抗血小板药物的应用.pptx

抗血小板药物的应用河南省人民医院心内科河南省人民医院心内科赵永辉赵永辉武警医学院附属医院l l 冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（PCIPCIPCIPCI）可有效缓解心绞痛，改善心能）可有效缓解心绞痛，改善心能）可有效缓解心绞痛，改善心能）可有效缓解心绞痛，改善心能及生活质量，延长寿命，这已被及生活质量，延长寿命，这已被及生活质量，延长寿命，这已被及生活质量，延长寿命，这已被20202020多年来相关临床试验和大多年来相关临床试验和大多年来相关临床试验和大多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。量临床实践所证实。量临床实践所证实。量临床实践所证实。l l 但是，接受但是，接受但是，接受但是，接受PCIPCIPCIPCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还治疗的冠心病病人无论是在围手术期还治疗的冠心病病人无论是在围手术期还治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h24h24h24h内急性血栓形成的发生率为内急性血栓形成的发生率为内急性血栓形成的发生率为内急性血栓形成的发生率为0.6%0.6%0.6%0.6%，4 4 4 4周内亚急性血栓发生周内亚急性血栓发生周内亚急性血栓发生周内亚急性血栓发生率为率为率为率为0.5%0.5%0.5%0.5%18%18%18%18%，术后，术后，术后，术后1 1 1 1年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为的发病率为的发病率为的发病率为15.8%15.8%15.8%15.8%。前 言武警医学院附属医院冠脉血栓的形成血管内皮破损血管内皮破损血管内皮破损血管内皮破损血管内皮脱落血管内皮脱落血管内皮脱落血管内皮脱落血管内支架血管内支架血管内支架血管内支架武警医学院附属医院1 1 1 1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。状态。状态。状态。2 2 2 2、PCIPCIPCIPCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。部血栓形成。部血栓形成。部血栓形成。PCI术后血栓高风险的主要原因武警医学院附属医院3 3 3 3、支架金属表面生物、支架金属表面生物、支架金属表面生物、支架金属表面生物血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的PCIPCIPCIPCI技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。4 4 4 4、接受、接受、接受、接受PCIPCIPCIPCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，以及冠状动脉以及冠状动脉以及冠状动脉以及冠状动脉PCIPCIPCIPCI靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。武警医学院附属医院电子显微镜下的血小板形态示意图武警医学院附属医院血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集形成血栓形成血栓形成血栓形成血栓 血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活的内皮表面并被激活 血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下腔内皮下腔血小板粘附到内血小板粘附到内皮下腔皮下腔血小板血栓血小板血栓血小板激活武警医学院附属医院抗血栓药物抗血栓药物抗凝抗凝药药抗血小板抗血小板药药溶栓溶栓药药阿司匹林阿司匹林替替罗罗非班非班噻氯噻氯匹匹啶啶抵克力得抵克力得西洛他西洛他唑唑武警医学院附属医院不同种类抗血小板药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受受体拮抗剂体拮抗剂武警医学院附属医院【阿司匹林】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少PGH2PGH2PGH2PGH2和和和和TXA2TXA2TXA2TXA2的合成；的合成；的合成；的合成；抑制环氧化酶；抑制环氧化酶；抑制环氧化酶；抑制环氧化酶；抗炎作用。抗炎作用。抗炎作用。抗炎作用。临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：A A A A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；B B B B 抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。胃肠道副作用。胃肠道副作用。胃肠道副作用。武警医学院附属医院如无禁忌症，所有如无禁忌症，所有如无禁忌症，所有如无禁忌症，所有PCIPCIPCIPCI手术患者均应首选并持续服用。手术患者均应首选并持续服用。手术患者均应首选并持续服用。手术患者均应首选并持续服用。阿司匹林服用后阿司匹林服用后阿司匹林服用后阿司匹林服用后30-4030-4030-4030-40分钟血浆峰值即可出现，服药分钟血浆峰值即可出现，服药分钟血浆峰值即可出现，服药分钟血浆峰值即可出现，服药1 1 1 1小小小小 时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%40%-50%40%-50%40%-50%。但。但。但。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-43-43-43-4小时出现。阿司小时出现。阿司小时出现。阿司小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。