8,周,170,160150,140,130,120,110,100,8 16 24 8,时间,/(h),可力洛,24h ABPM,收缩压平均值的变化,SBP,/(mmHg),(,周,),(mmHg),可力洛对原发性高血压患者的降压效果,对象：,217,名原发性高血压患者，随机分组，其中可力洛组,112,例，氨氯地平组,105,例；,用量：晨起后口服，可力洛,4-8mg/,次,/,天，氨氯地平,5-10mg/,次,/,天，治疗,8,周,中国临床药理学杂志,2005,21(1):3-7,贝尼地平降压效果与氨氯地平不分伯仲，,浮肿发生率仅为,0.8%,，远远低于氨氯地平的,4.8%,CCB,引起的水肿,0,10,2030,可力洛,氨氯地平,收缩压 舒张压,血压下降情况,(mmHg),中国医药导刊,2005,，,7(1):43-45,48,可力洛对原发性高血压患者的降压作用,对象：,DBP,为,95-114mmHg,，和,/,或,SBP,140mmHg,并,180mmHg,的,原发性高血压患者，,年龄,18-65,岁。,方法：经,2,周安慰剂治疗后，随机分为：可力洛组（,N=27,）：,4-8mg/,次,/,天；,氨氯地平组,(N=24),：,5-10mg/,次,/,天。治疗,8,周后，观察降压情况。,对象,:,SBP,稳定在,170mmHg,以上，或,DBP,在,90mmHg,以上老年高血压患者，年龄,65-80,岁；,354,例,.,方法：,可力洛,2-8mg,/,天,，,早饭后服用。若增量至,8mg,也不能达到理想降压效果时，可同时服用,CCB,以外的降压药继续治疗，记录合并用药。,观察,2,年,。调查结束时的日平均服用量为,3.7mg,。,可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性,(1),血压,心率,用药期,（月）,观察期,(,周,),（）,:,病例数,血压和心率的变化情况,Geriat,.Med.1997,;,35,:,989,-1007,副作用发现病例,无副作用,有副作用,8,例（,2.3%,）,354,例,副作用的表现,病例数,脸有发烧感,下肢沉重，身体乏力,血压低,面部潮红,哈欠嗜睡,肝功能恶化,眩晕,2,1,1,1,1,1,1,可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性,(3),Geriat,.Med.1997,;,35,:,989,-1007,Coniel,对,左室重量指数的影响,0,LVMI(g/m,2,),Coniel,能降低伴有左室肥厚高血压患者的左室重量指数。,对象,26,名伴有左室肥厚的的,原发性高血压患者和,9,例不伴有左室肥厚的原发性高血压患者，均未经降压治疗。,方法,Coniel,4-8mg/,日，治疗,12,个月,LVH,（）,LVH,（）,50,100,150,200,250,治疗前,治疗,后,0,LVMI(g/m,2,),50,100,150,200,250,治疗前,治疗,后,*,:p0.01,均数,标准差,n=26,均数,标准差,n=,9,151.5,36.9,171.4,54.7,*,105.5,10.8,106.5,男性,女性,LVH,(,),131,108,LVH,(,),131,108,LVMI,（,g/m,2,）,Jpn J,Clin,Pharmacol,Ther,，,2,7,583,(,1996,),不同药物对,血管痉挛性心绞痛患者无,心血管事件,生存的影响,I Cardiovasc Pharmacol,TM,Volume 44,Number 4,October 2004,复制自,Ito A et