疾病的分子机制——细胞信号转导异常.ppt

疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制疾病的分子机制细细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导异常与疾病异常与疾病异常与疾病异常与疾病Mr.Liuleap Mr.Liuleap Mr.Liuleap Department of PathophysiologyDepartment of PathophysiologyDepartment of Pathophysiology研究生研究生研究生研究生专题讲专题讲座座座座 IMMCTable of Contents 1 1 概述概述概述概述 2 2 受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病受体异常与疾病 3 3 受体后信号受体后信号受体后信号受体后信号转导转导异常与疾病（异常与疾病（异常与疾病（异常与疾病（G G G G蛋白异常）蛋白异常）蛋白异常）蛋白异常）4 4 多个多个多个多个环节细环节细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导障碍与疾病障碍与疾病障碍与疾病障碍与疾病 IMMCv 细胞信号胞信号转导v 跨膜信号跨膜信号转导v 细胞信号分子胞信号分子v 受体受体v 膜受体膜受体v 核受体核受体v 细胞信号胞信号转导研究的两大主要任研究的两大主要任务 一、概述一、概述 IMMC细胞信号胞信号转导研究的研究的 两大主要任两大主要任务阐明重大疾病明重大疾病发生生发展机制展机制 肿瘤瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆认识生命生命过程程揭示生命本揭示生命本质细胞代胞代谢生生长发育育防御适防御适应细胞凋亡胞凋亡 一、概述一、概述 IMMC 膜受体膜受体类型型GPCR家族家族RTK(TPK)家族家族细胞因子受体超家族胞因子受体超家族PTSK型受体型受体(TGF R)家族家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体离子通道型受体粘附分子粘附分子(钙粘素粘素/整合素整合素)效效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶蛋白偶联的受体系的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白蛋白亚单位分位分类：图-1-1 不同受体的不同受体的结构及介构及介导的的细胞信号胞信号转导细胞膜胞膜具有具有酶活活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶型受体型受体丝/苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶型受体型受体酪氨酸蛋白磷酸酪氨酸蛋白磷酸酶型受体型受体鸟氨酸氨酸环化化酶型受体型受体受受亚单位位调节的效的效应蛋白：蛋白：激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促促进Na+/H+交交换蛋白的作用蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R膜受体膜受体 IMMCcellular signal transduction IMMC 核受体核受体细胞核胞核核受体核受体配体配体配体配体甾体甾体类维甲酸甲酸甲状腺激素甲状腺激素转录调节细胞胞 IMMC 细胞信号胞信号转导工作模式工作模式 IMMCtext1text1text2text2text4text4text3text3 Clinical example IMMC 病史：病史：病史：病史：女性，女性，女性，女性，6 6 6 6岁时岁时因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就因自幼皮肤黄色瘤就诊诊.患儿患儿患儿患儿出生出生出生出生时时臀部即有一臀部即有一臀部即有一臀部即有一绿绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此豆粒大小之疹状黄色瘤，此豆粒大小之疹状黄色瘤，此豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤后，黄色瘤后，黄色瘤后，黄色瘤渐扩渐扩展展展展为为条条条条纹纹状及片状，且状及片状，且状及片状，且状及片状，且颈颈后、肘后、肘后、肘后、肘部和部和部和部和膑膑骨等肌腱附着骨等肌腱附着骨等肌腱附着骨等肌腱附着处处及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出及眼内、外眦部先后出现现斑斑斑斑块块状、条状、条状、条状、条纹纹状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。