时，应嚼碎服用。时，应嚼碎服用。时，应嚼碎服用。临床应用临床应用【阿司匹林】武警医学院附属医院【噻氯匹定噻氯匹定/氯吡格雷氯吡格雷】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：1 1 1 1、选择性地与血小板表面、选择性地与血小板表面、选择性地与血小板表面、选择性地与血小板表面ADPADPADPADP受体受体受体受体P2Y12P2Y12P2Y12P2Y12结合，而不结合，而不结合，而不结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。2 2 2 2、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：A A A A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B B B B 起效慢起效慢起效慢起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜少性紫癜少性紫癜少性紫癜(TIP)(TIP)(TIP)(TIP)等严重不良反应等严重不良反应等严重不良反应等严重不良反应.自费且价格高。自费且价格高。自费且价格高。自费且价格高。武警医学院附属医院 其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg250mg250mg250mg，每，每，每，每日日日日1 1 1 1次或次或次或次或2 2 2 2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg300-600mg300-600mg300-600mg负荷负荷负荷负荷剂量，然后每日剂量，然后每日剂量，然后每日剂量，然后每日75mg75mg75mg75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。关系，在不同个体中有明显差异。关系，在不同个体中有明显差异。关系，在不同个体中有明显差异。临床应用临床应用【噻氯匹定/氯吡格雷】武警医学院附属医院300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。【噻氯匹定/氯吡格雷】武警医学院附属医院【血小板血小板IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：ReoPro ReoPro ReoPro ReoPro（abciximab abciximab abciximab abciximab 阿昔单抗）阿昔单抗）阿昔单抗）阿昔单抗）肽类：肽类：肽类：肽类：KGDKGDKGDKGD环肽环肽环肽环肽 IntegrelinIntegrelinIntegrelinIntegrelin（eptifibatideeptifibatideeptifibatideeptifibatide，依替非巴肽），依替非巴肽），依替非巴肽），依替非巴肽）非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：TirofibanTirofibanTirofibanTirofiban（替罗非班）（替罗非班）（替罗非班）（替罗非班）分分 类类武警医学院附属医院【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板IIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。到抗血栓的目的。到抗血栓的目的。到抗血栓的目的。临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。抗血小板制剂。抗血小板制剂。抗血小板制剂。武警医学院附属医院 糖蛋白糖蛋白糖蛋白糖蛋白b/ab/ab/ab/a是血小是血小是血小是血小板聚集的最后的共同途径，板聚集的最后的共同途径，板聚集的最后的共同途径，板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白因此糖蛋白因此糖蛋白因此糖蛋白b/ab/ab/ab/a拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂是最强的抗血小板药。是最强的抗血小板药。是最强的抗血小板药。是最强的抗血小板药。【血小板血小板IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】武警医学院附属医院GPIIb/a受体拮抗剂的共识：受体拮抗剂的共识：.能使术后急性缺血事件的发生率下降能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等等。2.三种三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。罗非班可使之下降。.虽然所有患者应用虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。危患者。武警医学院附属医院GPIIb/a受体拮抗剂的共识：受体拮抗剂的共识：.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。受体拮抗剂对各种操作都是有益的。.b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。重要因素。.b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性增加患者出血的危险性。武警医学院附属医院【西洛他唑西洛他唑】作用机制作用机制 是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMPcAMPcAMPcAMP增加。增加。增加。增加。