药物性肝损害的诊断及治疗必学.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物性肝损害的诊断与,(Yu),治疗,第一页，共二十二页。,药,(Yao),物性肝损害的定义,药物性肝损害（,drug-induced liver injury,DILI,）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的,(De),肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的,(De),过敏反应所致的,(De),疾病。,DILI,是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的,10%15%,。,第二页，共二十二页。,肝损害的评估标,(Biao),准及分型,1,）“肝损害,(Hai),”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（,ALT,）或结合胆红素（,DBil,）升高,2,倍正常值上限（,ULN,），或天冬氨酸转氨酶（,AST,）、碱性磷酸酶（,ALP,）和总胆红素（,TBil,）均升高，且其中之一升高,2ULN,；,2,）若单纯,AST,、,ALP,或,TBil,升高,2ULN,，或,1ULN,ALT,、,AST,、,ALPTBil,2ULN,（升高介于正常值上限的,12,倍之间），则称为“肝脏实验室检查异常”，不宜称为“肝损害”；,第三页，共二十二页。,肝损,(Sun),害的评估标准及分型,3,）肝损害的分型（,ALT,及,ALP,均以,ULN,的倍数表示）：,肝细胞性,(Xing),肝损害：,ALT2ULN,，并且,ALT,（,ULN,）,/ALP,（,ULN,）,5,；,胆汁淤积性肝损害：,ALP 2ULN,，并且,ALT,（,ULN,）,/ALP,（,ULN,）,2,；,混合性肝损害：,ALT2ULN,，,ALP 2ULN,，并且,2,ALT,（,ULN,）,/ALP,（,ULN,）,5,。,第四页共二十二页。,药物性肝损害的,(De),诊断标准,（,1,）有与,DILI,发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在,590,天内，有特异质反应者潜伏期可,5,天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可,90,天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期,15,天，出现胆汁淤,(Yu),积性肝损害的潜伏期,30,天。,（,2,）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清,ALT,峰值水平在,8,天内下降,50%,（高度提示），或,30,天内下降,50%,（提示）；胆汁淤积性的血清,ALP,或,TBil,峰值水平在,180,天内下降,50%,（提示）。,第五页，共二十二页。,药物性肝损害的,De),诊断标准,（,3,）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性,(Xing),高血压，心脏病，病毒性,(Xing),肝炎，自身免疫性,(Xing),肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。,（,4,）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为,ALT,、,ALP,）活性水平升高至少,2,倍正常值上限。,符合前,3,项中的,2,项以上，并且再加上第（,4,）项，均可确诊为,DILI,。,第六页，共二十二页。,容,(Rong),易引起,DILI,的药物,20032008,年国内文献致,DILI,的药物种类,注：,包括中草（成）药及,(Ji),保健品；,*,包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；,包括精神疾病用药。,药物种类,综合报道,个案报道,合计,例数,%,例数,%,例数,%,抗结核药,2359,27.75,2131,67.80,4490,38.56,中药,1848,21.74,593,18.87,2441,20.97,抗生素,1176,13.84,14,0.45,1190,10.22,解热镇痛药,631,7.42,27,0.86,658,5.65,甲状腺药物,*,361,4.25,296,9.42,657,5.64,抗肿瘤药物,577,6.79,59,1.88,636,5.46,神经系统用药,296,3.48,0,0,296,2.54,免疫抑制剂,243,2.86,5,0.16,248,2.13,心血管疾病用药,160,1.88,14,0.45,174,1.49,其他药物,298,3.51,1,0.03,299,2.57,总计,8500,100,3143,100,11643,100,第七页，共二十二页。,DILI,的易,(Yi),患因素,因素,影响,药物,年龄,60,岁易患，病情重,异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮,儿童多见,丙戊酸钠、水杨酸类,性别,女性多见,氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬,男性多见,阿莫西林,/,克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤,剂量,血浓度与剂量有关,某些草药,部分与剂量有关,抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林,遗传,家族史,氟烷、苯妥英钠、磺胺类,与,HLA,明显有关,阿莫西林,/,克拉维酸,线粒体缺陷,丙戊酸钠,酗酒,肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差,对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤,其他反应,交叉过敏反应,异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬,肥胖,增加发生率,氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤,饥饿,增加发生率,对乙酰氨基酚,肝病,增加肝损伤,甲氨喋呤,糖尿病,增加肝纤维化,甲氨喋呤,艾滋病,过敏反应增加,磺胺类,肾功能减退,增加肝毒性、纤维化,四环素、甲氨喋呤,合并用药,异烟肼、磺胺类,对乙酰氨基酚,肝移植,增加血管毒性,硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安,第八页，共二十二页。,DILI,的发生机,(Ji),制,DILI,的机制可分为药物直接毒性（非免疫,(Yi),机制），代谢异常，过敏反应（免疫,(Yi),机制）,3,种。,以上,3,种机制引发一相酶,CYP,、二相酶,GSH,、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。,第九页，共二十二页。,DILI,的发,(Fa),生机制,药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与,药物剂量,有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为,0.5%2%,。,特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与,药物剂量,无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状,18,周，甚至停药后,34,周出现。,代谢异常性：与个体,CYP,遗传多态性相关（最长可达,1,年），与,药物剂量,无关。存在,CYP,遗传缺损者，即使用常规剂量药物也,(Ye),会出现肝损害。,发病机制可互相重叠。,第十页，共二十二页。,DILI,分型与临床,(Chuang),表现,急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤,(Yu),积型、混合型，该分型由,CIOMS,建立，由,FDA,药物肝毒性委员会修订。