5 5 5 5岁岁后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出腱及跟腱先后出现现大小不等的大小不等的大小不等的大小不等的结节结节状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。状黄色瘤。Clinical example体体检：心心脏听听诊主主动脉瓣区可脉瓣区可闻级收收缩期期杂音音 IMMC实验实验室室室室检查检查：v总总胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇(TC)21.3 mmol/L(TC)21.3 mmol/L(2.825.95 mmol/L)(2.825.95 mmol/L)v甘油三甘油三甘油三甘油三酯酯(TG)1.2 mmol/L(TG)1.2 mmol/L(0.561.7 mmol/L)(0.561.7 mmol/L)v HDL-C 0.8 mmol/L HDL-C 0.8 mmol/L(1.032.07 mmol/L)(1.032.07 mmol/L)v LDL-C 19.6 mmol/L LDL-C 19.6 mmol/L(2.73.2 mmol/L)(2.73.2 mmol/L)v ECG ECG示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血示左室肥厚及心肌缺血v心心心心脏脏多普勒多普勒多普勒多普勒检查显检查显示主示主示主示主动动脉壁增厚脉壁增厚脉壁增厚脉壁增厚/狭窄狭窄狭窄狭窄/异常光斑异常光斑异常光斑异常光斑 Clinical example 进一步病史：一步病史：7 7岁时每于每于剧烈运烈运动即心即心绞痛痛发作作 8 8岁时奔跑后突奔跑后突发前室前室间隔心肌梗死隔心肌梗死 1010岁于冠脉搭于冠脉搭桥术后猝死后猝死 IMMC Quiz:v 该该患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？v 其信号其信号其信号其信号转导转导障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？家族性高胆固醇血症患者家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突是由于基因突变引起的引起的LDL受体缺陷受体缺陷症，症，为常染常染色体色体显性性遗传，易伴，易伴发冠心病、冠心病、动脉粥脉粥样硬化等症。硬化等症。IMMC核核粗粗面面内内质网网高高尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶体体核核内内体体LDL受体突受体突变的的类型及分子机制型及分子机制 (1)(1)受体合成障碍（占受体合成障碍（占5050以上）以上）(2)(2)受体受体转运障碍运障碍(3)(3)受体与配体受体与配体结合障碍合障碍 (4)(4)受体内吞缺陷受体内吞缺陷（5 5）受体再循）受体再循环障碍障碍 IMMCEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationILDL受体突受体突变的的类型及分子机制型及分子机制 LDL IMMC（人群（人群（人群（人群发发病率病率病率病率为为百万分之一）百万分之一）百万分之一）百万分之一）IMMC眼肌型重症肌无力患者 轻症患者症患者受累横受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲后即疲乏无力，乏无力，休息后恢休息后恢复。复。IMMC Quiz:v 该该患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？患者患有何种疾病？v 其其其其发发病机制是什么？病机制是什么？病机制是什么？病机制是什么？重症肌无力重症肌无力 重症肌无力是一种神重症肌无力是一种神经肌肉肌肉间传递功能障碍的自功能障碍的自身免疫病，特征身免疫病，特征为受累横受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即迅速疲后即迅速疲乏无力。乏无力。轻者者仅眼肌，重者可全身肌肉，眼肌，重者可全身肌肉，严重重则呼呼吸肌受累而危及生命。吸肌受累而危及生命。IMMC 重症肌无力重症肌无力v发病机制病机制为患者的胸腺上皮患者的胸腺上皮细胞及淋巴胞及淋巴细胞内含有一种与胞内含有一种与n-Achn-Ach受体受体结构构类似物，似物，其可能作其可能作为自身抗原而引起胸腺自身抗原而引起胸腺产生抗生抗n-Achn-Ach受体的抗体。受体的抗体。