al.,（,126,药物,1990,年之前,1990,年之后,优势比,95%CI,P,值,优势比,95%CI,P,值,低限,高限,低限,高限,钙通道阻滞剂,1.053,0.122,9.099,NS,地尔硫卓,1.349,0.450,4.046,NS,1.318,0.601,2.894,NS,硝苯地平,1.014,0.335,3.066,NS,2.280,0.935,5.561,NS,Coniel,0.281,0.084,0.943,0.0398,氨氯地平,0.771,0.287,2.068,NS,硝酸盐类,1.071,0.355,3.229,NS,2.551,1.021,6.377,0.0451,尼可地尔,2357,0.441,12.790,NS,1.468,0.578,3.726,NS,-,阻滞剂,5.429,1.364,21.614,0.0164,1.905,0.816,4.446,NS,NS,：,无显著性差异,.,无心血管事件生存,单因素,logistic,回归分析,P=0.0398,0,2,4,6,8,10,12,14,100,90,80,70,60,50,随访,（,年,）,生存率,（,%,）,（）,Coniel,（,n=371,）,（）,Coniel,（,n=,148,）,I Cardiovasc Pharmacol,TM,Volume 44,Number 4,October 2004通道,拮抗作用,L,型：血管,扩张,作用（,降压,）,抗,血管,痉挛,作用,T,型：,降低肾小球内压的,作用,N,型：抑制交,感,神经,活性,的,作用,可,力,洛,1,）,氨 氯 地 平,2,）,硝 苯 地 平,2,）,（抑制率）,小,动,脉,直,径,小,动,脉,直,径,小,动,脉,直,径,出球,小动脉,入球,小动脉,（抑制率）,（抑制率）,vs,入球小动脉直径,(,),比较不同钙通道阻滞剂,对肾小球入球、出球 小动脉的扩张作用,1),诊疗和新药,1999,;,36(3),:,21-24,2),Hypertens,.,Res.1996,;,19,:,31-36,实验动物,Wistar,系,大鼠,实验方法,用肾积水大鼠做模型，探讨各种钙通道阻滞剂对因血管紧张素,II,导致收缩的肾入球，出球小动脉管径的扩张效果。,可力洛对血压和肾小球内压的影响,Hypertens,.,Res.,2002;,25:,571,收缩压,舒张压,肾小球内压,150,100,50,0,P=0.001,(mmHg),P=0.0065,P=0.0064,(mmHg),对照组,可力洛（,4mg/,天）,Mean,S.D.,50,25,0,对 象,伴有肾功能障碍的高血压患者,7,例（肾硬化,2,例，慢性肾小球肾炎,5,例）；平均,61,9,岁,(,平均,S.D.,),可力洛对伴有微量白蛋白尿的高血压患者的临床效果,（与硝苯地平作交叉试验进行比较）,血 压,尿白蛋白排泄率,观察期,观察期 可力洛,洗脱期 硝苯地平,收缩压,舒张压,观察期 可力洛,洗脱期 硝苯地平,Ther,.,Res.1995,;,16,:,223-229,对 象,微量白蛋白尿,(,原则上为,10,g/min,以上，,100 g/min,以下,),，,WHO,分类为,I,期的原发性高血压患者,10,例（男女各,5,例）平均年龄：,51,7,岁,。,方 法,观察期后，患者先服用可力洛,4,8mg,/,天，,4,周；停药,3,周洗脱后，再服用硝苯地平缓释剂,10-20mg/,天，,4,周。,可力洛对伴有肾功能损害的高血压患者,的肾脏保护作用,治 疗 时 间（年）,可力洛比硝苯地平更有效抑制高血压肾脏疾病的进展,可力洛 硝苯地平缓释剂,Log-rank test:p=0.014;,Wilcoxons,test:p=0.022,p0.05,0.01,vs,Pre(0),200,160,120,80,40,0,100,80,60,40,20,0,没有到达主要终点的患者百分比,(%),血压,(mmHg),0 1 2 3,Inoue S.,Tomino,Y.Nephrology 