cAMPcAMPcAMPcAMP抑制血小抑制血小抑制血小抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶IIIIIIIIIIII，从而使血，从而使血，从而使血，从而使血小板包内的小板包内的小板包内的小板包内的cAMPcAMPcAMPcAMP浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMPcAMPcAMPcAMP增多可以增多可以增多可以增多可以使血小板内使血小板内使血小板内使血小板内TXA2TXA2TXA2TXA2生成减少，使生成减少，使生成减少，使生成减少，使ADPADPADPADP和和和和5HT5HT5HT5HT释放减少，从而使血小板的二释放减少，从而使血小板的二释放减少，从而使血小板的二释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。次聚集量减少。次聚集量减少。次聚集量减少。武警医学院附属医院ThrombinThrombin西洛他唑抑制血小板聚集西洛他唑抑制血小板聚集的作用机理的作用机理Fibrinogen vWF血小板血小板CollagenCollagenADPADPSerotoninSerotoninEpinephrineEpinephrineTXA2TXA2 刺激刺激 传导传导血小板血小板 西洛他唑西洛他唑 cAMPPDGFPDGF等等阿司匹林阿司匹林 血流切应力血流切应力GPIIb/IIIa拮抗剂拮抗剂武警医学院附属医院对比阿司匹林对比阿司匹林+噻氯匹啶以及阿司匹林噻氯匹啶以及阿司匹林+西洛他唑对支西洛他唑对支架术后一月内血栓发生率的影响，两方案并无显著差架术后一月内血栓发生率的影响，两方案并无显著差异，且后者偏低。异，且后者偏低。对比阿司匹林对比阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷对氯吡格雷对术后的亚急性血栓形成及率，二者无显著术后的亚急性血栓形成及率，二者无显著差异。差异。【西洛他唑】武警医学院附属医院 慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（我国药监局（我国药监局（我国药监局（SFDASFDASFDASFDA）批准在国内上市。临床试验显示，）批准在国内上市。临床试验显示，）批准在国内上市。临床试验显示，）批准在国内上市。临床试验显示，100mg100mg100mg100mg每日每日每日每日12121212次，有效率达次，有效率达次，有效率达次，有效率达76%88%76%88%76%88%76%88%。在美国、中国有。在美国、中国有。在美国、中国有。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。应证的临床试验。应证的临床试验。应证的临床试验。临床应用临床应用【西洛他唑西洛他唑】武警医学院附属医院 一、预先治疗一、预先治疗一、预先治疗一、预先治疗 由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血小板抑制作用，因此有必要对计划行小板抑制作用，因此有必要对计划行小板抑制作用，因此有必要对计划行小板抑制作用，因此有必要对计划行PCIPCIPCIPCI的病人预先抗血小板治疗。的病人预先抗血小板治疗。的病人预先抗血小板治疗。的病人预先抗血小板治疗。择期择期择期择期PCIPCIPCIPCI病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷75mg/d75mg/d75mg/d75mg/d，5 5 5 5天以后可达到最大血小板抑制。急诊天以后可达到最大血小板抑制。急诊天以后可达到最大血小板抑制。急诊天以后可达到最大血小板抑制。急诊PCIPCIPCIPCI病人应在术前病人应在术前病人应在术前病人应在术前给予负荷剂量的抗血小板药物，如给予负荷剂量的抗血小板药物，如给予负荷剂量的抗血小板药物，如给予负荷剂量的抗血小板药物，如ASA 300mgASA 300mgASA 300mgASA 300mg，氯吡格雷，氯吡格雷，氯吡格雷，氯吡格雷300-300-300-300-600mg600mg600mg600mg，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在PCIPCIPCIPCI术前使抗血小板药物达到有效浓度。术前使抗血小板药物达到有效浓度。术前使抗血小板药物达到有效浓度。术前使抗血小板药物达到有效浓度。PCIPCI围手术期治疗原则围手术期治疗原则武警医学院附属医院二、长期治疗二、长期治疗二、长期治疗二、长期治疗 由于由于由于由于PCIPCIPCIPCI后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长期服用期服用期服用期服用ASAASAASAASA。近年公布的。近年公布的。近年公布的。近年公布的CREDOCREDOCREDOCREDO试验证实，试验证实，试验证实，试验证实，PCIPCIPCIPCI术后持续服用氯吡格术后持续服用氯吡格术后持续服用氯吡格术后持续服用氯吡格雷雷雷雷12121212个月，与仅服个月，与仅服个月，与仅服个月，与仅服1 1 1 1个月比较，可使个月比较，可使个月比较，可使个月比较，可使MIMIMIMI、中风和死亡联合终点相对、中风和死亡联合终点相对、中风和死亡联合终点相对、中风和死亡联合终点相对危险降低危险降低危险降低危险降低27%27%27%27%。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证实了长期抗血小板治疗的益处。实了长期抗血小板治疗的益处。实了长期抗血小板治疗的益处。实了长期抗血小板治疗的益处。武警医学院附属医院1 1 1 1ASAASAASAASA的替代治疗：的替代治疗：的替代治疗：的替代治疗：ASAASAASAASA抵抗发生率约为抵抗发生率约为抵抗发生率约为抵抗发生率约为5%5%5%5%45%45%45%45%；部分；部分；部分；部分PCIPCIPCIPCI术后病人术后病人术后病人术后病人因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受ASAASAASAASA治疗；治疗；治疗；治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。