v在在实验性重症肌无力性重症肌无力动物或物或临床重症肌床重症肌无力患者的血清中可无力患者的血清中可检测到抗到抗n-Achn-Ach受体受体的抗体，其含量与疾病的的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平重程度呈平行关系。行关系。IMMC发病机制病机制Ach运运动神神经末梢末梢 Na内流内流肌肌纤维收收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 重症肌无力重症肌无力 IMMC十道题自测甲状腺疾病 1.1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。2.2.我的大我的大脑思思维迟钝，注意力，注意力难集中，集中，记忆力下降，行力下降，行动反反应慢。慢。3.3.体重突然增加体重突然增加许多。多。4.4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.5.常常会常常会觉得冷（即使其他人得冷（即使其他人觉得很舒服的得很舒服的时候也是如此）。候也是如此）。6.6.我有很多我有很多负面的想法，感到情面的想法，感到情绪低落抑郁。低落抑郁。7.7.肠道和代道和代谢好像都慢，好像都慢，时常会便秘。常会便秘。8.8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.9.我的血我的血压增高或者心跳增高或者心跳变慢了。慢了。10.10.胆固醇水平增高。胆固醇水平增高。下述情况表明什么器官出了下述情况表明什么器官出了问题？IMMC IMMCTSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3GsGqTSH signal transduction IMMC自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v因抗因抗因抗因抗TSH TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体 刺激性刺激性刺激性刺激性TSHTSH抗体：抗体：抗体：抗体：其与其与TSH受体受体结合后能模合后能模拟TSH作用，通作用，通过激活激活G蛋白，促蛋白，促进甲状腺素分泌甲状腺素分泌，引起甲状腺功能亢引起甲状腺功能亢进和甲状腺和甲状腺肿大。在大。在Graves病病(弥漫性甲状腺弥漫性甲状腺肿)患者血中可患者血中可检出出。(在胞外区与在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基残基结合合)。IMMCv刺激性抗体模刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼大、突眼 Graves病病 IMMC 阻断性阻断性阻断性阻断性TSHTSH抗体：抗体：抗体：抗体：“占坑性占坑性占坑性占坑性”抗体，可存在抗体，可存在抗体，可存在抗体，可存在于于于于桥桥本病本病本病本病(慢性淋巴慢性淋巴慢性淋巴慢性淋巴细细胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎胞性甲状腺炎)和特和特和特和特发发性粘性粘性粘性粘液性水液性水液性水液性水肿肿患者血中，造成甲低功（与受体患者血中，造成甲低功（与受体患者血中，造成甲低功（与受体患者血中，造成甲低功（与受体295-295-302302和和和和385-395385-395位氨基酸残基位氨基酸残基位氨基酸残基位氨基酸残基结结合）。合）。合）。合）。这这种种种种受体受体受体受体结结合部位合部位合部位合部位的不同的不同的不同的不同为为解解解解释释GravesGraves病和病和病和病和桥桥本病本病本病本病临临床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基床特征的差异提供了分子基础础。自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 IMMCEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptorEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptor IMMCv阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体受体结合合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水黏液性水肿黏液性水黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎本氏甲状腺炎甲状腺萎甲状腺萎缩（大体）（大体）IMMC二、二、受体异常与疾病受体异常与疾病v因受体的数量、因受体的数量、因受体的数量、因受体的数量、结结构或构或构或构或调节调节功能功能功能功能变变化，使之不化，使之不化，使之不化，使之不能介能介能介能介导导配体在靶配体在靶配体在靶配体在靶细细胞中胞中胞中胞中应应有的效有的效有的效有的效应应所引起的疾所引起的疾所引起的疾所引起的疾病称病称病称病称为为受体病受体病受体病受体病或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。