2004;9:265-271,可力洛对高血压合并,2,型糖尿病患者肾功能的影响,可力洛对高血压合并,2,型糖尿病肾病患者的影响,（与除,ACEI,以外的降压药物比较）可力洛对高血压合并,2,型糖尿病肾病患者的影响,可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效,给药时间,内分泌,糖尿病科,2005,；,22,：,371-378,对象：,345,例给予可力洛治疗的高血压（收缩压,140mmHg,以上）合并糖尿病患者,方法：服用其他降压药,1,个月以上降压效果不理想时，将其中的,Ca,拮抗剂替换为可力洛,将氨氯地平替换的病例,将硝苯地平,CR,片替换的病例,将西尼地平替换的病例,给药时间,可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效,（将其他钙通道阻滞剂替换为可力洛时的血压变化,）,内分泌,糖尿病科,2005,；,22,：,371-378,对象：,345,例给予可力洛治疗的高血压（收缩压,140mmHg,以上）合并糖尿病患者,方法：服用其他降压药,1,个月以上降压效果不理想时，将其中的,Ca,拮抗剂替换为可力洛,可力洛对肾性高血压大鼠,eNOS,及微小血管重塑的影响,可力洛提高,NO,生成量,Am.J.Hypertens,.,12,483(1999),可力洛组,ACE,抑制剂组,（群多普利）,可力洛组,ACE,抑制剂组,（群多普利）,可力洛与,ACEI,相同，都能显著增加原发性高血压患者血清,NOx,和血浆,cGMP,的浓度,可力洛对原发性高血压患者,血清,NOx,和血浆,cGMP,的影响,可力洛一天,1,次,4mg,或,ACE,抑制剂（群多普利）一天,1,次,1mg,，,服用,12,周。,方 法,原发性高血压患者,15,例（服用可力洛组,7,例，服用,ACE,抑制剂组,8,例）,对 象,Arzneim,Forsch,/Drug Res,50(1),6,530(2000,),可力洛,通过增加一氧化氮含量抑制鼠血管中膜肥厚,对照组：中膜肥厚,单独使用可力洛,组,中膜肥厚明显改善,单独给予,L-NAME,组,:,中膜肥厚,给予可力洛,+L-NAME,组,:,中膜肥厚稍有改善,J Hypertens19,451-458(2001),使用颈动脉结扎小鼠模型（,8,周龄）,L-NAME,N-,硝基,-L-,精氨酸甲酯,Coniel,对血压,、,和血管内皮功能的影响,对象：,25,名高血压患者,(,平均年龄：,64,岁,),终点：,在基线和贝尼地平治疗,8,周后测量血压,(BP),、,、前臂反应性充血,(,体积描记法,),。,除了降低血压外，,可力洛,还能改善血管内皮功能,。,Blood Pressure 2005;14,39-44,基线,治疗后,血压,160,140,120,0,收缩压,舒张压,血压的变化,(mmHg),100,80,均数,标准差,*,p0.05,与基线,*,*,前臂反应性充血的变化,前臂,反应性充血,1.5,1.4,1.3,1,基线,治疗后,1.2,1.1,p0.01,p0.05,不同钙拮抗剂对血管内皮功能的影响,对象：,血管痉挛性心绞痛的患者,25,例,(,血压正常,),终点：,患者随机接受贝尼地平,(8mg/,日,n=9),地尔硫卓,(200mg/,日,n=8),或维拉帕米,(120mg/,日,n=8),，,治疗,3,个月后测定,FMD,。,Coniel,改善血管内皮功能,Miwa et al.National Kobe Medical Center;2005 Japanese Circulation Society,基线,治疗,3,月之后,NS,动脉直径增加百分数,15,10,5,0,Coniel,地尔硫卓,维拉帕米,血浆,c-GMP,水平,FMD,血浆,c-GMP,水平,(%),NS,基线,治疗,3,月之后,NS5,4,2,0,Coniel,地尔硫卓,维拉帕米,(,pmol/mL,),NS,p-30mV),低,(-70mV),高,(-30mV),调节,高电压激活，,持续失活,低电压激活，,暂时失活,高电压激活，,中度失活,组织分布,血管平滑肌，心，脑等,肾，心，脑等,神经细胞等,.,功能,起搏，,EC/SS,耦联，细胞生长,EC/SS,耦联动作电位,兴奋收缩相关,神经递质释放,刺激和分泌,敏感药物,所有钙通道阻滞剂,贝尼地平,依福地平,米贝地尔,贝尼地平,西尼地平,1.Current