第五章__中枢兴奋药及利尿药[1].ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,利尿药,diuretics,1,中枢兴奋药,中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。,中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的，随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选择性降低。,分类,按照药物的作用部位和用途分为三类：主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药，如咖啡因、哌醋甲酯等；主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等；促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等。,按照化学结构及来源可分为：生物碱类酰胺类衍生物；其它类。,5.1.1,生物碱类,咖啡因,Caffeine,化学名为,1,，,3,，,7,三甲基,3,，,7,二氢,1H,嘌呤,2,，,6,二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。,咖啡因的用途,小剂量能兴奋大脑皮质，消除疲劳，改善思维活动。,大剂量主要用于对抗麻醉药、镇静催眠药的中毒和抢救各种疾病引起的呼吸、循环衰竭。,可可碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物，与,Caffeine,结构相比只是在环取代甲基的多少及位置稍有不同。可可碱为,3,，,7,二甲基黄嘌呤；茶碱为,1,，,3,二甲基黄嘌呤。,可可碱、茶碱和咖啡因的比较,其中枢兴奋作用为：咖啡因,茶碱,可可碱。兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶碱,可可碱,咖啡因。,因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药，可可碱现已少用。,5.1.2,酰胺类,茴拉西坦,Aniracetam,此类药物，通过改变,2,吡咯烷酮的,1,，,4,，,5,位取代,基团发现了一些较好改善脑功能的药物。,作用,为,GABA,的衍生物，大脑功能改善药，有较强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功能,.,此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递。,临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血管病造成的思维功能下降。,5.2,利尿药,利尿药是作用于肾脏，增加电解质及水排泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等的治疗。,为了正确理解各类利尿药的作用及其机制，合理使用利尿药，首先介绍与利尿药有关的生理学基础并分析各类利尿药的作用部位。,利尿药作用生理学基础,尿液的生成包括肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌过程。,（一）,肾小球,（二）,肾小管,1,近曲小管,2.,髓袢升枝粗段的髓质和皮质部,3.,远曲小管及集合管,正常成人在安静状态下，,24,小时内约有,1700L,以上血液流经两侧肾脏，并由肾小球滤过，滤去血浆蛋白质和血细胞，可形成原尿,180L,，但每天排出的终尿仅,1,2L,，约,99%,的原尿在肾小管被重吸收，它是影响终尿量的主要因素。,有些药物（氨茶碱、多巴胺等）虽可加强心肌收缩、扩张肾血管、增加肾血流量，但由于球管平衡机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱。因此，肾小球不是目前常用利尿药的主要作用部位。,近曲小管是,Na,+,重吸收的主要部位，此段重吸收,Na,+,约占原尿,Na,+,量的,65%,70%,，原尿中约有,90%,的,NaHCO,3,及部分,NaCl,在此段被重吸收。因近曲小管上皮细胞对水的通透性高，所以,Na,+,的重吸收伴有水的重吸收。,髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也是高效利尿药的重要作用部位，此段重吸收原尿中,30%,35%,的,Na,+,，而不伴有水的重吸收。,远曲小管近端由位于管腔膜的,Na,+,-Cl,-,共同转运载体介导，重吸收原尿中,10%,的,Na,+,，作用于该段的利尿药如噻嗪类，可产生中度的利尿作用。,常用利尿药依据其作用部位和药效分为：,主要作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、布美他尼等，为,高效利尿药,主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻嗪）、氯噻酮等，为,中效利尿药,主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨苯喋啶等,低效利尿药,主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等,5.2.2.,磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）,H,2,O+CO,2,H,2,CO,3,H,+,+HCO,3,-,碳酸酐酶,（,-,）,乙酰唑胺,碳酸酐酶具有将体内的,CO2,和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收。