或受体异常症。受体病受体病：受体病受体病类别：v遗传遗传性性性性受体病受体病受体病受体病v自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病v继发继发性受体病性受体病性受体病性受体病 部分受体信号部分受体信号部分受体信号部分受体信号转导转导障碍相关性疾病障碍相关性疾病障碍相关性疾病障碍相关性疾病 分分 类 累及的受体累及的受体 主要主要临床特征床特征1.1.遗传性受体病性受体病 膜受体异常膜受体异常膜受体异常膜受体异常 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体 血血浆LDL升高，升高，动脉粥脉粥样硬化硬化 家族性家族性肾性尿崩症性尿崩症 ADH V2型受体型受体 男性男性发病，多尿、口渴和多病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素网膜色素变性性 视紫紫质 进行性行性视力减退力减退 遗传性色盲性色盲 视锥细胞胞视蛋白蛋白 色色觉异常异常 严重重联合免疫缺陷症合免疫缺陷症 IL-2受体受体 链 T细胞减少或缺失，反复感染胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病型糖尿病 胰胰岛素受体素受体 高血糖，血高血糖，血浆胰胰岛素正常或升高素正常或升高 核受体异常核受体异常核受体异常核受体异常 佝佝偻病性骨病性骨损害，害，秃发；VitD抵抗性佝抵抗性佝偻病病 VitD受体受体 继发性甲状旁腺素增高性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗雄激素抵抗综合征合征 雄激素受体雄激素受体 不育症，睾丸女性化不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗甲状腺素抵抗综合征合征 甲状腺素受体甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生甲状腺功能减退，生长迟缓 雌激素抵抗雌激素抵抗综合征合征 雌激素受体雌激素受体 骨骨质疏松，不孕症疏松，不孕症 糖皮糖皮质激素抵抗激素抵抗综合征合征 糖皮糖皮质激素受体激素受体 多毛症，性早熟，低多毛症，性早熟，低肾素性高血素性高血压 分分分分 类类 累及的受体累及的受体累及的受体累及的受体 主要主要主要主要临临床特征床特征床特征床特征2.2.2.2.自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病自身免疫性受体病 重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力 AchAch受体受体受体受体 活活活活动动后肌无力后肌无力后肌无力后肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 刺激性刺激性刺激性刺激性TSHTSH受体受体受体受体 甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺甲亢和甲状腺肿肿大大大大 抑制性抑制性抑制性抑制性TSHTSH受体受体受体受体 甲状腺功能减退甲状腺功能减退甲状腺功能减退甲状腺功能减退 IIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 胰胰胰胰岛岛素受体素受体素受体素受体 高血糖，血高血糖，血高血糖，血高血糖，血浆浆胰胰胰胰岛岛素素素素NN或或或或 艾迪生病艾迪生病艾迪生病艾迪生病 ACTHACTH受体受体受体受体 色素沉着，乏色素沉着，乏色素沉着，乏色素沉着，乏力，血力，血力，血力，血压压低低低低 3.3.3.3.