Pharmaceutical design.2006;12:443-457.,2.Progress in Medicine Vol.23 No.3 2003.3,3.IUPHAR Media,Leads 2002,：,31-56,L,、,T,、,N,型钙通道,组织分布，,生理病理功能及临床意义,L,型钙通道的生理、病理作用,生理作用,病理表现,阻滞效果,血管平滑肌,是血管平滑肌细胞膜的一种主要钙通道，经,L,型钙通道进入细胞内的,Ca2+,是提高,Ca2+,浓度的主要途径，是触发平滑肌细胞收缩的基础。,高血压病,动脉粥样硬化,扩张血管，降低血压,抗动脉粥样硬化,心肌,通过,L,型钙通道的慢内向钙离子流构成心室肌细胞动作电位平台期的基础；,Ca,2+,通过,L,型钙通道内流，激活,Ca,2+,从肌浆网中释放，对工作心肌细胞的兴奋,收缩耦联过程起重要作用；,L,型钙通道电流与慢传导动作电位及某些心律失常的细胞机制有关；,L,型钙通道是多种神经递质、激素及药物的作用靶点,心力衰竭,心肌缺氧缺血,心肌肥大,心律失常,在疾病早期运用,L,型钙通道阻滞剂，有助于延缓,Ca2+,超载损伤的发生及降低损伤程度,国外医学心血管疾病分册,.1995;22(6):323-326,中华现代中西医杂志,.2004;2(8):692-694,T,型钙通道在肾脏中的病理生理作用和阻滞效应,病理生理作用,阻滞效应,参与肾脏的生长发育,分布于远曲小管、连接小管和髓内集合管的,T,通道对激素做出反应，调节血管平滑肌细胞和小管上皮细胞的钙内流,调节肾脏阻力血管张力起着重要作用,参与某些肾脏疾病的发生，例如多囊肾、肾小管硬化等,直接扩张肾血管，同时扩张入球和出球小动脉，降低肾小球内压,由于肾素可能加重肾损害，阻断肾近球细胞（分泌肾素）的,T,通道可防止肾损害,通过抗增殖作用来阻止血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖、肥大,Journal of Bioenergetics and,Biomembranes,.2003;35(6):533-575.,上海医药,.1998;19(3):39-40.,阻断,T,型钙通道可用于慢性肾脏疾病的治疗,阻断,T,型钙通道可减轻早期糖尿病大鼠的蛋白尿和肾脏病理改变,在糖尿病大鼠中阻断,T,型钙通道可见：,尿蛋白、白蛋白量减少,减轻早期糖尿病的肾小球高滤过状态，表现为肌酐清除率下降,肾脏病理改变减轻，肾小球中,IV,型胶原和层粘连蛋白沉积减轻,中华肾脏病杂志,.2000;16(2):93-97.,阻断,T,型钙通道对早期的糖尿病肾病改变具有保护作用,N,型钙通道的临床意义,N,型钙通道和疼痛的关系最密切，高选择性的,N,型钙通道阻滞剂可以通过抑制脊髓背根的痛递质的释放，从而产生有效、广泛的镇痛效果,阻断交感神经末梢的,N,型钙通道，可抑制交感神经的激活，可能预防交感神经反射性激活诱发的高危心脏病发作,NeuroRx,.2005;2(4):662-670.,阻断交感神经末梢的,N,型钙通道可抑制交感神经的激活，,可能预防交感神经反射性激活诱发的高危心脏病发作。