第十一章阿片样镇痛药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章 阿片样镇痛药,镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物,缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制,（,Opioid,Analgesics）,分类,从植物药中提出的生物碱类,合成镇痛药,半合成镇痛药,内源性多肽,受体激动剂,5,个手性中心：,5,R,6,S,9,R,13,S,14,R,左旋体有效,第一节 吗啡及相关的阿片样激动剂,一、吗啡的分子结构,立体结构：,“,T”,型,1）,B,环和,C,环：顺式连接，几乎垂直,2）,D,环和,C,环：反式，同平面,3）,C,环和,E,环：顺式，几乎垂直,二、,吗啡,的结构修饰,1,）,羟基烃基化,2,）,羟基,酯化,3,）,N-,烃基化和,14-,羟基,化,4,）,7,，8位双键和,14-H,改造,5,）分子内引入,C,6,C,14,内乙烯桥,第二节 合成镇痛药,吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,氨基酮类,环己烷衍生物,氨基四氢萘类,1.吗啡喃类（,Morphinans,）,激动拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药）,阿片,受体拮抗剂，阿片,受体激动剂,5,倍,用于中重度止痛，麻醉的辅助药物,N-,甲基吗啡喃镇痛作用弱,引入,3-,羟基，左旋体称为左啡诺，约为吗啡的,6,倍（强的,受体激动剂）,2.苯吗喃类（,Benzomorphans,）非那佐辛为,受体激动剂，,10,倍,喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动,/,拮抗剂，成瘾性很小,环佐辛镇痛及拮抗作用均较强,3.哌啶类（,Piperidines,）,4苯基哌啶类,如：哌替啶,Pethidine,4苯氨基哌啶类,如：芬太尼,Fentanyl,在研究阿托品的类似物时意外发现,第一个全合成,受体激动剂,哌替啶的结构改造,N,取代基的改变,反构酯和,甲基取代物,4-,苯氨基哌啶,芬太尼,Fentanyl,阿片,受体激动剂,短时强效镇痛药,外科手术前后的止痛,芬太尼的衍生物,阿芬太尼,25,倍,舒芬太尼的治疗指数高，安全性好，,600-800,倍,二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉,芬太尼的衍生物,瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（,受体激动剂,）,（,+,）,-,（,3,R,4,S,2,S,）活性最强，,13000,倍,4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类）,受体激动剂，与吗啡相当,耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻,-,戒毒药,心脏,QT,间期延长、尖端扭转型室性心动过速,弱,受体激动剂,成瘾性很小,适用于由慢性病引起的疼痛,左旋体,镇咳,5.,环己烷衍生物,弱,受体激动剂,外消旋体,不抑制呼吸,不影响心血管系统,6.,氨基四氢萘类,激动,/,拮抗剂，成瘾性小,第三节 内源性阿片样肽,1973年证实了鼠脑中存在阿片受体,1975年发现了“,脑啡肽,”,内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽（,-,内啡肽的作用最强,受体的内源性配体）,强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的,受体的内源性配体,内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法,抗酶解肽,改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应,Tyr-,D,-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH,2,美克法胺,内啡肽降解酶抑制剂,二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转,第四节 阿片受体模型及构效关系,阿片受体：,、,、,进一步细分为,1,、2,；,1,、,2,；,1,、,2,、,3,受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。,1,受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而,2,受体控制呼吸抑制作用,受体成瘾性小，镇痛作用也不明显,受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明,受体对,受体介导的反应有调节作用,镇痛药结构差异大，镇痛作用类似,相同药效构象，特定受体部位结合,阿片受体模型（三点结合模型）：,不能区分激动剂和拮抗剂,阿片,受体模型（三点结合模型）,负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合,适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用,受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面）,阿片受体模型的,P,、,T,亚结合部位,刚性结构、,N-,取代基增大，激动剂,拮抗剂,刚性结构、,3-OH,取代，活性增强,芳环结构和,N-,取代基部分分别结合在受体表面分离的不同亚部位,阿片受体激动剂的构效关系,阿片受体激动剂的构效关系,一个芳香性结构的疏水性平面,一个叔胺氮原子的碱性中心,连接它们两个的乙基链突出于环平面的前方,芳环和碱性,N,原子是强,受体激动剂的必要结构部分,3酚羟基使活性显著增强,叔胺结构对镇痛作用是必需的,N,原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响,阿片受体激动剂,中枢性,受体激动剂（,U-50488,）研究表明，在心脏、血管、胃肠壁以及人的胎盘组织中都发现了,-,受体的存在,外周选择性,-,受体激动剂,能减轻腹胀引起的疼痛反射和肠易激综合症病人的腹痛强度。治疗阿片类药物诱导的肠功能障碍的功效还有待进一步评价,第五节 吗啡的稳定性,1.,吗啡的自动氧化过程,2.,吗啡脱水重排,第六节 体内代谢,吗啡与可待因,哌替啶,美沙酮,吗啡与可待因的体内代谢,哌替啶的体内代谢,美沙酮的体内代谢,第七节 合成,盐酸哌替啶,枸橼酸芬太尼,镇痛药研究新动向,寻找专属性的,受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向,提高药物对,受体亚型的选择性,外周阿片受体研究,阻断突触后受体,羟基烃基化,返回,羟基酯化,返回,N-烃基化和14-羟基化,返回,7，8位双键和14-H改造,返回,分子内引入,C,6,C,14,内乙烯桥,返回,N,取代基的改变,返回,反构酯和,甲基取代物,可使镇痛作用增强，不会导致累积中毒,阿法罗定,吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用时间短）,倍他罗定作用强,返回,脑啡肽的结构,H-,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH,亮氨酸脑啡肽（,LE,）,H-,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH,甲硫氨酸脑啡肽（,ME,）,返回,吗啡的自动氧化过程,返回,吗啡脱水重排,返回,