继发继发性受体异常性受体异常性受体异常性受体异常 心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭 肾肾上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体上腺素能受体 心肌收心肌收心肌收心肌收缩缩力降低力降低力降低力降低 帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病 多巴胺受体多巴胺受体多巴胺受体多巴胺受体 肌肌肌肌张张力增高或力增高或力增高或力增高或强强直僵硬直僵硬直僵硬直僵硬 肥胖肥胖肥胖肥胖 胰胰胰胰岛岛素受体素受体素受体素受体 血糖升高血糖升高血糖升高血糖升高 肿肿瘤瘤瘤瘤 生生生生长长因子受体因子受体因子受体因子受体 细细胞胞胞胞过过度增殖度增殖度增殖度增殖 IMMC细胞信号胞信号转导系系统的的调节1 1、受体数量的、受体数量的、受体数量的、受体数量的调节调节 (受体的受体的受体的受体的细细胞内化胞内化胞内化胞内化/内吞内吞内吞内吞再循再循再循再循环环)2 2、受体、受体、受体、受体亲亲和力的和力的和力的和力的调节调节 (RP&RdP(RP&RdP重要重要重要重要 )受体下受体下受体下受体下调调(down regulation)(down regulation)或减敏或减敏或减敏或减敏(desensitization):(desensitization):前者指受体数量减少，后者指靶前者指受体数量减少，后者指靶前者指受体数量减少，后者指靶前者指受体数量减少，后者指靶细细胞胞胞胞对对配体刺激的配体刺激的配体刺激的配体刺激的反反反反应应性减弱或消失。性减弱或消失。性减弱或消失。性减弱或消失。受体上受体上受体上受体上调调(up regulation)(up regulation)或增敏或增敏或增敏或增敏(hypersensitivity):(hypersensitivity):是指受体数量增多或使靶是指受体数量增多或使靶是指受体数量增多或使靶是指受体数量增多或使靶细细胞胞胞胞对对配体的刺激反配体的刺激反配体的刺激反配体的刺激反应过应过度。度。度。度。IMMCP PGsGsGsGsP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循再循环降解降解受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化溶溶酶体体 低低pH IMMC2007.7.9 广州确诊两霍乱病例 A Vibrio cholerae bacterium 2007.9.2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌(图片来源：Janice Carr/CDC)IMMC Quiz:v 霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？霍乱弧菌引起何种疾病？v 该该疾病有何疾病有何疾病有何疾病有何临临床表床表床表床表现现？v 其信号其信号其信号其信号转导转导障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？障碍的分子机制是什么？霍乱霍乱（Cholera）霍乱是霍乱是G G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起的烈性的烈性肠道道传染病。染病。IMMC 肠细胞膜受体胞膜受体GM1（神（神经节苷苷酯）霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素 (A(A、B B亚基基)B Gs (Arg201核糖化核糖化)AGGs s -GTP-GTP (处于不可逆激活状于不可逆激活状态)AC持持续激活激活cAMP（100倍倍）持持持持续续作用作用作用作用肠肠液持液持液持液持续续大量分泌大量分泌大量分泌大量分泌 严重吐泻及重吐泻及水水电酸碱紊乱酸碱紊乱抑制抑制GTP酶无法水解无法水解GTPGDP霍乱毒素的作用机制霍乱毒素的作用机制 IMMC孙明明（明明（2.33米）巨人与米）巨人与记者者(1.75米米)合影合影什什么么患患者者有有如如此此表表现？IMMC患者患者X线表表现 IMMC Quiz:v 这这些患者患有何种疾病？些患者患有何种疾病？些患者患有何种疾病？些患者患有何种疾病？v 其其其其发发病机制相同病机制相同病机制相同病机制相同吗吗？v 其其其其发发病的分子机制是什么？病的分子机制是什么？病的分子机制是什么？病的分子机制是什么？巨人症与肢端肥大症巨人症与肢端肥大症 这是是GH的的过度分泌所致，如在度分泌所致，如在GH的垂体腺瘤的垂体腺瘤中，有中，有30-40是由于是由于编码Gs 的基因点突的基因点突变。IMMCGsGs 的基因点突的基因点突的基因点突的基因点突变变的特征是：的特征是：的特征是：的特征是：精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸201201为为半胱或半胱或半胱或半胱或组组氨酸所取代，或氨酸所取代，或氨酸所取代，或氨酸所取代，或 谷氨谷氨谷氨谷氨酰酰胺胺胺胺227227为为精氨酸或亮氨酸所取代。精氨酸或亮氨酸所取代。精氨酸或亮氨酸所取代。精氨酸或亮氨酸所取代。