第35章肾上腺皮质激素类药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三十五章肾上腺皮质激素类药物,内分泌药理的回顾（,20,世纪）,早期的替代疗法,内分泌系统疾病,甲状腺制剂：粘液性水肿,胰岛素：糖尿病,非内分泌系统疾病,胰岛素：精神分裂症,甲状腺制剂：肥胖,糖皮质激素：抗炎，抗过敏,内分泌药理的回顾,类固醇激素类似物的研究（五十年代）,性激素类似物及避孕药的研究,性激素类似物：睾丸素（同化作用）,苯丙酸诺龙,康力龙,避孕药：控制人口,内分泌抑制剂：硫脲类化合物,口服降糖药：磺酰脲类,激素对抗剂,安体舒通：醛固酮,三苯氧胺：雌激素,米非司酮：黄体酮,影响内分泌药物作用的因素,激素与血浆蛋白结合,激素受体的变化：激素耐受现象,激素抗体,其他药物的影响,激素的给药方式,激素的脉冲式分泌,(episodic secretion,ES),一、肾上腺皮质激素分类,(,adrenocortical,hormones)-,甾体类化合物,盐,皮质激素,球状带分泌,（醛固酮；去氧皮质酮等）,糖皮质激素,束状带分泌,（氢化可的松；可的松等）,性激素,网状带分泌,（雄激素；少量雌激素）,外 内,肾上腺皮质,二、化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核,C,3,的酮基,C,4-5,的双键,C,20,的羰基,盐皮质激素化学结构,C,17上无,-OH,，,C,11,上无,O,或有,O,与,C,18,相联,糖皮质激素化学结构,C,17,上有,-OH,，,C,11,上有,=O,或,-OH,；,C,1-2,的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,一、作用机制,经典甾体激素作用原理,基因效应：糖皮质激素受体介导,非经典作用原理,快速效应,糖皮质激素受体,(GR),由约,800,个氨基酸构成,其,C,端与,GCS,结合；,中央两个锌指各结合,4,个半胱氨酸，为,DNA,结合区,N,端的功能区,1,与,DNA,结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关,激素结合功能区,2,与进入核内及形成二聚体有关,GR,未活化时与一大分子蛋白质复合物结合,组成：两个分子的热休克蛋白,90(Hsp90),；,抑制性蛋白,作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激,素与,GR,结合；,避免,GR,未活化时与靶基因,DNA,发生反应,GR,受体激活后的反应,GCS,与,GR,结合,Hsp90,被解离,GCS-GR,复合物活化 进入核内,与靶基因启动子序列的,糖皮质激素反应成分（,GRE,）,负性糖皮质激素反应成分（,nGRE,）,结合 相应转录增加或减少,通过,mRNA,影响蛋白质合成,图,34-2,糖皮质激素对基因转录的影响,非,经典作用原理,快速效应,非基因受体介导效应,快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）,与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体,生化效应,改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离,直接抑制阳离子循环（不减少细胞内,ATP,产生）,课间休息,二、药理作用,1.,允许作用,(permissive action),糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，,但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；,如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；,增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻,;,炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成,同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,作用机制,抑制炎性介质的产生与释放,(PGE,2,PGI,2,LTX,4,),增加淋巴细胞合成脂皮素,lipocortin-1,抑制,PLA,2,导致,PGs(,扩管,),与,LTs,(,趋化,),生成减少；,诱导血管紧张素转化酶（,ACE,）,降解缓激肽,抑制细胞因子的产生,细胞因子的作用机制,(,慢性炎症,);,促进白细胞的渗出、粘附,内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化,血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激,LC,增殖、分化,GCS,抑制,IL-1,2,5,6,8;TNF,GM-CSF,等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,抑制粘附因子的产生,(ICAM-1,E-,选择素等,);,从转录水平直接抑制粘附分子的产生,通过细胞因子反应性作用,抑制一氧化氮合酶,(NO,synthase,NOS),的活性,;,NO,血浆渗出、水肿形成、组织损伤,对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因,(C-,myc,C-,myb,),表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡,（作用可被,GR,拮抗剂,RU38486,所阻断）,3.,免疫抑制作用与抗过敏作用,免疫抑制作用机制,诱导淋巴细胞,DNA,降解,;,对淋巴细胞物质代谢的影响：,抑制,DNA,、,RNA,蛋白质的合成,;,减少,LC,中,RNA,聚合酶活力和,ATP,的生成。