,1,）肝细胞损伤型：肝细胞损害是,DILI,的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：,肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，,ALT,、,AST,、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。,脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（,35,天）使用大剂量四环素（,3g/d,）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。,第十一页，共二十二页。,DILI,分型与,(Yu),临床表现,2,）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的,(De),药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素,A,等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及,ALP,增高，,-GT,和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。,3,）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。,第十二页，共二十二页。,DILI,分型与临床表,(Biao),现,慢性肝损害,1,）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时,(Shi),间延长、血清,IgG,、,IgM,增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。,2,）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。,第十三页，共二十二页。,DILI,分型与临床,(Chuang),表现,3,）慢性胆汁淤积型：药物诱发的,(De),慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续,6,周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达,1,年，包括有,ALP,和,-GT,增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高,60,，胆固醇亦升高。,4,）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。,5,）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。,6,）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。,第十四页，共二十二页。,DILI,的,(De),预防,1,）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。,2,）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。,3,）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少,DILI,的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。,4,）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（,1,）,抗肿瘤化疗,，尤其是大剂量使用化疗药物；（,2,）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（,3,）器官移植后使用抗排异,(Yi),药物；（,4,）长期使用降糖药；（,5,）,长期使用治疗甲亢的药物,。,第十五页，共二十二页。,DILI,的,(De),处理原则,（,1,）确定是否需要停止使用导,(Dao),致肝损害的药物；,（,2,）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；,（,3,）合并其他慢性肝病者出现,DILI,时应立即停药；,（,4,）重型,DILI,要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；,（,5,）慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,第十六页，共二十二页。,DILI,的治,(Zhi),疗措施,（,1,）急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。,（,2,）肝细胞保护药物：如谷胱甘肽、硫普罗宁、腺苷蛋氨酸、复方甘草甜素等。,（,3,）利胆、退黄药物：如熊去氧胆酸、甘草酸二铵等。,（,4,）促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等。,（,5,）合理使用糖皮质激,(Ji),素：如胆汁淤积型可考虑适量使用。,（,6,）积极有效地治疗重型,DILI,：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝移植。,（,7,）特殊药物中毒的特殊治疗：如乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒解毒药，且服用对乙酰氨基酚后,10,小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著；异烟肼引起的肝炎可用大剂量的维生素,B6,静脉滴注；肉碱用于丙戊酸钠所致肝脏损害。,第十七页，共二十二页。,化疗引起的,DILI,分,(Fen),度,抗癌药物常,(Chang),见毒副反应分级标准（,WHO,）,N=,正常值上限,0,度,度,度,度,度,胆红素,10N,谷丙转氨酶,（,ALT,）,10N,碱性磷酸酶,（,ALP,）,10N,第十八页，共二十二页。,化疗引起的,DILI,预,(Yu),防,化疗前：,了解病史、用药史、肝功,(Gong),能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗。,肝功能达到以下标准才可考虑化疗：,血清胆红素,1.25 N,（,0,度）；,ALP,、,AST,和,ALT 2.5N,（,度）（无肝转移,),但若有肝转移，,ALP,、,AST,和,/,或,ALT 5,N,（,度）。,第十九页，共二十二页。,化疗引起,(Qi),的,DILI,预防,化疗期间：,密切监测肝,(Gan),功能；,注意合并用药对肝脏的影响；,合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗；,对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物；,出现肝损害应给予积极保肝治疗。,第二十页，共二十二页。,化疗引起,(Qi),DILI,后的化疗策略,出现,2,级的肝毒性时,暂停化疗，直到毒性恢复至,1,级以内，然后,减少,用药剂量至原剂量的,75%,；,如第二次出现,2,级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至,1,级以内，然后,减少,用药剂量至原剂量的,50%,；,如第三次出现,2,级的肝毒性，则,考虑停用,此化疗药更换其他,(Ta),化疗方案。,第二十一页，共二十二页。,内容,(Rong),总结,药物性肝损害的诊断与治疗。符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项，均可确诊为DILI。*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物。以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可达1年），与药物剂量无关。脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（35天）使用大剂量四环素（3g/d）以后。2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功,(Gong),能受到药物及其代谢产物的破坏。6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性,第二十二页，共二十二页。,