这这些突些突些突些突变变抑制了抑制了抑制了抑制了GTPGTP酶酶活性，使活性，使活性，使活性，使GsGs 处处于持于持于持于持续续激活状激活状激活状激活状态态，ACAC cAMPcAMP GHGH 垂体腺瘤中，信号垂体腺瘤中，信号垂体腺瘤中，信号垂体腺瘤中，信号转导转导障碍的关障碍的关障碍的关障碍的关键环节键环节：GsGs 过过度激活度激活度激活度激活导导致的致的致的致的GHGH释释放激素和生放激素和生放激素和生放激素和生长长抑素抑素抑素抑素对对GHGH分泌的分泌的分泌的分泌的调节调节失衡。失衡。失衡。失衡。Gs 肢端肥大症和巨人症肢端肥大症和巨人症 IMMC G G 蛋白介蛋白介蛋白介蛋白介导导的的的的细细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导途径途径途径途径 GG蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（GTP-binding proteinGTP-binding protein）是指可与）是指可与）是指可与）是指可与鸟嘌鸟嘌吟核苷酸可逆性吟核苷酸可逆性吟核苷酸可逆性吟核苷酸可逆性结结合的蛋白合的蛋白合的蛋白合的蛋白质质家族。它是家族。它是家族。它是家族。它是GG蛋白蛋白蛋白蛋白偶偶偶偶联联受体与效受体与效受体与效受体与效应应蛋白蛋白蛋白蛋白间间的信号的信号的信号的信号转换转换器器器器（分子开关）（分子开关）（分子开关）（分子开关）,可分可分可分可分为为两两两两类类：由由由由 、和和和和 亚单亚单位位位位组组成的异三聚体，在膜受成的异三聚体，在膜受成的异三聚体，在膜受成的异三聚体，在膜受体与效体与效体与效体与效应应器之器之器之器之间间的信号的信号的信号的信号转导转导中起中介作用；中起中介作用；中起中介作用；中起中介作用；小分子小分子小分子小分子GG蛋白（蛋白（蛋白（蛋白（21-28KD21-28KD）,只具有只具有只具有只具有GG蛋白蛋白蛋白蛋白 亚亚基的功能，在基的功能，在基的功能，在基的功能，在细细胞内胞内胞内胞内进进行信号行信号行信号行信号转导转导。三、三、G G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 IMMCG-protein Coupled Receptors(GPCR)IMMC 又称又称又称又称IIIIIIII型糖尿病，患者除血糖升高外血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰胰胰胰岛岛素含量可增高、正常或素含量可增高、正常或素含量可增高、正常或素含量可增高、正常或轻轻度降低，度降低，度降低，度降低，80808080患患患患者伴有肥胖。胰者伴有肥胖。胰者伴有肥胖。胰者伴有肥胖。胰岛岛素受体前、受体和受体后异素受体前、受体和受体后异素受体前、受体和受体后异素受体前、受体和受体后异常是造成常是造成常是造成常是造成细细胞胞胞胞对对胰胰胰胰岛岛素反素反素反素反应应性降低的主要原因，性降低的主要原因，性降低的主要原因，性降低的主要原因，其中与信号其中与信号其中与信号其中与信号转导转导障碍有关的是：障碍有关的是：障碍有关的是：障碍有关的是：四、多个四、多个环节细胞信号胞信号转导 异常与疾病异常与疾病1.1.非胰非胰岛素依素依赖性糖尿病性糖尿病(NIDDM)(NIDDM)IMMC (1)(1)(1)(1)遗传遗传性性性性：基因突基因突基因突基因突变变所致所致所致所致,包括：包括：包括：包括：受体数量减少；受体数量减少；受体数量减少；受体数量减少；受配体受配体受配体受配体亲亲和力降低，和力降低，和力降低，和力降低，受体受体受体受体PTKPTKPTKPTK活性降低，如甘活性降低，如甘活性降低，如甘活性降低，如甘1008100810081008缬缬，PTKPTKPTKPTK结结构异构异构异构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。(2)(2)(2)(2)自身免疫性自身免疫性自身免疫性自身免疫性：血中有胰血中有胰血中有胰血中有胰岛岛素受体抗体。素受体抗体。素受体抗体。素受体抗体。(3)(3)(3)(3)继发继发性性性性：任何原因所致高胰任何原因所致高胰任何原因所致高胰任何原因所致高胰岛岛素血症均可使胰素血症均可使胰素血症均可使胰素血症均可使胰岛岛素受体素受体素受体素受体继发继发性下性下性下性下调调，引起胰，引起胰，引起胰，引起胰岛岛素抵抗素抵抗素抵抗素抵抗综综合征。合征。合征。合征。1 1胰）胰岛素受体异常素受体异常 IMMC 目前目前目前目前认为认为PI3KPI3KPI3KPI3K作作作作为为一个一个一个一个传递传递受体受体受体受体PTKPTKPTKPTK活性到活性到活性到活性到调节调节丝丝/苏苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶酶的的的的级联级联反反反反应应的分子开关，在胰的分子开关，在胰的分子开关，在胰的分子开关，在胰岛岛素上游信号素上游信号素上游信号素上游信号转导转导中具有重要作用。