,当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的,pH,和离子成分，由此导致,Na+,浓度增加，机体维持渗透压，也增加了排尿量。,乙酰唑胺（,acetazolamide,）,化学名：,N-5-(,氨磺酰基,)-1,3,4-,噻二唑,-2-,基,乙酰胺,为,磺胺类,碳酸酐酶抑制剂的利尿药,，长时间使用使,尿液碱化,，,体液酸化,，导致,酸中毒,，产生耐药性，用于治疗,青光眼、脑水肿,。,其它磺胺类利尿药及构效关系,其它：,P85,构效关系：,1,）磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性必需；,2,）磺胺基上的,N,原子不能有取代基，杂环上,N,原子有取代基不影响活性eg,醋甲唑胺,3,）杂环母体必需有芳香性。,4,）具有高脂水分配系数和低,pKa,值的杂环磺胺类药物对碳酸酐酶抑制作用和利尿效果好。,芳香性,芳香性的含义是：分子必须是共平面的封闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳定（有较大的共振能）,从化学性质看，易发生亲电取代反应，不易发生加成反应。,芳香性判据,休克尔规则,5.2.3,噻嗪类（,Na,+,-,Cl,-,协转运抑制剂）,作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制,Na,+,，,Cl,-,，水的重吸收发挥作用。,常用药物：,P87,构效关系,可用酮基代替,甲基取代有活性，延长作用时间,引入亲脂性取代基增加活性,无双键较有双键活性高,引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。供电子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他基团取代失去利尿活性,氢氯噻嗪,化学名：,6,氯,3,4,二氢,2H,1,，,2,，,4,苯并噻二嗪,7,磺酰胺,1,，,1,二氧化物,排钾利尿药,又名双氢克尿噻,代谢,：,口服吸收良好，体内不代谢，原形经肾小管分泌排泄；少量经胆汁排泄,应用,：,水肿、慢性心功能不全、,原发性高血压病、尿崩症、高尿钙及肾钙结石。,不良反应,：长期或大量服用，可引起,低血钾症，常与留钾利尿药合用。,尿崩症,尿崩症是因抗利尿激素,(ADH),缺乏而致的疾病。,肾脏通过尿液的浓缩与稀释机制调节体内水的平衡，当体内水分过少时，尿液浓缩，减少水分的丢失；当体内水分过多时，尿液稀释，增加水分的排出。肾脏的这一功能是在“上级领导”的指挥下完成的，这个上级领导在脑垂体后叶，它释放出一种激素,抗利尿激素，促进肾小管对水的吸收。,如果抗利尿激素缺乏，肾小管重吸收水的功能障碍，就会发生尿崩症。产生这种病变的原因，一种情况是，病人患了脑炎、慢性特发性黄瘤病、脑肿瘤、外伤等，会影响到脑神经和垂体后叶发生病变，使分泌出来的抗利尿激素不够用。另一种尿崩症是肾小管的病变，对抗利尿激素不敏感。,利尿剂 利钠超过利水，引起血容量减少，从而刺激,ADH,的释放。导致肾小球滤过率减小，肾近曲小管回吸收水钠增多，尿量减少。故而对部分性尿崩症和肾性尿崩症有效。,临床应用指征,噻嗪类利尿剂价格便宜、疗效肯定，是很有价值的降压药物。,特别适用于轻中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。,在联合用药中，其它降压药单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。与利尿剂联用有效的药物有,:,受体阻滞剂、,ACEI,、钙拮抗剂。,是利尿降压药中最常用的一类。大规模临床试验表明噻嗪类利尿药可降低 高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。,5.2.4,其它类,Na+-K+-2Cl-,协转运抑制剂,呋塞米,Furosemide,化学名,：,2-(2-,呋喃甲基,),氨基,-5-(,氨磺酰基,)-4-,氯苯甲酸,为,磺酰胺类髓袢（高效）利尿药是,Na+-K,-2Cl-,同向转运抑制剂，无抑制碳酸酐酶的作用,。,又称速尿、利尿磺胺。起效快作用时间短。,用于急性左心衰竭，肺水肿、脑水肿、高血压等,依他尼酸,Etacrynic,Acid,为,苯氧乙酸类髓袢利尿药,，,结构中含有,、,不饱和酮,的结构。,是,Na,+,-K,-2Cl,-,同向转运抑制剂，,利尿作用强而迅速。,主要用于慢性,CHF,、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿等。,使用时应补钾,，会产生,耳毒性,。,氨苯蝶啶,化学名：,2,4,7-,三氨基,-6-,苯基蝶啶,是,蝶啶结构,的利尿药,利尿机制：,直接作用远曲小管和集合管,阻断,Na,+,的重吸收和,K+,的排出有高血钾副作用。,应用：,与中效、强效利尿药合用用于顽固性水肿，,对抗其它利尿药的的排,K,副作用。能促进尿酸排泄，可用于痛风病人的利尿。,不良反应：,长期应用可出现高血钾症，肾功能不良、糖尿病者、老人更易发生，氨苯喋啶引起叶酸缺乏,螺内酯,又名安体舒通,甾体,结构的,保钾利尿药,，,盐皮质激素,醛固酮的拮抗剂,。,醛固酮,坎利酮是螺内酯的体内活性形式，也是醛固酮受体的拮抗剂。,利尿机制,：,竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，抑制,K,Na,交换，减少,Na,+,再吸收和,K,+,的分泌，留钾利尿药,。,作用特点：,仅在体内醛固酮增多时才能发挥作用；作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低。,常与,氢氯噻嗪,（作用,快、强，易缺钾,）合用，可互补。,用途,：用于醛固酮增多的水肿,不良反应,：高血钾,抗雄性激素作用,胃肠道反应,中枢神经系统反应等。,作业,P93,。,1,、,5,、,6,