2 2 2 2氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用时，可联用时，可联用时，可联用时，可联用ASAASAASAASA、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗。在国、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗。在国、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗。在国、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗。在国外还可考虑应用血小板外还可考虑应用血小板外还可考虑应用血小板外还可考虑应用血小板GPb/aGPb/aGPb/aGPb/a受体拮抗剂作为替代药物。受体拮抗剂作为替代药物。受体拮抗剂作为替代药物。受体拮抗剂作为替代药物。特殊情况下的抗血小板治疗特殊情况下的抗血小板治疗武警医学院附属医院 3 3 3 3极少数情况下病人既是极少数情况下病人既是极少数情况下病人既是极少数情况下病人既是PCIPCIPCIPCI的强适应证，同时又需尽快外科的强适应证，同时又需尽快外科的强适应证，同时又需尽快外科的强适应证，同时又需尽快外科手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义最大、手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义最大、手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义最大、手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义最大、导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入术，不用或用少于标准剂量的术，不用或用少于标准剂量的术，不用或用少于标准剂量的术，不用或用少于标准剂量的ASAASAASAASA及氯吡格雷，而将肝素（或及氯吡格雷，而将肝素（或及氯吡格雷，而将肝素（或及氯吡格雷，而将肝素（或LMWHLMWHLMWHLMWH）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物。）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物。）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物。）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物。4 4 4 4氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用一年、氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用一年、氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用一年、氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用一年、血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。武警医学院附属医院 临床应用临床应用临床应用临床应用ASAASAASAASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现室检查发现室检查发现室检查发现ASAASAASAASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。心衰患者中心衰患者中心衰患者中心衰患者中ASAASAASAASA抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率56%56%56%56%（David CS David CS David CS David CS，2002200220022002），稳定性），稳定性），稳定性），稳定性心绞痛患者心绞痛患者心绞痛患者心绞痛患者ASAASAASAASA抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率29.2%29.2%29.2%29.2%（Gum PA,2001Gum PA,2001Gum PA,2001Gum PA,2001），急性心），急性心），急性心），急性心梗患者梗患者梗患者梗患者ASAASAASAASA抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率抵抗发生率35-40%35-40%35-40%35-40%（Kjell A,2003Kjell A,2003Kjell A,2003Kjell A,2003）。）。）。）。阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗武警医学院附属医院（1 1）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致去）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，用，ASAASA剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。（2 2）内源性因素。如）内源性因素。如COX-2COX-2未被抑制，未被抑制，COX-1COX-1的多态的多态性，有核细胞中新生的性，有核细胞中新生的COX-1COX-1未被抑制，自由射线等未被抑制，自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导致致1212羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2A2多态性等。