在中具有重要作用。在中具有重要作用。在中具有重要作用。在IIIIIIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病的的的的动动物或患者中物或患者中物或患者中物或患者中观观察到察到察到察到 有两个有两个有两个有两个环节环节的障碍：的障碍：的障碍：的障碍：v PI3K-PKBPI3K-PKB通路活性受抑、表达通路活性受抑、表达通路活性受抑、表达通路活性受抑、表达 PI3KPI3K基因突基因突基因突基因突变变可可可可产产生胰生胰生胰生胰岛岛素抵抗，目前已素抵抗，目前已素抵抗，目前已素抵抗，目前已发现发现在在在在p85p85基因有突基因有突基因有突基因有突变变。v IRS-1IRS-1和和和和IRS-2IRS-2的下的下的下的下调调 使胰使胰使胰使胰岛岛素素素素经经 PI3KPI3K介介介介导导的信号的信号的信号的信号转导转导过过程受阻程受阻程受阻程受阻.2 2）受体后信号）受体后信号转导异常异常 IMMC胰胰胰胰岛岛素作用信号素作用信号素作用信号素作用信号转导转导(signal transduction of insulin)IIIRSPI3KRasRasGrb2 胰胰胰胰岛岛素素素素受体受体受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化在在在在IRS-1IRS-1及及及及IRS-2IRS-2参与下参与下参与下参与下与与与与Grb2Grb2和和和和PIPI3 3K K 结结合合合合启启启启动动下游信号下游信号下游信号下游信号转导转导 IMMCPI3KIRS1Insulin pathway IMMC VSMCVSMC生物学生物学生物学生物学变变化可引起血管壁增厚、管腔化可引起血管壁增厚、管腔化可引起血管壁增厚、管腔化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管狭窄、血管狭窄、血管狭窄、血管顺应顺应性降低和血管重构，在高血性降低和血管重构，在高血性降低和血管重构，在高血性降低和血管重构，在高血压压病的病的病的病的发发生与生与生与生与发发展中起重要作用。展中起重要作用。展中起重要作用。展中起重要作用。长长期高血期高血期高血期高血压压致心肌肥厚引起心肌重构，与致心肌肥厚引起心肌重构，与致心肌肥厚引起心肌重构，与致心肌肥厚引起心肌重构，与细细胞内信号胞内信号胞内信号胞内信号转导转导异常有关，其机制如下：异常有关，其机制如下：异常有关，其机制如下：异常有关，其机制如下：2 2、高血、高血压病病心肌肥厚心肌肥厚 IMMC 机械信号机械信号机械信号机械信号 心肌心肌心肌心肌细细胞因心腔内胞因心腔内胞因心腔内胞因心腔内压压力升高，心力升高，心力升高，心力升高，心肌肌肌肌细细胞肌胞肌胞肌胞肌纤维纤维拉拉拉拉长长，此机械刺激改，此机械刺激改，此机械刺激改，此机械刺激改变变了了了了细细胞内信胞内信胞内信胞内信号号号号转导转导，诱导诱导心肌心肌心肌心肌细细胞胞胞胞RNARNARNARNA和蛋白和蛋白和蛋白和蛋白质质合成。此使合成。此使合成。此使合成。此使血流的剪切血流的剪切血流的剪切血流的剪切应应力等也可通力等也可通力等也可通力等也可通过过信号信号信号信号转导转导引起引起引起引起细细胞内胞内胞内胞内c-sisc-sisc-sisc-sis等与等与等与等与细细胞增生有关的原癌基因表达增胞增生有关的原癌基因表达增胞增生有关的原癌基因表达增胞增生有关的原癌基因表达增强强 化学信号化学信号化学信号化学信号 指由内分泌、旁分泌或自分泌作指由内分泌、旁分泌或自分泌作指由内分泌、旁分泌或自分泌作指由内分泌、旁分泌或自分泌作用用用用于于于于VSMCVSMC的激素、的激素、的激素、的激素、细细胞因子及生胞因子及生胞因子及生胞因子及生长长因子，如因子，如因子，如因子，如AgAg、NANA、ETET、PDGFPDGF等等等等，刺激心肌，刺激心肌，刺激心肌，刺激心肌细细胞肥大、胞肥大、胞肥大、胞肥大、增殖。增殖。增殖。增殖。1 1 1 1）促增殖信号增多）促增殖信号增多）促增殖信号增多）促增殖信号增多 IMMC-12 IMMC 细细胞内胞内胞内胞内NaNa+、CaCa2+2+PKCPKC激活激活激活激活PLC-PKCPLC-PKC系系系系统统参加参加参加参加压压力力力力负负荷所致的荷所致的荷所致的荷所致的左心室肥厚信号左心室肥厚信号左心室肥厚信号左心室肥厚信号转导转导。高血。高血。高血。高血压压可致可致可致可致CACA、PKCPKC、IP3IP3活性升高；血管活性升高；血管活性升高；血管活性升高；血管紧张紧张素素素素刺激血管刺激血管刺激血管刺激血管紧张紧张素受体活化，素受体活化，素受体活化素受体活化，引起引起引起引起PKCPKC激活。激活。激活。激活。