,诱导淋巴细胞凋亡（,T,B,淋巴细胞）,;,抑制核转录因子,NF-KB,活性（减少炎性细胞因子的生成）,;,NF-KB,过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关,抗过敏作用机制,抑制抗原,-,抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、,5-,羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4.,抗毒抗休克作用,作用机制,扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加,;,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,扩管，改善微循环,;,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子,MDF,的形成,;,MDF,可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,5.,其他作用,退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放,血液与造血系统,红细胞、血红蛋白增加；,血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；,提高中性白细胞数量，但其功能下降；,LC,、,嗜酸性粒细胞数量减少,中枢神经系统,减少脑中,氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性,;,消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化,大剂量可诱发或加重溃疡,骨骼,骨质脱钙，骨质疏松,三、体内过程,口服、注射均可吸收,短效制剂口服,1-2,小时起效，作用持续,8-12,小时,90%,以上与血浆蛋白结合,77%,与皮质激素转运蛋白（,CBG,）,结合,15%,与白蛋白结合,影响,CBG,合成的因素,雌激素促进,CBG,在肝中合成,妊娠、雌激素治疗时,CBG,增高，游离氢化可的松减少,肝、肾疾病时,CBG,合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出,可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效,严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙,与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,课间休息,四、临床应用,替代疗法：,急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）,脑垂体前叶机能减退症,肾上腺次全切除,严重感染或炎症（合用足量抗生素）,严重急性感染，伴毒血症；,防止某些炎症后遗症。,自身免疫性疾病及过敏性疾病：,风湿、类风湿性疾病,其他自身免疫性疾病,枯草热、血清热,血管神经性水肿,过敏性鼻炎、支气管哮喘,过敏性休克等过敏性疾病,抗休克治疗：,感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、,大剂量突 击治疗；,过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,心源性休克，须结合病因治疗；,低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用,超大剂量皮质激素,血液病：,急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等,局部应用,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等,眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,皮质调节系统,五、,下丘脑,-,垂体前叶,-,肾上腺,反馈调节通路,正反馈调节,CRH,，,ADH,促进垂体前叶分泌,ACTH,；,ACTH,，,肾素,-,血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；,肾上腺皮质激素发挥外周作用,负反馈调节,长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌,CRH,垂体前叶分泌,ACTH,短负反馈：,ACTH,可抑制自身与,CRH,的释放,六、生理效应,糖代谢,升高血糖（糖原合成 ）,蛋白质代谢,负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）,脂肪代谢,促进分解，抑制合成,-,血胆固醇 ，脂肪重新分布,水电解质代谢,潴钠排钾；利尿；低血钙,核酸代谢,诱导特殊,mRNA,合成,-,转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质,-,抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,七、不良反应,长期大量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合症；,诱发或加重感染；,消化系统并发症；,心血管系统并发症；,骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；,精神失常。,其他：负氮平衡；,骨质疏松；,食欲增加；,低血钾；,高血糖倾向；,消化性溃疡；,欣快（有时出现,抑制及情绪不稳定）,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩,（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）,反跳现象：原病复发或加重,（加大剂量给药，控制症状后逐渐减,量、停药）,八、禁忌症,严重精神病和癫痫；,活动性消化性溃疡；,骨折、创伤修复期；,肾上腺皮质功能亢进；,严重高血压，糖尿病，孕妇；,抗菌药不能控制的感染等。,九、用法与疗程,大剂量突击疗法,严重中毒性感染、休克,一般剂量长期疗法,免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等,小剂量替代疗法,垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失,隔日疗法,第二节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素,(ACTH),在下丘脑,CRH,作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；,ACTH,缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；,可控制自身释放,口服失效，只能注射应用,临床用于诊断肾上腺皮质功能水平,易致过敏,二、皮质激素抑制药,米托坦,选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带,美替拉酮,抑制,11,羟化反应，干扰,11-,去氧皮质酮转化为皮质酮及,11-,去氧氢化可的松转化为氢化可的松,Thanks,