,调节,-type,高电压激活，,持续失活,平滑肌，心，脑,等,T-type,肾，心，脑,等,低电压激活，,暂时失活,组织分布,N-type,神经细胞,等,.,高电压激活，,中度失活,阻滞剂,所有钙通道,阻滞剂,Ni,2+,等,Conotoxin,等,血管扩张,和,血压降低,组滞效果,降低肾小球内压和,减少心率,抑制去甲肾上腺素释放,钙通道,L,、,T,、,N,亚型的特征总结,(1),普通,DHP,类钙通道阻滞剂只能阻滞,L-type,贝尼地平阻滞,3,型,钙通道亚型,.,给种,CCB,的钙通道阻滞作用,抑制后的临床作用同类,CCB,药物名,L-Type,降低血压,抑制心绞痛发作,可力洛，氨氯地平，,硝苯地平，非洛地平，,依福地平，,西尼地平,T-Type,降低肾小球内压,减轻心动过速等副作用,可力洛,米贝地尔,依福地平,N-Type,降低肾小球内压,抑制交感神经活性作用,可力洛，西尼地平,给药时间,可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效,（追加可力洛时的血压变化）,内分泌,糖尿病科,2005,；,22,：,371-378,对象：,345,例给予可力洛治疗的高血压（收缩压,140mmHg,以上）合并糖尿病患者,方法：服用其他降压药,1,个月以上降压效果不理想时，将其中的,Ca,拮抗剂替换为可力洛,小于,140/90mmHg,（,n=31,）,大于,140/90mmHg,（,n=55,）,可力洛对于高血压合并糖尿病患者的疗效,（不同血压值的尿蛋白变化）,内分泌,糖尿病科,2005,；,22,：,371-378,对象：,345,例给予可力洛治疗的高血压（收缩压,140mmHg,以上）合并糖尿病患者,方法：服用其他降压药,1,个月以上降压效果不理想时，将其中的,Ca,拮抗剂替换为可力洛,可力洛血管内皮保护作用,可力洛的,2,个特殊作用机制,Membrane Approach,机制,L,、,N,、,T-3,亚型钙通道阻滞机制,心率,(,服药前,),(,服药后,),收缩压,舒张压,(,服药前,),(,服药后),(,服药前,),(,服药后,),血 压,心 率,研究对象：,血压平均值在,160/90mmHg,以上的,10,名原发性高血压,(,新患者或经,2,周洗脱期后,),患者,男性,4,名,女性,6,名,平均年龄,50.92.7,岁,平均患病时间,8.51.7,年,服药方法：,洗脱期时患者每天早上服用安慰剂,观察,2-4,周,;,治疗期每天早上服用可力洛,(4mg),1,次,/,日,连续,4,周,如降压效果不理想时,增加至,8mg,1,次,/,日,再连续服用,4,周,共观察,8,周,可力洛,对,24hABPM,的影响,Ther,.,Res.,1993,;,14,:,4055-4062,对透析患者血压管理的有用性,Nepfron,Clin,.,Pract,.2004;97:c49,对,象,有高血压的透析患者,10,例,方,法,交叉法服用可力洛（,4m,g/,天）或硝苯地平控释剂,4,周。在各自服药的最后一天测定,24,小时血压，并且测定患者在透析前后各个药物的血浓度。,服用硝,苯地平控释剂群,服用,可力洛群,24,小时血压推移,血 压,透 析,有 效,（病例数,）,稍稍有效,无效,全部病例,单独治疗,联合治疗,有,效,取得满意的降压效果。,稍稍有效,几乎取得满意的降压效果。或者加用了其他药物后取得满意的降压效果。,无,效,没有取得降压效果。,不能判定的病例除外,可力洛对老年高血压患者的有效性和安全性,(2),Geriat,.Med.1997,;,35,:,989,-1007,血压的推移,血清肌酐值的推移,观察期,观察期,收缩压,舒张压,病例数,观察期,观察期,可力洛对伴有肾功能障碍的老年高血压患者的临床效果,（,可力洛,单独治疗）,(,月,),(,月,),Clin,.Exp.,Hypertens,.2001,;,23,:,189-201,对 象,伴有肾功能障碍的高龄高血压患者,42,例，平均年龄,72,9(60,80),岁，收缩压,169 12(160,180)mmHg,，,舒张压,95 7(90,110)mmHg,，,血清肌酐值,2.1 0.8(1.5,4.0)mm/dL方 法,如在服用其他降压药的病人，需先设定,2,周停药期，然后换用可力洛,2,8mg/,天治疗，服用,1,年。