PKCPKC是多种生是多种生是多种生是多种生长长因子信号因子信号因子信号因子信号转导转导中的一个重要中的一个重要中的一个重要中的一个重要酶酶，它可通它可通它可通它可通过过多种机制促多种机制促多种机制促多种机制促进进基因表达基因表达基因表达基因表达(c-myc(c-myc、c-fosc-fos、c-c-jun)jun)引起心肌引起心肌引起心肌引起心肌细细胞增生及左心室肥厚。胞增生及左心室肥厚。胞增生及左心室肥厚。胞增生及左心室肥厚。2)2)2)2)细细胞内信号胞内信号胞内信号胞内信号转导转导改改改改变变 IMMCPLCPKCc-myc，c-fosc-jun 表达表达RasIP3IP3Ca2+Na+内流内流交互加交互加强 R机机 械械 刺刺 激激 CA ET AgIIPDGF细胞膜胞膜心肌心肌细胞内胞内RNA合成合成刺激刺激细胞肥大增殖胞肥大增殖Grb2SosRasRaf MEKERK心肌心肌细胞增殖肥大的信号胞增殖肥大的信号转导 IMMC 恶恶性性性性肿肿瘤有三个重要特征瘤有三个重要特征瘤有三个重要特征瘤有三个重要特征:增殖失控增殖失控增殖失控增殖失控 分化异常分化异常分化异常分化异常 凋亡异常凋亡异常凋亡异常凋亡异常 绝绝大多数的癌基因表达大多数的癌基因表达大多数的癌基因表达大多数的癌基因表达产产物都是物都是物都是物都是细细胞信号胞信号胞信号胞信号转转导导系系系系统统的的的的组组成成分。它成成分。它成成分。它成成分。它们们可以从多个途径介入可以从多个途径介入可以从多个途径介入可以从多个途径介入和干和干和干和干扰细扰细胞内的信号胞内的信号胞内的信号胞内的信号转导过转导过程。程。程。程。3 3、肿瘤瘤 IMMC表达核表达核内蛋白内蛋白类表达信表达信息息传递分子分子类表达蛋表达蛋白激白激酶类表达生表达生长因子因子受体受体类表达生表达生长因子因子样物物质1 1）细胞癌胞癌变的具体的具体过程程 IMMC2 2）癌基因）癌基因产物物导致致细胞信号胞信号转导障碍的特点障碍的特点（1 1）多途径：受体前，受体后等。）多途径：受体前，受体后等。（2 2）多方式：催化）多方式：催化PTK/PTK/拟配体受体配体受体结合等。合等。（3 3）正）正负调节协同作用：同作用：如抑癌基因如抑癌基因产物作用减弱起物作用减弱起负调节作用。作用。IMMC4 4、炎症、炎症炎症炎症细胞活化及炎症介胞活化及炎症介质泛泛滥的机制示意的机制示意图 IMMCCD14TLR4MyD88IRAKTOLLIPTRAF6MAPKKTAKpIKKpMAPKIBTNFIL-1单核巨噬细胞MD-2NFBCREBAP-1CREBAP-1NFBLBPLBPLPS IMMC谢谢！IMMCn n细胞通胞通讯（cell communicationcell communication）:指一个指一个细胞胞发出的信息通出的信息通过介介质传递到另到另一个一个细胞胞产生相生相应反反应的的过程。程。n n细胞通胞通讯主要有三种方式：主要有三种方式：1 1 细胞胞间隙隙连接接 2 2 膜表面分子接触通膜表面分子接触通讯 3 3 化学通化学通讯 IMMC细胞胞间隙隙连接接粘附分子膜表面分子接触通膜表面分子接触通讯化学通化学通讯 IMMC 细胞信号的种胞信号的种类：1 1、物理信号：、物理信号：光光/电/压力力/紫外紫外线/热/容容积/渗透渗透压2 2、化学信号：、化学信号：体液因子体液因子/气味分子气味分子/代代谢产物物/药物物/毒物毒物 信号信号转导通路通路对效效应器的器的调节(终端反端反应)1 1、可逆的磷酸化快速、可逆的磷酸化快速调节效效应蛋白的活性蛋白的活性2 2、通、通过调控基因表达控基因表达产生生较为缓慢的生物效慢的生物效应 IMMC IMMCRelated Documentstext1text1text2text2text3text3text4text4text5text5text6text6SubtitleSubtitle IMMCRelated Documentsexampleexampletext2exampleexampletext4exampleexampletext3exampleexampletext1exampleexampletext6exampleexampletext5 IMMCRelated Documents IMMCRelated Documentsexampleexampletext1exampleexampletext2exampleexampletext3 IMMC后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析 IMMC主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告等布广告等秉着以秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求 IMMC感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field