第九章 线粒体遗传病.ppt

一、线粒体,DNA,的结构特点,mtDNA,16569,bp,37,个基因,2,种 编码,rRNA(12S,和,16,S,）,基因,22,种 编码,tRNA,基因,13,种 编码 蛋白质基因,mtDNA,表达特点,mtDNA,排列,紧凑,、,高效,利用、可自我复制,双启动子,转录,不含,内含子，少有非编码区,mtDNA,编码的蛋白质是在,线粒体的核糖体,上合成,mtDNA,不含,组蛋白，半保留复制，复制时期,不仅,局限在间期。,二、线粒体,DNA,的遗传学特征,1,、,mtDNA,具有半自主性,线粒体有自己的,DNA,和蛋白质合成系统,独立的遗传系统,，表明有一定的自主性。,mtDNA,分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的,10%,，,而大多数线粒体蛋白质,（,90%,）,由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。,因此，线粒体为半自主性细胞器。,线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。,2,、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同,如：,UGA,色氨酸而不是终止密码。,tRNA,兼用性较强，仅用,22,个,tRNA,来识别多达,48,个密码子。,3,、,mtDNA,为母系遗传,人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传,(maternal inheritance),。,4,、,mtDNA,在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离,是指卵母细胞中线粒体数目（,10,5,）到卵母细胞成熟时锐减到,100,个,的过程。,遗传瓶颈,(genetic bottleneck),5,、,mtDNA,具有阈值效应的特性,是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有,相同的基因组,，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。,同质性,(,homoplasmy,),表示一个细胞或组织,既含有,突变型，,又含有,野生型线粒体基因组。,异质性,(,heteroplasmy,),mtDNA,突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型,mtDNA,的比例，以及该组织对线粒体,ATP,供应的依赖程度。当突变,mtDNA,的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。,能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的,mtDNA,分子最少量的突变称为,阈值。,Effect of threshold?,6,、,mtDNA,的突变率极高,mtDNA,的突变率比核,DNA,高,1020,倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。,由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的,mtDNA,基因却很普遍。,第二节 线粒体遗传病,在线粒体基因组中发现有,50,多种单核苷酸突变,与各种各样的多系统紊乱相关。,肌肉、心脏和大脑等,需要高能量,的组织特别容易发生线粒体病。,线粒体突变所表现出的一些,临床特征,包括：肌病、心肌病痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）,一、线粒体基因突变的类型,1,、碱基突变,错义突变,蛋白质生物合成基因突变,又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。,如,Leber,遗传性视神经病,为,tRNA,基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。,如,癫痫伴碎红纤维病,一个人的眼睛不痛不痒,可是有一天早上醒来,突然双眼失明。据统计,中国人得这种“怪病”的概率大约是四万分之一。这种“怪病”医学上叫做,Leber,遗传性视神经病。,人为什么会得这种“怪病”,?,这种病的诊断标准是什么,?,2008,年,由卫生部视光学研究中心主任、温州医学院院长瞿佳教授领衔的“,Leber,遗传性视神经病研究”课题组,经过,17,年的研究,不仅找出了病因,还制定了我国首份临床诊断标准,一举破解了困扰我国医学界多年的不解之谜。该课题于获得了国家科技进步二等奖,。,“,Leber,遗传性视神经病研究”对导致视觉障碍的发病机制进行了系统性研究，取得了多项突破性的进展，并制定出了我国,Leber,病的诊断标准，该诊断标准的制定不仅为患者减少无谓的检查及错误治疗导致的费用，还可提早干预，指导优生优育。特别是对特殊人群如飞行员、运动员等的选拔具有重要意义。,温州医学院课题组首次发现了一个伴有药物性耳聋的原发突变点,并证明了这一新的原发突变点导致视力损伤的发病机制,并首次阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。,该课题组积累了国内,500,多个家族,3000,多患者资料,是目前国际上收集到该病例家系最多的研究中心。该院制定了适合于我国,Leber,病发病特征的诊断标准,有助于对,Leber,病的诊断和治疗。课题组负责人瞿佳教授坦言,“,Leber,病如今可以确诊,但是从本质上治愈还有待深入研究。我们的想法就是联合全世界顶尖专家,为人类的光明事业共同努力。,”,癫痫伴碎红纤维病,典型患者表现为：,骨骼肌不自主阵挛；强直性阵挛性,癫痫,与失神发作；肌病伴,rrf,；小脑综合征；痴呆，晚期可出现精神异常。母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征。,实验室检查可见血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活检可显示特殊染色的红色肌纤维，称为,破碎红纤维,，提示有线粒体的异常。,2,、缺失、插入突变,以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。,mtDNA,缺失原因往往由于,mtDNA,异常重组或在复制过程中异常滑动所致。,如,慢性进行性外眼肌麻痹（,KSS,）,3,、,mtDNA,拷贝数目突变,是指,mtDNA,拷贝数大大低于正常，较少见。,仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。,二、线粒体遗传病,1,、,MERRF,综合征,又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。,大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，,破碎红纤维）,症状：,肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。,小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。,严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神经元的缺如。,MTTK*MERRF8344G,线粒体突变,转运,RNA,基因,赖氨酸,疾病缩写,突变位置,该位碱基,当线粒体中,90%,存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。,遗传学：,大部分,MERRF,病例是线粒体基因组的,转运,RNA,Lys,基因点突变的结果。,三环一柄三叶草形,2,、,Leber,遗传性视神经病。,视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性,5,倍。,9,个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达,18,种。,主要突变类型：,MTND1*LHON3460A(50%-70%),MTND4*LHON11778A,MTND6*LHON14484G,(ND:,呼吸链复合物,),使编码呼吸链,NADH,脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。,三、核,DNA,编码的线粒体病,1,、线粒体蛋白输入缺陷,4,、电子传递链缺陷,2,、底物运输,利用缺陷,3,、铁运输缺陷,