肝纤维化新进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝纤维化新进展,感染科,-2012-10-19,病因：,1.,病毒性肝炎,2.,酒精中毒,3.,遗传和代谢性疾病,4.,胆汁淤积,5.,循环障碍,6.,肝脏淤血,7.,免疫紊乱,8.,血吸虫病,9.,化学毒物或药物,10.,隐源性,广泛的肝细胞坏死，导致正常的肝小叶结构破坏,肝内星状细胞激活,细胞因子,胶原形成,降解,细胞外间质成分变化,肝窦毛细血管化,再生结节压迫,肝纤维化与基因多态性,肝病病因易感性,基因多态性,影响肝损伤和炎症免疫反应 细胞外基质重建 等,常见慢性肝病引起的肝纤维化相关基因多态性,1.,慢性丙型肝炎,2.,慢性乙型肝炎,3.,酒精与非酒精性脂肪肝,4.,自身免疫性肝病,肝纤维化与基因多态性,慢性丙型肝炎,白细胞介素：,IL-28B,基因编码,3,型干扰素,3,。,IL-28B,基因变异体与丙型肝 炎患者自发和治疗诱导下的病毒清除有关。,rs12987960CC,基因 型与抗病毒持续反应密切相关。单核苷酸基因多态性（,single nucleotide,polymorphism,SNP,）：全基因组扫 描,SNP,分析研究发现：,AP3S2,、,AQP2,、,Toll,样受体,(TLR)4,、,TRPM5,等基因多态性与高加索人群丙型肝炎患者肝硬化发生 危险相关，可以预测该人群发生丙型肝炎肝硬化的危险性。,TLR4,：是哺乳动物跨膜模式识别受体家族的重要成员，能识 别脂多糖并介导炎症反应和天然免疫。,肝纤维化与基因多态性,2.,慢性乙型肝炎,从宿主角度探讨对感染,HBV,后发生肝硬化危险的遗传学因素的研究相对较少，缺少全基因组,SNP,分析的相关数据。,研究结果显示：,1.,不同人种,(,高加索人群,和中国人群,),等位基因多态性的分布和频率具有较大差别。,2.,不同肝病可能具有不同的发病机制和基因多态性相关性。,3.,需要更大样本和全基因组关联研究探讨中国人群乙型肝炎肝硬化危险相关,SNPs,，进行基础和临床验证 建立中国乙型肝炎患者特异的硬化危险积分标志。,肝纤维化与基因多态性,3.,酒精与非酒精性脂肪肝病,相关候选基因：,脂联素、血管紧张素原、,CD14,、马铃薯块茎贮藏蛋白样磷脂酶结构域（,PNPLA3,），,TNF,等。,Romeo,等研究发现,PNPLA3 I148M,与肝脂水平和肝脏炎症密切相关，这一等位基因,在西班牙人中最常见，该人群最易发生非酒精性脂肪性肝病；而其另一等位基因在非洲美国人群中发现，该人群发生非酒精性脂肪性肝病的危险性最低 提示该基因变异体的多态性与不同人种和个体间对非酒精性脂肪性肝病易感性的差异有关。仍缺乏中国人群在该基因的研究结果。,肝纤维化与基因多态性,4.,自身免疫性肝病,与,AIH,、,PBC,、,PSC,相关候选基因：,HLA II DRB1,、,eNOS,、,MDR1,、,MDR3,、,IL12A,、,TNF,等,。,总结,对于人基因多态性的深入研究有助于进一步揭示肝纤维化的发生机制、发现 治疗靶点、预测纤维化发生风险和指导个体化治疗,肝纤维化形成中的细胞学机制,尤红，孙亚朦，肝纤维化形成中细胞学机制的研究进展,.,中华肝脏病,2012,，,20(8),563-564.,肌成纤维细胞,肝星状细胞,门静脉成纤维细胞（动物实验）,骨髓源性细胞,肝细胞、胆管上皮细胞,启动阶段：活化,持续阶段：活化细胞外基质,细胞外基质合成？,（体外培养）上皮,-,间质转化,（体内研究）存在争议,肝前体细胞,卵原细胞,肝细胞,胆管上皮细胞,免疫细胞,巨噬细胞,树突状细胞,自然杀伤细胞,肝纤维化的诊断,1.,血清学指标及相关诊断模型,血清学指标：,缺乏特异性（临床）,肝纤维化,4,项：透明质酸酶（,HA,）、层黏连蛋白（,LN,）、,III,型前胶原（,PC-III,）、,IV,型胶原（,C-IV,）,明胶酶及其抑制剂（,MMP-2,和,TIMP-1,）,应用于科研，较少用于临床,转化生长因子,1,、,TNF,、干扰素,及血小板衍生生长因子,肝纤维化诊断模型,目的：通过临床常规生化学检测获得肝纤维化程度的准确评价,目前研究较多的模型：,ELF(,年龄,+PC-III+TIMP-1+HA),PGA(PT+-GT+Apo-A1),FibroTest,（,FT:PT+-GT+Apo-A1+,2-,巨球蛋白,+,总胆红素,+,结合珠蛋白,）,FibroTest-ActiTest,(FT-AT:,2-,巨球蛋白,+,触珠蛋白,+-GT+Apo-A1+,总胆红,素,+ALT+,年龄,+,性别,)(FT:,0.00-1.00;,AT,:0.00-100,),肝纤维化的诊断,适用：,慢性丙型、乙型肝炎的纤维化程度以及组织炎症活动程度有较高的预测价值。