,血压,血肌酐,新药和临床,1999,;,48(7),:,80-89,可力洛对原发性高血压患者肾功能的影响,（,3,年长期用药）,对 象,年龄低于,80,岁，满足,SBP,高于,150mmHg,或舒张压高于,95mmHg,任一条件的,原发性,高血压患者,11,名，,WHO,分级为,I,或,II,期。,方 法,可力洛,4,8mg/,天，口服。,观察时间,3,年,(,月,),(,月,),全部,NS,血压的推移,血清肌酐值的推移,收缩压,舒张压,观察期,观察期,新药和临床,1999,;48(7),:,80-89,观察期,观察期,观察期,对肾性高血压患者肾功能的影响,（,3,年长期用药）,(,月,),(,月,),对 象,80,岁未满，满足收缩压,150mmHg,和,/,或舒张压,95mmHg,任一条件的,肾性,高血压患者,12,例。,方 法,可力洛,4,8mg/,天，口服。,观察时间,3,年,型,通道,拮抗作用,血管,扩张,作用,降压,抑制,冠脉血管痉挛,作用,抑制心绞痛,型,通道阻滞,作用,扩张肾小球出球小动脉,降低肾小球内压,部分修订的数据来自,Kidney and hypertension.185(1996),T,型,通道,N,型,通道,T,N,型钙通道在调节肾小,球内压中起重要作用,可力洛,(,贝尼地平,),和其他二氢吡啶类,钙通道阻滞剂的肾血流动力学效应,型,通道,拮抗作用,对,交感神経活性,的影响,Coniel,对高血压引起的精神紧张,(,计算,),的影响,对象：,9,名原发性高血压患者。,方法,:,在可力洛,治疗和治疗,12,周后,(4 mg),分别给予,3,分钟计算压力,。,在给予,1-3,分钟压力前后分别测量心率和血压,。,160,140,120,100,80,60,180,200,(mmHg),*,*,前,后,压力前,*,*,Coniel,前,后,压力后,80,70,60,100,(,搏动,),NS,Coniel,前,后,压力前,NS,Coniel,前,后,压力后,90,NS:,没有显著性,*,:,P,0.05,*,:,P,0.01,与治疗前比较,Blood Pressure 1996:,3,(1):108-113,BP,HR,63,84,63,81,Coniel,抑制精神紧张时血小板功能过度亢进,Coniel,降低血压，对处于休息精神压力状态时的心率没有影响。,Tomoda F.J Cardiovasc Pharmacol 1999;34;248-253,250,200,150,100,50,0,(mmHg),对照,coniel,167,141,87,98,154,131,80,83,100,50,0,对照,coniel,休息,精神压力,:,P,0.05 vs,休息,P,0.05 vs,对照,SBP,DBP,(,bpm,),HR,方法：原发性高血压患者,9,例，服用安慰剂,4,周后，给可力洛（,2-4mg/,日）,12,周。,每个阶段的最后一天用计算法施加心理负荷。,Coniel,对植物神经系统,的影响,(,高盐饮食组,vs,低盐饮食组,),对象,:12,名未经治疗的原发性高血压患者。,方法,:,早餐后服用,Coniel,4mg,/,次,/,天,，共,4,周。在治疗前后记录,24,小时动态心电图。,Nomura M.,Arzneim-Forsch,./Drug Res.2003:53(5):314-320.,HF,600,400,200,0,前,后,p0.05,p0.05,p0.05,msec,2,LF/HF,5,4,3,0,前,后,p0.05,p0.05,p0.05,LF:,低频率,(0.04-0.15Hz),高盐组,HF:,低频率,(0.15-0.40Hz),低盐组,2,1,Coniel,对,CAD,患者,NOx,的影响,对象：根据症状、心电图、运动平板试验以及,ST,段压低的心电图而怀疑的患有,缺血性心脏病者患者,8,名,。,方法：,coniel,4-8mg,/,次，,2,次,/,日,，治疗,1-2,周，,检查运动平板前后,Nox,的浓度。