第34章肾上腺皮质激素类药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三十四章肾上腺皮质激素类药物,内分泌药理的回顾,早期的替代疗法,内分泌系统疾病,甲状腺制剂：粘液性水肿,胰岛素：糖尿病,非内分泌系统疾病,胰岛素：精神分裂症,甲状腺制剂：肥胖,糖皮质激素：抗炎，抗过敏,内分泌系统,是由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统。内分泌系统与神经系统密切联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的相对稳定,。,内分泌药理的回顾,类固醇激素类似物的研究,性激素类似物及避孕药的研究,性激素类似物：睾丸素（同化作用）,苯丙酸诺龙,康力龙,避孕药：控制人口,激素,（,hormone,）,由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用。,内分泌抑制剂：硫脲类化合物,口服降糖药：磺酰脲类,激素对抗剂,安体舒通：醛固酮,三苯氧胺：雌激素,米非司酮：黄体酮,影响内分泌药物作用的因素,激素与血浆蛋白结合,激素受体的变化：激素耐受现象,激素抗体,其他药物的影响,激素的给药方式,激素的脉冲式分泌,(episodic secretion,ES),一、肾上腺皮质激素分类,(,adrenocortical,hormones)-,甾体类化合物,（醛固酮；去氧皮质酮,),（氢化可的松；可的松）,（雄激素；少量雌激素）,外 内,1,、掌握此类药物的主要药理作用、临床应用，不良反应及应用注意事项。,2,、了解如何正确运用此类药物的理论基础，指导临床应用并充分发挥疗效、避免或减少不良反应。,二、化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核,C,3,的酮基,C,4-5,的双键,C,20,的羰基,8,15,11,6,5,4,1,7,10,9,21,18,20,14,13,12,16,19,17,D,C,B,A,C,O,CH,2,OH,O,盐皮质激素化学结构,C,17,上无,-OH,，,C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,相联,糖皮质激素化学结构,C,17,上有,-OH,，,C,11,上有,=O,或,-OH,；,C,1-2,的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,一、作用机制,经典甾体激素作用原理,基因效应：糖皮质激素受体介导,非经典作用原理,快速效应,糖皮质激素受体,(GR),由约,800,个氨基酸构成,其,C,端与,GCS,结合；,中央两个锌指各结合,4,个半胱氨酸，为,DNA,结合区,N,端的功能区,1,与,DNA,结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关,激素结合功能区,2,与进入核内及形成二聚体有关,GR,未活化时与一大分子蛋白质复合物结合,组成：两个分子的热休克蛋白,90(Hsp90),；,抑制性蛋白,作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激,素与,GR,结合；,避免,GR,未活化时与靶基因,DNA,发生反应,GR,受体激活后的反应,GCS,与,GR,结合,Hsp90,被解离,GCS-GR,复合物活化 进入核内,与靶基因启动子序列的,正性糖皮质激素反应成分（,GRE,）,负性糖皮质激素反应成分（,nGRE,）,结合 相应转录增加或减少,通过,mRNA,影响蛋白质合成,图,34-2,糖皮质激素对基因转录的影响,非,经典作用原理,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环（不减少细胞内,ATP,产生）,升高血糖,增加脂肪代谢,增加蛋白质代谢,长期应用潴,Na+,排,K+,作用,促进糖原异生；减慢葡萄糖分解，减少机体,组织对葡萄糖的利用。,促分解，抑合成。久用能增高血胆固醇含量，,并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪重新分布，形,成向心性肥胖和满月脸。,促分解，抑合成，造成负氮平衡。久用可致,生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、,淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,二、生理效应,(5),核酸代谢,诱导特殊,mRNA,合成,-,转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,三、药理作用,1,、允许作用,(permissive,action),2,、抗炎作用,3,、免疫抑制作用与抗过敏作用,4,、抗毒抗休克作用,5,、其他作用,退热作用,血液与造血系统,消化系统,中枢神经系统,骨骼,抗炎作用,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻,;,炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成,同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,作用机制,抑制炎性介质的产生与释放,(PGE,2,PGI,2,LTX,4,),增加淋巴细胞合成脂皮素,lipocortin-1,抑制,PLA,2,导致,PGs(,扩管,),与,LTs,(,趋化,),生成减少；,诱导血管紧张素转化酶（,ACE,）,降解缓激肽,抑制细胞因子的产生,细胞因子的作用机制,(,慢性炎症,);,促进白细胞的渗出、粘附,内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化,血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激,LC,增殖、分化,GCS,抑制,IL-1,2,5,6,8;TNF,GM-CSF,等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,抑制粘附因子的产生,(ICAM-1,E-,选择素等,);,从转录水平直接抑制粘附分子的产生,通过细胞因子反应性作用,抑制一氧化氮合酶,(NO,synthase,NOS),的活性,;,NO,血浆渗出、水肿形成、组织损伤,对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因,(C-,myc,C-,myb,),表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡,（作用可被,GR,拮抗剂,RU38486,所阻断）,3.,免疫抑制作用与抗过敏作用,免疫抑制作用机制,诱导淋巴细胞,DNA,降解,;,对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制,DNA,、,RNA,蛋白质的合成,;,减少,LC,中,RNA,聚合酶活力和,ATP,的生成。