多态性等。ASAASA抵抗的机制抵抗的机制武警医学院附属医院阿司匹林抵抗的识别阿司匹林抵抗的识别 血小板聚集率测定血小板聚集率测定血小板聚集率测定血小板聚集率测定 Platelet Function Analyzer(PFA)-100Platelet Function Analyzer(PFA)-100Platelet Function Analyzer(PFA)-100Platelet Function Analyzer(PFA)-100 血小板血栓素生成测定血小板血栓素生成测定血小板血栓素生成测定血小板血栓素生成测定 血小板表面抗原测定血小板表面抗原测定血小板表面抗原测定血小板表面抗原测定武警医学院附属医院ASA抵抗的定义 阿司匹林抵抗（符合条以上）阿司匹林抵抗（符合条以上）*.mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率花生四烯酸诱导的血小板聚集率 *umol/l诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率*快速血小板功能检测阿司匹林反应单位快速血小板功能检测阿司匹林反应单位武警医学院附属医院 氯吡格雷氯吡格雷抵抗抵抗 用药后用药后用药后用药后ADPADPADPADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10%10%10%10%，或血小板受体（，或血小板受体（，或血小板受体（，或血小板受体（P P P P选择素）阳性率在用药后降低不超选择素）阳性率在用药后降低不超选择素）阳性率在用药后降低不超选择素）阳性率在用药后降低不超过过过过10%10%10%10%。氯吡格雷抵抗的发生率约在。氯吡格雷抵抗的发生率约在。氯吡格雷抵抗的发生率约在。氯吡格雷抵抗的发生率约在5%35%5%35%5%35%5%35%之间。之间。之间。之间。2003200320032003年德年德年德年德国国国国M M M M llerllerllerller在在在在105105105105例例例例PCIPCIPCIPCI病例中发现约病例中发现约病例中发现约病例中发现约5%5%5%5%的病人对氯吡格雷无的病人对氯吡格雷无的病人对氯吡格雷无的病人对氯吡格雷无反应，术后反应，术后反应，术后反应，术后2 2 2 2例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无反应者。氯吡格雷抵抗病人反应者。氯吡格雷抵抗病人反应者。氯吡格雷抵抗病人反应者。氯吡格雷抵抗病人MACEMACEMACEMACE发生率为发生率为发生率为发生率为40%40%40%40%，而氯吡格雷，而氯吡格雷，而氯吡格雷，而氯吡格雷敏感者仅敏感者仅敏感者仅敏感者仅6.7%6.7%6.7%6.7%。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于PCIPCIPCIPCI术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。武警医学院附属医院 氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能与氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能与氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能与氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能与细胞色素细胞色素细胞色素细胞色素P450(CYP)3A4P450(CYP)3A4P450(CYP)3A4P450(CYP)3A4活性下降、活性下降、活性下降、活性下降、ADP P2Y12ADP P2Y12ADP P2Y12ADP P2Y12受体多态性、磷脂酶受体多态性、磷脂酶受体多态性、磷脂酶受体多态性、磷脂酶A2A2A2A2多态性，以及多态性，以及多态性，以及多态性，以及P2Y12P2Y12P2Y12P2Y12下下下下游信号转导途径缺陷等因素有关。游信号转导途径缺陷等因素有关。游信号转导途径缺陷等因素有关。游信号转导途径缺陷等因素有关。氯吡格雷抵抗的机制氯吡格雷抵抗的机制武警医学院附属医院 疾病疾病疾病疾病 基因基因基因基因剂量剂量剂量剂量时间时间时间时间检验方法检验方法检验方法检验方法氯吡格雷抵抗的影响因素氯吡格雷抵抗的影响因素武警医学院附属医院ASA和氯吡格雷抵抗的处理方法和氯吡格雷抵抗的处理方法 一、加大药物剂量一、加大药物剂量一、加大药物剂量一、加大药物剂量:药物抵抗的发生率与抗血小板药药物抵抗的发生率与抗血小板药药物抵抗的发生率与抗血小板药药物抵抗的发生率与抗血小板药物的剂量有关。物的剂量有关。物的剂量有关。物的剂量有关。二、换用其他药物。二、换用其他药物。二、换用其他药物。二、换用其他药物。武警医学院附属医院 ASAASAASAASA可改用氯吡格雷可改用氯吡格雷可改用氯吡格雷可改用氯吡格雷 西洛他唑西洛他唑西洛他唑西洛他唑(Cilostazol)(Cilostazol)(Cilostazol)(Cilostazol)：磷酸二脂酶抑制剂，使：磷酸二脂酶抑制剂，使：磷酸二脂酶抑制剂，使：磷酸二脂酶抑制剂，使TXA2/ADPTXA2/ADPTXA2/ADPTXA2/ADP减少减少减少减少 安步乐克：安步乐克：安步乐克：安步乐克：5HT5HT5HT5HT受体抑制剂受体抑制剂受体抑制剂受体抑制剂 华法令：凝血酶抑制剂华法令：凝血酶抑制剂华法令：凝血酶抑制剂华法令：凝血酶抑制剂 延长延长延长延长LMWHLMWHLMWHLMWH GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 戊糖戊糖戊糖戊糖(FondaparinuxFondaparinuxFondaparinuxFondaparinux Arixtra)Arixtra)Arixtra)Arixtra)