,150,服用,Coniel,前后,Nox,浓度的变化,100,50,0,运动前,Coniel,能促进,NO,的生成,Ther,.Res.2002;23(10):2065-2069,运动后,*,p0.05,*,*,运动平板,NOx,(,g/mL,),服用,Coniel,之前,服用,Coniel,之后,可力洛对脑血流量的影响,可力洛,对有关脑循环功能障碍临床症状的影响,消 失,消 失,蹒跚感,步行困难,脑循环不全,68,女,不 变,减 轻,消 失,头重感,蹒跚感,右口角流口水,脑循环不全,65,男,不 变,消 失,头重感,蹒跚感,脑循环不全,79,男,减 轻,蹒跚感,脑循环不全,84,男,消 失,眩晕,脑梗死后遗症,59,男,消 失,消 失,一侧麻痹,语言不清,TIA,短暂性脑缺血发作,67,女,用药后,用药前,临床症状,脑循环并发症,年龄,性別,病例,No,药理和治疗,1994;,22,:,3215,对 象,有脑循环功能障碍症状的高血压患者,6,例,方 法,可力洛,4mg/,天，服用,2,4,周。,可力洛对伴脑血管疾病的高血压患者的影响,观察期,4,周,8,周,观察期,4,周,8,周,对象：脑血管障碍发病,1,个月以上、症状稳定的高血压患者,84,例，平均年龄,70,岁,(48-94,岁,),，,男性,49,例，女性,35,例。其中诊断脑梗塞患者,73,例；轻度脑血管障碍患者,38,例，重度,4,例。,方法：经,2,周观察期后，给予可力洛,2-8mg/,次,/,天,(,从,2mg,开始,),，共,8,周。测定患者血压、心率等,Therapeutic Research 1994;15(12):497-506,联合用药疗法的组合,利尿剂,-,受体阻滞剂,-,受体阻滞剂,ARB,Ca,拮抗剂,介入对照实验确认有效的药物,有效并且兼容性高的,药物,ACEI,联合治疗的组合,-ESH,ESC-,Jounal,of Hypertension 2003:21:1011-1053,可力洛与,-,受体阻滞剂联合应用,一，方法：可力洛与,-,受体阻滞剂联合使用,患者数：,41,例，,治疗时间：,8,周，,结果：降压有效率：,87.5%,，对心率无不良影响,二，方法：可力洛与,-,受体阻滞剂联合使用,患者数：,17,例，,治疗时间：,1,年，,结果：降压有效率：,85.7%,，对心率无不良影响,药理与治疗,Vol.18 Supplement 90,可力洛与,ACEI,联合应用,1,）方法：可力洛与,ACEI,联合使用治疗原发性高血压患者,患者数：,56,例,治疗时间：,12-52,周,结果：显著降压，对心率无影响,2,）方法：可力洛与,ACEI,联合使用治疗高龄高血压患者,患者数：,5,例,年龄,65-85,岁,治疗时间：,1,年,结果：显著降压,1,）血压,vol.5 no.11 1998 2)Therapeutic Research,vol.24,no.7,2003,可力洛与氨氯地平分别与,ARB,联合用药效果比较,-,对血压,肾功能的影响,-,可力洛,+ARB,用药效果优于氨氯地平,+ARB,Yao.K.Hypertens.Res.2003;26(8);635-641,方法：,Dahl,食盐敏感性大鼠（,5,周龄，,8,只,/,群），观察,2,周后，投药,4,周,正 常 组,对 照 组,可力洛,氨氯地平,盐酸肼屈嗪,可 力 洛,氨 氯 地 平,正 常 组,对 照 组,可力洛,氨氯地平,盐酸肼屈嗪,可 力 洛,氨 氯 地 平,正 常 组,对 照 组,可力洛,氨氯地平,盐酸肼屈嗪,可 力 洛,氨 氯 地 平,正 常 组,对 照 组,可力洛,氨氯地平,盐酸肼屈嗪,+,氨 氯 地 平,可 力 洛,+P,0.001vs ARB(1mg/kg),*,P,0.05,vs,Control,*,*,P,0.01,vs,Control,收 缩 压,尿 白 蛋 白 排 泄 量,高 盐 饮 食,高 盐 饮 食,正常,饮食,正常,饮食,