,诱导淋巴细胞凋亡（,T,、,B,淋巴细胞）,;,抑制核转录因子,NF-KB,活性（减少炎性细胞因子的生成）,;,NF-,B,过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关,抗过敏作用机制,抑制抗原,-,抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、,5-,羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4.,抗毒抗休克作用,作用机制,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加,;,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,扩管，改善微循环,;,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,MDF,的形成,;,MDF,可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩,5.,其他作用,退热作用,抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放,血液与造血系统,红细胞、血红蛋白增加；,血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；,提高中性白细胞数量，但其功能下降；,嗜酸性粒细胞数量减少,消化系统,中枢神经系统,减少脑中,氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性,;,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化,大剂量可诱发或加重溃疡,骨骼,骨质脱钙，骨质疏松,四、体内过程,口服、注射均可吸收,短效制剂口服,1-2,小时起效，作用持续,8-12,小时,90%,以上与血浆蛋白结合,77%,与皮质激素转运蛋白（,CBG,）,结合,15%,与白蛋白结合,影响,CBG,合成的因素,雌激素促进,CBG,在肝中合成,妊娠、雌激素治疗时,CBG,增高，游离氢化可的松减少,肝、肾疾病时,CBG,合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出,可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效,严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙,与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,五、临床应用,替代疗法：,急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）,脑垂体前叶机能减退症,肾上腺次全切除,严重感染或炎症（合用足量抗生素）,严重急性感染，伴毒血症；,防止某些炎症后遗症。,1,、估计可产生较大的疗效而不良反应较小者；,2,、,病情严重而采取其它措施无效或效果不佳者；,3,、,病情严重危及生命者,4,、,慢性疾病急性发作，需要短时应用者。,自身免疫性疾病及过敏性疾病：,风湿、类风湿性疾病,其他自身免疫性疾病,枯草热、血清热,血管神经性水肿,过敏性鼻炎、支气管哮喘,过敏性休克等过敏性疾病,抗休克治疗：,感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、,大剂量突 击治疗；,过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,心源性休克，须结合病因治疗；,低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用,超大剂量皮质激素,血液病：,急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等,局部应用,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等,眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,皮质调节系统,六、,下丘脑,-,垂体前叶,-,肾上腺,反馈调节通路,正反馈调节,CRH,，,ADH,促进垂体前叶分泌,ACTH,；,ACTH,，,肾素,-,血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；,肾上腺皮质激素发挥外周作用,负反馈调节,长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌,CRH,垂体前叶分泌,ACTH,短负反馈：,ACTH,可抑制自身与,CRH,的释放,七、不良反应,长期大量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合症；,诱发或加重感染；,消化系统并发症；,心血管系统并发症；,骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；,精神失常。,其他：负氮平衡；,骨质疏松；,食欲增加；,低血钾；,高血糖倾向；,消化性溃疡；,欣快（有时出现,抑制及情绪不稳定）,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩,（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）,反跳现象：原病复发或加重,（加大剂量给药，控制症状后逐渐减,量、停药）,八、禁忌症,严重精神病和癫痫；,活动性消化性溃疡；,骨折、创伤修复期；,肾上腺皮质功能亢进；,严重高血压，糖尿病，孕妇；,抗菌药不能控制的感染等。,九、用法与疗程,大剂量突击疗法,严重中毒性感染、休克,一般剂量长期疗法,免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等,小剂量替代疗法,垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失,隔日疗法,第二节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素,(ACTH),在下丘脑,CRH,作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；,ACTH,缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；,可控制自身释放,口服失效，只能注射应用,临床用于诊断肾上腺皮质功能水平,易致过敏,二、皮质激素抑制药,米托坦,选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带,美替拉酮,抑制,11,羟化反应，干扰,11-,去氧皮质酮转化为皮质酮及,11-,去氧氢化可的松转化为氢化可的松,Thanks,