,缺点：,（利巴韦林治疗期间的患者、,Gilbert,综合征、急性肝炎、肝外胆汁淤积），且受到致病因素、炎症活动程度等的影响，可作为辅助诊断方法,2.,辅助检查,B,超检查,肝脏瞬时弹性硬度值测定,【,肝脏硬度测定（,liver stiffness measurement,，,LSM,）或,(,FibroScan,，,FS,）,】:,与肝组织纤维化程度的,Metivia,分期相关,该方法测量的表面直径约为,1cm,，约为肝组织活检的,500,倍；,FS,的测量约为整个肝脏的,1/500,。原理：应用一维脉冲超声切割波在肝组织内运行的速度换算成弹力数值。正常肝组织内超声波的传导速度约为,1m/s,。肝组织质地越硬，超声速运行速度越快，得出的弹性,kPa,值越高。,影响因素（,FS,）：,人体质量指数（,BMI,）,28,，糖尿病，肝脏炎症程度，腹水，,52,岁等。,声触诊组织量化技术,（,virtual touch quantification,，,VTQ,）：,采用,Siemens,Acuson,S2000,彩色超声诊断仪，在肝脏二维超声观察基础上，取,4,个部位，肝实质检测取样深度均距离肝被膜,3-4cm,，每个部位分别测量,5,次取平均值，与,FS,对比，其技术敏感度较高，适用范围大，操作简单，成功率更高,。,肝纤维化的诊断,肝纤维化的诊断,FS,与,VTQ,的,比较,VTQ 1.4m/s,时，区分肝纤维化轻、中、重度，其,约登指数,最大，敏感度和特异度分别为,85.4%,，,64.7%,。,FS 7.75kPa,区分肝纤维化轻、中、重度，其约登指数最大，敏感度和特异度分别为,66.7%,，,67.2%,。,检测成功率：,VTQ 100%,FS 88%,对一筛检方法的真实性的评价使用灵敏度、特异度和约登指数三个指标。,灵敏度,(sensitivity),：又称敏感度，是指筛检方法能将实际有病的人正确地判定为患者的比例；,特异度,(specificity),：是指筛检方法能将实际无病的人正确地判定为非患者的比例；,约登指数,(,Youden,index),：是评价筛查试验真实性的方法，假设其假阴性（漏诊率）和假阳性（误诊率）的危害性同等意义时即可应用约登指数。约登指数是灵敏度与特异度之和减去,1,。表示筛检方法发现真正的患者与非患者的总能力。指数越大说明筛查实验的效果越好，真实性越大。,2.,辅助检查,磁共振弹性成像：,采用三维成像技术，不仅能测定肝脏的弹性，还能对肝脏的形态和灌注进行检测，可重复性好。,缺点：,不适用与肝脏铁负荷超载者，费用高，受信噪比的影响。,超声造影技术：,我国研究人员发现，门静脉期与肝动脉期的时间,-,强度曲线下面积比以及门静脉期与肝动脉期的强度比从,S0,到,S4,逐渐下降，与肝纤维化程度相关，能检测肝脏血流动力学变化，评估肝脏储备功能及门脉高压程度。,国外研究人员,研究发现其敏感度及特异度不高,肝纤维化的诊断,肝纤维化的诊断,3.,肝穿刺活组织病理检查：,金标准,3.,肝穿刺活组织病理检查：,金标准,肝穿刺标本：,样本误差：肝组织病变分布不均，一份肝组织标本仅占肝脏的,1/100000,1/50000,，存在样本误差。确诊大结节性肝硬化仅为,40%,左右，小结节性肝硬化,为,60%,左右。,要求：,标本长度,15mm,，显微镜下显示,10,个以上小叶范围和至少,6,个以上门管,区。（,研究显示：,标本长度,15mm,，确诊率为,85%,；标本长度,20mm,，确诊,率为,90%,；标本长度,25mm,，确诊率为,95%,；标本长度,30mm,，几乎无标本,误诊）,误差的避免：建议用,16G穿刺针，每张玻片上放置不少于,6,张连续石蜡切片。,肝纤维化的诊断,病理学医师的肝病知识背景,对正常肝结构的了解,对慢性肝炎基本病理学变化的认识,对慢性肝炎纤维化分期的理解（,Dr.Scheuer,评分系统）,对于,S1,和,S2,的判断大体上不会有争议，但对于,S3,和,S4,的判断可能存在 不同看法。,S3,：指肝脏广泛纤维化，小叶结构凌乱，但肯定没有肝硬化，即没有小叶结构的改建和假小叶形成。,S4,：指肝脏广泛纤维化 和小叶结构破坏班假小叶形成，有肝硬化表现。,有时，肝穿标本显示肝广泛纤维化，小叶结构破坏伴局部个别假小叶形成或形成趋势，从病理形态分析可能是肝硬化，但尚不能完全肯定，对这类有争议的病例，,Scheuer,教授,建议,：对有争议的病例可以诊断为早期肝硬化，前提是纤维化分期是,S4,而不是,S3,。,胡锡琪，穿刺活组织检查是评估肝纤维化的金标准吗？中华肝脏病,2012,，,20(8),568-570.,Thank You,